COVID-19 Richtlijn

Dit is een meldingsplichtige ziekte

A

Meldingsplichtige ziekte groep A

  • Laboratorium en behandelend arts melden direct (al bij verdenking) aan de arts infectieziektebestrijding van de GGD, dus ook ‘s avonds, in het weekend of op nationale feestdagen.
  • GGD meldt direct (al bij verdenking) anoniem conform de Wet publieke gezondheid aan het CIb.
coronavirus
nieuw coronavirus
SARS-CoV-2
corona

Samenvatting

Verwekker: Coronavirus SARS-CoV-2 
Besmettingsweg: Mens-op-mens-transmissie voornamelijk op korte afstand via directe transmissie met druppeltjes. Ook mogelijk via indirecte transmissie: handen, oppervlakken, aerogeen in bepaalde omstandigheden.
Incubatietijd: 2-14 dagen (gemiddeld 5-6 dagen)
Besmettelijke periode: Nog niet volledig bekend. In ieder geval tijdens 1-2 dagen voor start van symptomen en gedurende de eerste 5 dagen van de symptomatische fase waarna virus nog langer met PCR aantoonbaar kan zijn in de keel/feces
Maatregelen: Meldingsplicht groep A; bron- en contactonderzoek; isolatie en verdere maatregelen op indicatie. Zie ook de uitvoeringsrichtlijn COVID-19-vaccinatie.
Symptomen: Van milde luchtwegklachten (neusverkoudheid, loopneus, niezen, keelpijn, hoesten), verhoging/koorts tot ernstige pneumonie en dyspnoe. Ook plotseling verlies van reuk en/of smaak (zonder neusverstopping) komt voor.

Ziekte & Besmettelijkheid

Verwekker

Het humane coronavirus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), behoort tot het species Severe Acute Respiratory Syndrome related Coronavirus, genus beta-coronavirus, subgenus Sarbecovirussen, lineage B (Zhou 2019). Coronavirussen veroorzaken respiratoire infecties, soms met een enterale component, bij mensen en dieren. Tot deze groep behoort ook SARS-CoV dat in 2003 wereldwijd in verschillende regio’s voor uitbraken zorgde.

SARS-CoV-2 heeft zich sinds de ontdekking in december 2019 in Wuhan (Hubei Province, China) over de wereld verspreid. Op 11 maart 2020 werd SARS-CoV-2 door de World Health Organization (WHO) tot pandemie verklaard. SARS-CoV-2 veroorzaakt het ziektebeeld coronavirus disease 2019 (COVID-19), en heeft wereldwijd miljoenen doden tot gevolg gehad en enorme sociaaleconomische schade toegebracht.

SARS-CoV-2 is, net zoals andere RNA-virussen, gevoelig voor mutaties en blijft zich voortdurend aanpassen aan de gastheer. Er zijn vele verschillende virusvarianten beschreven gedurende de pandemie, waarvan enkelen door hun grote impact op het beloop van de pandemie door de WHO zijn uitgeroepen tot variants of concern (VOC). Op de webpagina Varianten van het coronavirus SARS-CoV-2 is de meest actuele stand van zaken wat betreft het voorkomen van deze VOC’s weergegeven. De verschillende virusvarianten hebben elk een verschillende mate van besmettelijkheid, pathogeniciteit en immune escape laten zien (Cascella 2022).

Pathogenese

SARS-CoV-2 is genetisch het meest verwant aan het SARS-coronavirus. Het bestaat uit vier structuureiwitten: spike- (S), envelope- (E) glycoproteïne, nucleocapsid- (N) en membraan- (M) proteïne. Via de receptor binding domain (RBD)-subunit van het spike-eiwit maakt SARS-CoV-2 gebruik van de ACE2-receptor om gastheercellen binnen te komen. ACE2 wordt met name tot expressie gebracht op type 2 alveolaire cellen, maar ook op andere celtypen, zoals in de oesophagus, ileum, myocard, nier- en urotheelcellen (Cascella 2022). Bij de SARS-CoV-2-omikronvariant is veranderd weefseltropisme richting de bovenste luchtwegen waargenomen (Bo Meng 2022).

COVID-19 is met name een luchtwegziekte. Het ziekteproces dat volgt op SARS-CoV-2-infectie kan ingedeeld worden in een vroege en late fase. In de vroege fase speelt vooral virusreplicatie en de virusgemedieerde celschade een rol. Door de gastheerrespons treedt hierna de late fase in, waarin de geïnfecteerde cellen een immuunrespons op gang brengen met de rekrutering van T-lymfocyten, monocyten en neutrofielen en de uitscheiding van verschillende cytokines. Bij ernstige COVID-19 ontstaat hierbij een ‘cytokine-storm’ waarbij lokale en systemische (hyper)inflammatie een grote rol spelen in het ziekteproces. Hierbij ontstaat ook hypercoagulabiliteit, met zowel arteriële als veneuze vasculaire complicaties. SARS-CoV-2 kan ook ziekte veroorzaken in andere orgaansystemen, zoals het maag-darmkanaal, hart, hersenen, beenmerg, lever en nieren (Wiersinga 2020, Cascella 2022).

Incubatieperiode

Er wordt een verschil in de incubatietijd waargenomen in verschillende studies en voor de verschillende varianten van SARS-CoV-2. Het aantal dagen tussen expositie en ontwikkeling van klachten varieert tussen de 1-14 dagen, mediaan 5 dagen voor het wild-type- (Wuhan) virus (Lauer 2020) en 3-4 dagen voor de omikronvariant (Brandal 2021). 99% van de personen ontwikkelt binnen 14 dagen klachten (Lauer 2020, Jansen 2021). Er wordt aangenomen dat iemand vanaf 1-3 dagen voor de start van symptomen besmettelijk kan zijn (Wei 2020).

Ziekteverschijnselen

Er wordt een breed palet aan klachten gemeld bij personen met COVID-19. Geen een van de klachten is op zichzelf voorspellend voor COVID-19. Een combinatie van de hieronder beschreven klachten maakt de kans op COVID-19 groter, maar geen enkele combinatie is specifiek voor SARS-CoV-2. Gerapporteerde klachten zijn: verkoudheidsklachten zoals neusverkoudheid, loopneus, niezen, keelpijn, schorre stem, (licht) hoesten, benauwdheid, pijn bij de ademhaling, plotseling verlies van/verminderde reukzin (hyposmie/anosmie) en smaakzin (dysgeusie/ageusie) (zonder neusverstopping), verhoging of koorts, koude rillingen, algehele malaise, (extreme) vermoeidheid, duizeligheid, algehele pijnklachten/spierpijn, hoofdpijn, pijn achter de ogen, oculaire pijn, conjunctivitis, buikpijn, anorexie/verlies van eetlust, misselijkheid, overgeven, diarree, verschillende huidafwijkingen, prikkelbaarheid/verwardheid/delier.

De ernst van het ziektebeeld COVID-19 is wisselend; van milde, niet-specifieke klachten tot ernstige ziektebeelden met koorts (>38 graden Celsius), benauwdheid, pneumonie, acute respiratoire stress-syndroom en septische shock. De patiënten met pneumonie worden onderverdeeld in ‘ernstige pneumonie’ als zij zuurstofbehoeftig zijn (circa 65% van de patiënten met een pneumonie), ‘kritiek’ als ze beademing nodig hebben (circa 20% van de patiënten met een pneumonie), of ‘fataal’ (circa 15% van de patiënten met pneumonie). Waar in het begin van de pandemie voornamelijk de klassieke luchtwegklachten bij ernstig zieke COVID-19-patiënten als typerend voor het ziektebeeld COVID-19 werden beschouwd, wordt uit latere studies duidelijk dat ook bovenste luchtweg- of niet-respiratoire symptomen het ziektebeeld COVID-19 kenmerken. Verlies van reukzin is niet kenmerkend voor COVID-19 en andere coronavirussen, maar treedt ook postviraal op bij andere virussen (Hopkins 2020).

Van infecties met de omikronvariant is bekend dat deze minder vaak tot ernstige ziekte leiden (Mahase 2021, Wolter 2021). De meest gerapporteerde eerste symptomen van COVID-19 veroorzaakt door de omikronvariant zijn hoesten, keelpijn, hoofdpijn, vermoeidheid, spierpijn en koorts. Anosmie en ageusie worden minder vaak gemeld (Brandal 2021, UKHSA 2021).

Extra-pulmonale manifestaties

SARS-CoV-2-virus kan ziekte veroorzaken in vrijwel alle orgaansystemen. Gastro-intestinale klachten komen bij 15% van de COVID-19-patiënten voor, met misselijkheid, overgeven, diarree en verminderde eetlust als de meest voorkomende symptomen. Patiënten met ernstige COVID-19 hadden frequenter gastro-intestinale symptomen in vergelijking met patiënten met niet-ernstige COVID-19 (Mao 2020).

Bij ernstige COVID-19 vindt activatie van het stollingssysteem plaats. Longepitheliale en diffuse endotheliale inflammatie resulteren in de formatie van microtrombi en diverse veneuze en arteriële complicaties. Diep veneuze trombose (DVT) komt frequent voor (42% van de opgenomen patiënten en 59% van de op de IC opgenomen patiënten (Middeldorp 2020). Longembolie wordt veel gerapporteerd en myocardinfarct, herseninfarct en perifere infarcten komen ook voor. In een cohortstudie uit China bleek dat bij 71% van de mensen die overleden als gevolg van COVID-19 sprake was van diffuse intravasculaire stolling (Wiersinga 2020). Niet-vasculaire cardiale complicaties van COVID-19 zijn myocarditis, ritmestoornissen en pericarditis (Jafari-Oori 2022).

Diabetes mellitus kan ontregelen door COVID-19 of door de behandeling met steroïden. Ernstig zieke patiënten met COVID-19 hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van acute nierschade. Leverenzymstoornissen komen voor. Milde neurologische verschijnselen zoals hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid komen bij milde COVID-19 zeer frequent voor, ernstige neurologische complicaties zoals verwardheid, verminderd bewustzijn, meningo-encefalitis of Guillain-Barré-syndroom worden infrequent gerapporteerd (Gupta 2020). Een divers aantal huidafwijkingen zijn beschreven: gegeneraliseerd maculair of maculopapulair exantheem (morbiliform), papulovesiculaire uitslag (blaasjes), urticaria, pijnlijke acra met rood/paarse papels (gelijkend op perniones ofwel wintertenen), livedo reticularis laesies en petechiae (Sachdeva 2020). Een enkele keer is conjunctivitis bij COVID-19-patiënten beschreven (Aiello 2020).

Case fatality rate (CFR)

In een studie gebaseerd op cijfers van december 2019 tot en met augustus 2020 wordt geschat dat de mondiale CFR in juli-augustus 2020 varieert van 2,5% tot 4,1%, afhankelijk van de wijze van berekenen (Abou Ghayda 2020). Er is een significant verschil in CFR bij verschillende leeftijdsgroepen. Gebaseerd op cijfers uit Duitsland was deze in de periode van 6 juli t/m 6 september 2020 voor 35-59-jarigen 1%, voor 60-79-jarigen 2%, en voor 80-plussers 11% (Oke 2020).

In de loop van de pandemie nam de CFR globaal af. Vaccinatie is hierop van grote invloed. In een studie die de top-20 landen met de hoogste vaccinatiegraad vergeleek met de rest van de wereld, was de gemiddelde CFR in de landen met een hoge vaccinatiegraad 1,83 (95%CI 1,24-2,42) en voor de rest van de wereld 2,32 (95%CI 1,86-2,79) over de periode januari 2021-januari 2022 (Haider 2022). Ook de opkomst van de omikronvariant is van invloed op de CFR. Grote studies ontbreken, maar volgens eerste schattingen zakte de CFR in Zuid-Afrika, waar omikron voor het eerst gedetecteerd werd, naar 0,7% (Simoneaux 2022).

Kinderen

Zie voor meer informatie over COVID-19 bij kinderen NVK - Documenten COVID-19.

Zwangerschap

Zie het hoofdstuk Risicogroepen en de Bijlage Zwangerschap, (werk) en COVID-19.

Ziekteverschijnselen na de acute fase: long COVID

De term ‘long COVID’ wordt gebruikt om de aanhoudende klachten en eventuele blijvende gevolgen van COVID-19 te beschrijven. Er is geen goede ziektedefinitie van long COVID. In de praktijk wordt het syndroom beschreven als het aanhouden van symptomen voor meer dan 4 weken tot meer dan 3 maanden na het begin van ziekte (Mehandru 2022). Incidentie van long COVID verschilt in verschillende studies. Na ziekenhuisopname is de incidentie hoog en worden persisterende klachten 60 dagen na ziekenhuisopname voor COVID-19 in 33-87% van de patiënten gerapporteerd (Nalbaldian 2021). Uit de resultaten van een prospectieve studie uit Wuhan, China, bleek 76% van de patiënten 6 maanden na hun acute ziekteperiode met ziekenhuisopname minimaal één persisterend symptoom te rapporteren (Huang 2021). Zonder ziekenhuisopname bij acute ziekte is de incidentie lager. In het Verenigd Koninkrijk zijn 20.000 patiënten met positieve coronatests 12 weken na de test ondervraagd en bleek dat 13,7% nog klachten meldde (Ayoubkhani 2021). Er is geen centrale rapportage in Nederland van hoeveel mensen long COVID hebben.

De symptomen zijn divers. Uit een systematische review bleken de meest gerapporteerde symptomen: zwakte (41%), algehele malaise (33%), vermoeidheid (31%), verminderde concentratie (26%) en kortademigheid (25%). 37% van de patiënten geeft aan dat de kwaliteit van leven verminderd is en 26% van de studies biedt bewijs van verminderde longfunctie. Bij een deel van de patiënten leidt dit tot aanhoudende invaliderende klachten die ook deelname aan het werkende leven beperken, terwijl zij voorheen volledig functioneerden. Voor een vollediger overzicht van de klachten verwijzen we naar de volgende reviews: Michelen 2021, Nalbandian 2021.

De onderliggende mechanismen van long COVID zijn nog niet volledig opgehelderd. Een associatie lijkt te bestaan met onder andere oudere leeftijd, het aantal symptomen in de acute fase, ziekenhuisopname, vrouwelijk geslacht, hoger BMI en astma (Thompson Nature Commun 2022, Marshall 2021). Er zijn aanwijzingen dat aanhoudende inflammatie en auto-immuniteit als gevolg van een robuuste initiële immuunrespons met uitscheiding van cytokinen, celschade, en hypercoagubalititeit een rol spelen in de ontwikkeling van long COVID. Ook vertraagde virale klaring kan bijdragen (Mehandru 2022, Nalbandian 2021).

Aanhoudende klachten na infectie komen vaker voor. Persisterende symptomen werden ook gemeld door patiënten geïnfecteerd in de vorige coronavirusuitbraken van SARS in 2003 en MERS in 2012 (Nalbandian 2021). Een pre-COVID-onderzoek uit Australië dat patiënten met Epstein Barr-virus, Coxiella burnetii of Ross River-virus prospectief vervolgde, toonde dat aanhoudende klachten van vermoeidheid, spierpijn en neurocognitieve functionaliteit voorkwamen bij 12% van de patiënten (Hickie 2006). Dit percentage komt overeen met de hierboven genoemde incidentiegetallen uit het VK van 13,7% bij niet-opgenomen COVID-19-patiënten. De mate waarin er onderlinge verschillen zijn in ernst of duur van klachten is echter onbekend.

Er is nog geen bewezen effectieve behandeling voor long COVID beschikbaar. Klachten lijken wel af te nemen met de tijd. Vaccinatie voorafgaand aan infectie beschermt in 15-49% tegen de ontwikkeling van long COVID, waarbij de meeste data is verkregen na maximaal twee vaccindoses (Al-Aly 2022, UKHSA 2022). Deze onderzoeken gaan alleen over personen die ondanks vaccinatie toch COVID-19 kregen, dus het beschermend effect van vaccinatie op de kans infectie te krijgen is hierbij niet meegenomen. Resultaten over het effect van vaccinatie op het verloop van klachten bij patiënten met long COVID zijn wisselend (UKHSA 2022). Het lijkt dat de incidentie van long COVID bij de omikronvariant lager ligt dan bij voorgaande varianten (Antonelli 2022).

Natuurlijke immuniteit

Net zoals voor andere humane coronavirussen is het mogelijk om opnieuw geïnfecteerd te raken met SARS-CoV-2 (Iwasaki 2020, Tilett 2020, ECDC 2020e). Het risico op herinfectie en ziekenhuisopname daarbij is laag en het beschermend effect van natuurlijke infectie houdt aan tot meer dan een jaar, bleek in de periode vóór circulatie van de omikronvariant (Nordstrom 2022). Vooral als na een eerdere infectie wordt gevaccineerd, houdt die bescherming lang aan, bleek uit data tot september 2021 van het SIREN-onderzoek na 2 vaccindoses bij Engelse gezondheidswerkers (Hall 2022). Bij ouderen is het risico op herinfectie groter (Hansen 2021, Nordstrom 2022). Kinderen hadden tot eind 2021 een lager risico op herinfectie dan volwassen (Mensah 2022).

Het is van belang onderscheid te maken in herinfectie met dezelfde variant of met een andere variant. Andere varianten kunnen door mutaties de bescherming door eerder verkregen immuniteit overwinnen (‘immuun-evasie’). Bij de omikronvariant is aangetoond in een bevolkingsonderzoek onder ongevaccineerde personen in Qatar dat deze vaker leidt tot herinfectie dan de andere varianten (Altarawneh 2022). Wel bleek er na eerdere infectie nog een robuuste bescherming te bestaan tegen complicaties van COVID-19 (ziekenhuisopname of dood) bij de herinfectie met een andere variant. Uit Engelse data bleek dat er een 5 keer hoger risico is op herinfectie door de omikronvariant dan door de deltavariant (Imperial College 2021). In dat onderzoek bleek ook dat 2 doses van het Pfizer-vaccin weinig bescherming tegen infectie met omikron boden, maar dat door een derde vaccinatiedosis de bescherming gedurende enkele maanden weer toenam tot 55-80% (Andrews 2022).

Antistofrespons kan worden gebruikt als afgeleide maat voor immuniteit. De meeste mensen bouwen een antistofrespons op na SARS-CoV-2-infectie, maar dit percentage is lager in oudere mensen of wanneer de infectie asymptomatisch verliep (Laing 2021, Sette 2021). Het is inmiddels bekend dat van de mensen die antistoffen aanmaakten na de infectie, dit in verreweg de meeste gevallen tot 12 maanden na de infectie meetbaar is (RIVM 2021). Wel nemen de concentraties van antistoffen af in de maanden na infectie en vaccinatie, wat een natuurlijk fenomeen is (Levin 2021, Almendro-Vazquez 2021). Daardoor is er een aantal maanden na infectie of vaccinatie bij blootstelling aan een andere variant weer risico op een infectie, maar is het risico op een ernstig beloop meestal wel lager dan bij de primaire infectie.

Een deel van de bescherming tegen ernstige ziekte komt voort uit immuungeheugen dat niet gemeten wordt met routine-antistoftesten. Er is steeds meer bekend over de rol van de T-celrespons en memory-B-cellen (Sette 2021, Altawalah 2021, Breton 2021). Het immuungeheugen dat hiermee wordt opgebouwd, is in staat om bij herinfectie zeer snel de antistofproductie sterk te verhogen en een T-celrespons te stimuleren, welke helpen bij het beperken van ernstige ziekte (Sette 2021). Ook bij een mild verlopen infectie met SARS-CoV-2, waarbij de antistofrespons achterblijft in vergelijking met ernstige COVID-19, werden antistof-positieve plasmacellen in het beenmerg aangetroffen (Turner 2021).

Mensen die opnieuw geïnfecteerd zijn, kunnen opnieuw besmettelijk zijn voor hun omgeving. De mate van besmettelijkheid is lager na vaccinatie of eerdere infectie. In een bevolkingsonderzoek in Qatar tot juli 2021 bleek dat er minder virus aanwezig was bij doorbraakinfectie na 2 mRNA-vaccindoses of na herinfectie dan bij ongevaccineerde personen (Abu Raddad 2022). De duur van besmettelijkheid wordt door vaccinatie verkort (Kissler 2022), maar na herinfectie is dat niet bekend. Daarom worden vooralsnog dezelfde maatregelen geadviseerd bij herinfectie als bij een primo-infectie.

Verdenking herinfectie

Er wordt voor de definitie van herinfectie vaak in internationale registratie een interval van minimaal 3 maanden aangehouden tussen 2 positieve testen bij nieuwe symptomen. Herinfecties treden echter ook al binnen die 3 maanden op. In Nederland is de definitie van een herinfectie:

  • Nieuwe klachten >8 weken na een eerder doorgemaakte SARS-CoV-2-infectie: Immuuncompetente personen die meer dan 8 weken na de eerste ziektedag* van een eerder doorgemaakte SARS-CoV-2-infectie opnieuw klachten ontwikkelen passend bij COVID-19 (aangetoond door PCR of klinisch gevalideerde antigeensneltest), wordt geadviseerd opnieuw te testen. Bij een positieve testuitslag geldt het reguliere beleid rondom bron- en contactonderzoek en isolatie.
  • Nieuwe klachten <8 weken na een eerder doorgemaakte SARS-CoV-2-infectie: Immuuncompetente personen die binnen 8 weken na de eerste ziektedag* van een eerder doorgemaakte SARS-CoV-2-infectie na initiële verbetering opnieuw klachten krijgen passend bij COVID-19, worden vooralsnog als niet-besmettelijk beschouwd. Opnieuw testen en isolatie is meestal niet nodig. Echter, als er evidente aanwijzingen zijn die een herinfectie sterk doen vermoeden, dan kan hiervan afgeweken worden. Denk hierbij aan een duidelijke nieuwe episode met typische en/of ernstige COVID-19-klachten na contact met een nieuwe (bron)index. In zo’n geval kan geadviseerd worden dat de persoon in isolatie gaat en getest wordt met klinisch gevalideerde antigeensneltest en/of PCR. Eventueel kan dit in combinatie met het inzetten van serologie en een breder respiratoir pakket ter ondersteuning van de interpretatie.

* Of na de datum van testen als de 1e ziektedag ontbreekt.

Let op: Dit beleid geldt niet voor:

  • personen >70 jaar;
  • immuungecompromitteerden;
  • verpleeg- of verzorgingshuisbewoners en andere kwetsbare personen die langdurige (thuis)zorg ontvangen.
     

Bij kwetsbare groepen met een verhoogde kans op een ernstig verloop van COVID-19 wordt een advies op maat geadviseerd. Vroege herinfecties zijn beschreven bij immuungecompromitteerden; bovendien kan de besmettelijke periode bij hen langer zijn.

Reservoir

De mens. Er wordt uitgegaan van een zoönotische bron (vleermuizen en/of schubdieren) (Wang W. 2020). Verder is transmissie vanuit de mens naar andere zoogdieren beschreven (o.a. katachtigen, nertsen, honden, aapachtigen) (El-Sayed 2021).

Besmettingsweg

De ziekte is van mens op mens overdraagbaar.

Direct

SARS-CoV-2 kan op meerdere manieren worden overgedragen, maar de internationale consensus is dat overdracht voornamelijk plaatsvindt binnen een afstand van 1,5 meter via directe transmissie met druppeltjes afkomstig uit de luchtwegen (WHO 2021, CDC 2021a, ECDC 2021, RKI 2022). Transmissie treedt op doordat de druppeltjes ingeademd worden of in de ogen, neus en mond terechtkomen.

Deze druppeltjes kunnen variëren van grootte. Op verdere afstand van de besmette persoon worden de druppeltjes steeds verder uiteen gespreid en is de kans op infectie kleiner (Liu et al. 2016). Het is echter mogelijk dat in specifieke situaties de druppeltjes wel in grotere aantallen verder komen dan 1,5 meter, bijvoorbeeld als er hard geniest of gehoest wordt zonder de neus of mond af te schermen (Bourouiba 2014, 2020). Ook kunnen druppeltjes verder komen als er sterke luchtstromen zijn door bijvoorbeeld een airconditioning of ventilator (Lu et al. 2020, Kwon et al. 2020).

Indirecte transmissie

Aerogene transmissie kan (via de lucht over langere afstand en/of tijd) door virusdeeltjes die in de kleine druppeltjes (aerosolen) zitten in bepaalde omstandigheden plaatsvinden, zoals in ruimtes waar geen of te weinig ventilatie is en/of veel mensen – vooral voor een langere tijd – bij elkaar zijn, en mogelijk ook nadat een besmettelijke persoon de ruimte al heeft verlaten (WHO 2021, CDC 2021, RKI 2022).

Vanwege de vele infectieuze aerosolen die vrijkomen via bepaalde medische procedures (WHO 2020a), bijvoorbeeld bij tracheale intubatie, wordt algemeen aangenomen dat zij tot een grotere kans op aerogene transmissie van SARS-CoV-2 kunnen leiden (Federatie Medisch Specialisten 2020). Overdracht van het SARS-CoV-2-virus via luchtkanalen van ventilatiesystemen is niet waargenomen.

Zie voor achtergrondinformatie en literatuurreferenties de bijlagen Aerogene transmissie SARS-CoV-2 (onderbouwing) en Ventilatie en COVID-19.

Er zijn aanwijzingen dat indirecte overdracht ook mogelijk is wanneer een persoon met de handen besmette oppervlakten en voorwerpen heeft aangeraakt waarop voldoende infectieus virus aanwezig is en daarna de mond, ogen of neus aanraakt (CDC 2021b, ECDC 2021, WHO 2021, Gonçalves 2021). De overdracht via oppervlakken en voorwerpen is echter geen voorname route (WHO 2021, CDC 2021b, ECDC 2021, Butot 2022, Mohamadi 2021).

Indirecte overdracht via fecaal-orale transmissie is niet met zekerheid vastgesteld en wordt niet gezien als route (WHO 2021, CDC 2021a, ECDC 2021, Giacobbo et al. 2021). Het virus is wel aangetroffen in feces van patiënten en rioolwater (Giacobbo et al. 2021, Tiwari 2021). Dit zal naar verwachting weinig bijdragen aan de overall transmissie.

Lactatie

Net als bij andere virale luchtweginfecties speelt transmissie van het virus via borstvoeding waarschijnlijk geen rol (standpunt FMS).

Besmettelijke periode

Als uitgangspunt voor bron- en contactonderzoek houden we de volgende besmettelijke periode aan:

  • Bij symptomatische infecties begint de besmettelijke periode 2 dagen voor de start van de klachten, en eindigt als de persoon 24 uur klachtenvrij is en minimaal 5 dagen na start van de symptomen. Zie tabel duur isolatie onder Maatregelen.
  • Bij asymptomatische infecties begint de besmettelijke periode op de testdatum en eindigt 5 dagen na de testafname.

Exacte gegevens over de besmettelijke periode zijn beperkt en er is ook veel individuele variatie in uitscheiding van virus (Ruian Ke 2022). In het ECDC-rapport over SARS-CoV-2-virusuitscheiding wordt uit de literatuur geconcludeerd dat er tot nu toe geen bewijs is voor secundaire transmissie vanaf dag 7 na start symptomen. De kans op transmissie door de geïnfecteerde persoon is het grootst van 2 dagen voor tot 3 dagen na start van de symptomen, met daarna afnemende kans tot dag 5. Tussen dag 5 en dag 7 is het risico niet goed bekend, maar het lijkt beperkt. Voor de omikronvariant is dit niet specifiek bekend, maar daarbij wordt gezien de overeenkomstige uitscheidingsduur uitgegaan van eenzelfde duur van besmettelijke periode.

Resultaten uit casestudies, clusterstudies, retrospectieve en prospectieve cohortstudies en modelleringsstudies laten zien dat presymptomatische transmissie voorkomt. Resultaten uit deze studies laten zien dat er 1-5 dagen voor de start van symptomen transmissie kan plaatsvinden. Echter, het is lastig om goed te definiëren of iemand helemaal geen klachten had of milde of vroege symptomen, vooral bij virusvarianten of leeftijdsgroepen waarbij mild beloop vaker voorkomt. Daarnaast is er in de meeste studies geen directe virologische onderbouwing beschikbaar in de vorm van sequentiedata, virusneutralisatiestesten en/of viruskweken. De range waarin pre-symptomatische mensen bijdragen aan de transmissie is nog niet met zekerheid vastgesteld, maar wordt geschat op minstens 45% (Casey Bryars 2020). Asymptomatische personen kunnen bijdragen aan transmissie naar huishoudcontacten met een lagere secundaire attack rate dan symptomatische personen (Madewell et al. 2020).

Bij niet-immuungecompromitteerde personen bleef SARS-CoV-2 in de periode voor vaccinatie en in het pre-delta-tijdperk in monsters van de luchtwegen aantoonbaar en kweekbaar tot 8-9 dagen na de start van symptomen in milde gevallen (Viroscience Erasmus MC 2020, Wölfel 2020, Cevik 2020). Bij ernstige ziekte waarvoor opname in het ziekenhuis nodig was, wordt er na 10 dagen nog bij sommige patiënten levend virus uitgescheiden, waarbij incidenteel tot 14 dagen of langer virus kon worden gekweekt.

Bij immuungecompromitteerde personen blijft de viruskweek ook langer dan 1 week positief en deze kan zelfs bij ernstige patiënten die opgenomen waren nog 2-3 weken positief blijven. Het is niet bekend of immuungecompromitteerde personen met alleen milde klachten ook langer dan 1 week nog levend virus uitscheiden. Bij ernstige immuunsuppressie, zoals stamceltransplantatie in de laatste 6 maanden, kan de viruskweek tot 2 maanden positief blijven na een ernstige infectie (Aydillo 2020).
Er zijn aanwijzingen dat het ontstaan van een adequate serologische respons leidt tot het negatief worden van viruskweken (Viroscience Erasmus MC). De periode dat PCR-testen positief blijven, is langer dan dat er levend virus kan worden gekweekt. Een positieve PCR-testuitslag kan dus niet worden gebruikt om te bepalen of iemand nog infectieus is na het doormaken van COVID-19. Een antigeentest kan dat evenmin, al is maar bij een klein deel van de personen met een negatieve antigeentest nog levend virus te kweken (Currie 2022). Dus tijd-specifieke criteria (bijvoorbeeld 5 dagen na start symptomen) en afname van symptomen zijn belangrijker voor het veronderstellen van aan- of afwezigheid van besmettelijkheid.

Virus is gedetecteerd en gekweekt uit feces (Wang W. 2020, Xu 2020, Zhang 2020). Na het verdwijnen van de klachten kan het virus met PCR nog aantoonbaar blijven in feces (4-5 weken). De rol van verspreiding via fecaal-oraal contact is nog onduidelijk, maar zal naar verwachting weinig bijdragen aan de overall transmissie.

Besmettelijkheid

De infectieuze dosis van SARS-CoV-2 is onbekend. Het is daarom nog niet duidelijk of een persisterende positieve viruskweek gevonden na start van symptomen ook daadwerkelijk duidt op een persisterend infectierisico voor de omgeving, zoals beschreven bij immuungecompromitteerde personen (Aydillo 2020).

Wel is er bewijs dat de hoeveelheid virus die wordt aangetoond in patiënten het hoogst is rond het moment waarop de symptomen beginnen tot enkele dagen erna (He 2020, Kim 2020, Zou 2020). Dat betreft de periode van 1-2 dagen voor de start van symptomen tot de eerste 5 dagen van ziekte (Cevik 2020). Zowel patiënten met milde als met ernstige klachten kunnen virus uitscheiden in de presymptomatische en symptomatische fase (Zhang 2020). Asymptomatische patiënten hebben mogelijk initieel vergelijkbare hoeveelheden virus in de bovenste luchtwegen, maar de uitscheiding daarvan duurt korter (Cevik 2020). De virale load in monsters genomen van asymptomatische, presymptomatische of personen met klachten verschilt niet (Mizumoto 2020). Echter is er door de verspreiding van kleine druppeltjes door hoesten of niezen wel sprake van een verhoogde besmettelijkheid van personen met klachten.

Buiten het lichaam kan het virus maar kort overleven. Hoe lang dat precies is, is nu nog onbekend. In het lab kan dit variëren van enkele uren tot enkele dagen (Van Doremalen et al. 2020). Dat is afhankelijk van bijvoorbeeld het soort oppervlakte, de temperatuur, de luchtvochtigheid en aanwezigheid van zonlicht.

Diagnostiek

Zie ook de bijlage Aanvullende informatie diagnostiek.
Update mei 2022. Vorige versie is vastgesteld 5 mei 2021, nieuwe consultatie volgt.

Indicaties voor diagnostiek

Voor iedereen met klachten geldt een testadvies. Voor het type test, zie de instructies van Rijksoverheid.nl. Voor kinderen tot en met 12 jaar kunnen andere regels gelden, zie de Handreiking bij neusverkouden kinderen. Ook voor personen met een herinfectie kunnen andere adviezen gelden, zie paragraaf Maatregelen. Het is extra belangrijk dat personen die voor kwetsbare personen zorgen zich bij klachten direct laten testen met de meest gevoelige test. Zie ook de bijlage Testbeleid en inzet van zorgmedewerkers. Een overzicht van welke testen in welke situaties en voor welke doelgroepen het meest geschikt zijn, is hier te vinden.

Directe diagnostiek

Moleculaire testen

Detectie van het SARS-CoV-2-virus kan gedaan worden met (real-time) reverse-transcriptie-PCR (RT-PCR) of een andere nucleic acid amplification technique (NAAT) voor detectie van viraal RNA. Voorbeelden van andere NAAT zijn transcription-mediated amplification (TMA) en loop-mediated isothermal amplification (LAMP). Uiteraard dient voor een optimale detectie van het virus, onafhankelijk van de techniek, de monsterafname – diepe nasofarynx(neus)wat en/of orofarynx(keel)wat – op de juiste wijze plaats te vinden. Het blijft belangrijk om beide af te nemen, omdat er personen zijn die alleen op een van de twee locaties positief zijn. Om materiaal te besparen is het mogelijk om met één wattenstok zowel neus als keel te bemonsteren, twee wattenstokken in één buis met verzendmedium te versturen, of materialen gepoold te testen. Voor toelichting, zie de bijlage Aanvullende informatie diagnostiek bij deze richtlijn. Voor directe diagnostiek bij kinderen en speciale doelgroepen, zie de desbetreffende paragraaf verderop in deze richtlijn.

De gevoeligheid van de PCR op naso- en orofarynxuitstrijken lijkt het grootst vanaf de eerste ziektedag tot dag 4 à 5 na start van klachten en neemt daarna geleidelijk af. Personen kunnen al positief in de PCR testen vóór het begin van de klachten (presymptomaten) en er blijkt een aanzienlijk aantal mensen te zijn dat volledig asymptomatisch blijft, maar wel PCR-positief is (Jefferson 2022, He 2020). De virale load blijkt niet veel te verschillen tussen asymptomaten, presymptomaten en mensen met klachten (Mizumoto 2020).

Op de website van de Federatie Medische Specialisten (FMS) staat een leidraad voor diagnostiek, die vooral gericht is op patiënten in het ziekenhuis. Bij negatieve naso- en orofarynxuitstrijken wordt daar geadviseerd de PCR te herhalen op diepere luchtwegen, zoals sputum of bronchoalveolaire lavage (BAL)-vloeistof of eventueel feces.

Sommige personen kunnen nog wekenlang, ook na resolutie van klachten, positief voor viraal RNA blijven in naso- of orofarynxuitstrijken, veelal met een lage virale load. Deze personen zijn zeer waarschijnlijk niet meer infectieus, zeker bij een verdere goede gezondheid.

Bij immuungecompromitteerde patiënten en beademde COVID-19-patiënten is de infectieuze periode langer dan bij immuuncompentente patiënten. Zie de FMS-leidraad ‘Niet meer besmettelijk na COVID-19’ voor informatie wanneer positieve patiënten na COVID-19 niet meer als besmettelijk worden beschouwd.

De PCR-testen voor SARS-CoV-2 in Nederland zijn oorspronkelijk gericht op twee targets: het E-gen en het RdRP-gen. Met de ervaring die daarmee is opgedaan, hebben de meeste laboratoria destijds ervoor gekozen om alleen nog voor het meest gevoelige E-gen te testen om tijd te besparen en het gebruik van reagentia bij schaarste in te perken. Deze situatie is inmiddels sterk veranderd. Er is inmiddels een diversiteit aan in-house en commerciële NAAT-testen die verschillende genen, één of meerdere, als target gebruikt. In validaties met kwaliteitspanels van het RIVM en kwaliteitsrondzendingen georganiseerd door het RIVM in samenwerking met het Erasmus MC zijn deze vergelijkbaar gevoelig (zie voor meer detail de bijlage Aanvullende informatie diagnostiek en de rapportages van november 2020 en februari 2021, mei 2021, november 2021).

De amplificatiecurves dienen zorgvuldig te worden beoordeeld (zoals bij iedere PCR-analyse en zeker bij Ct-waarden boven Ct 35). Een positieve PCR-uitslag met een hoge Ct-waarde is voor patiëntendiagnostiek en -behandeling onverminderd relevant. Voor screening in teststraten en in BCO kunnen positieve PCR-uitslagen met hoge Ct-waarden mogelijk duiden op minder besmettelijkheid van de bijbehorende geteste personen, zoals o.a. wat langer na infectie, maar het kan ook passen bij een hele vroege infectie. Bij rapportage van het PCR-resultaat in CoronIT kan in een commentaarveld bij de uitslag meegegeven worden of het om een positieve of zwak-positieve uitslag gaat. Een zwak-positieve testuitslag kan door de GGD-arts samen met de anamnese beoordeeld worden, om het verdere beleid te bepalen.

Een toenemend aantal laboratoria gebruikt een volautomatisch testsysteem dat op TMA is gebaseerd, een andere NAAT dan PCR. Het systeem meet ‘relative light units’ (RLU) of “time to positivity (TTP)” en geeft kwalitatieve uitslagen (positief of negatief) in plaats van kwantitatieve resultaten zoals de PCR. De TTP is echter een kwantitatieve maat die aan een standaard (bijv. ‘the First International WHO standard for SARS-CoV-2 RNA’) gekalibreerd kan worden waardoor er een viral load gegeven kan worden. NAAT die gebruikmaken van de ‘loop-mediated isothermal amplification’ (LAMP)-techniek worden ook nog incidenteel gebruikt. Deze techniek berust ook op de vermenigvuldiging van viraal RNA, nadat het met reverse transcriptie in DNA is omgezet. De LAMP is meestal sneller (resultaat binnen een uur) dan de meeste PCR's, tenzij er een aparte workflow-extractie van viraal RNA uit het monster nodig is.

Er zijn naast de reguliere NAAT-testen ook moleculaire point-of-care-testen (mPOCT) op de markt gekomen, die vooral worden gebruikt voor spoeddiagnostiek vanwege de snel beschikbare resultaten (binnen een uur). Ze geven kwantitatieve (Ct-waarde) of kwalitatieve (positief of negatief) uitslagen, en zijn vooral van toegevoegde waarde op (laboratorium)locaties die niet over een routinematig moleculair diagnostisch laboratorium beschikken, of in ziekenhuizen voor snelle patiëntenzorg-gerelateerde beslissingen. Ze zijn niet geschikt om grote monsteraantallen te verwerken.

Niet alle moleculaire diagnostiek is even sensitief. Goed uitgevoerde RT-PCR is zeer gevoelig en kan mede door de Ct-waarde bij positieve uitslagen gebruikt worden om de gevoeligheid en detectiegrens van andere NAAT en mPOCT te controleren.

Antigeentesten

Antigeentesten berusten op het aantonen van virale eiwitten (antigeen). Deze testen kunnen over het algemeen heel snel een resultaat geven (binnen 15 tot 30 minuten). De monsters die hiervoor gebruikt worden zijn neus- en/of keeluitstrijken, net als bij de reguliere NAAT. Er zijn antigeentesten van een groot aantal fabrikanten. Uit diverse validatiestudies in personen met klachten die getest zijn in een GGD-teststraat komt naar voren dat bij een hogere virale load (lagere Ct-waarde) de overeenkomst tussen PCR-resultaten en een antigeensneltest het beste is. Daarmee zijn de antigeentesten bruikbaar bij personen met klachten, in de week na de 1e ziektedag of bij bekende blootstelling aan bevestigde COVID-19-patiënten. Een positieve antigeentest is aan de meldingscriteria toegevoegd. Een eerste Nederlandse rapportage is eind oktober 2020 uitgebracht. Een Europees overzicht van antigeentesten en de bijbehorende studies wordt door de EU gepubliceerd en geregeld geüpdatet. Zie ook de bijlage Aanvullende informatie diagnostiek.

Antigeenzelftesten

Antigeenzelftesten berusten op dezelfde principes als de antigeentesten. Voor een exacte plaatsbepaling van de inzet van zelftesten, zie Verschillende type testen.

Afnametechniek en beschermingsmaatregelen

Voor afnametechniek van de oro-/nasofarynxmonsters, zie de bijlage Afnametechniek specifieke virale diagnostiek. Voor orofaryngeale/mid-turbinate bemonstering in de GGD-teststraatsetting kunnen dezelfde wattenstokken gebruikt worden. Afhankelijk van het beleid van de GGD zal het om een tweetal of om 1 wattenstok(ken) gaan. Indien 2 wattenstokken gebruikt worden, wordt de keelwattenstok, zoals gebruikelijk, voor orofaryngeale bemonstering gebruikt en de nasofarynxwattenstok voor mid-turbinate bemonstering. Indien 1 wattenstok gebruikt wordt, kan de nasofarynxwattenstok voor orofarynxbemonstering gebruikt worden, waarbij het belangrijk is ook de keelbogen met de zijkant van de wattenstok te bemonsteren vanwege de kleinere kop. Monsterafname voor mid-turbinate bemonstering gebeurt op dezelfde wijze als de nasofaryngeale afname, alleen minder diep, namelijk van het mid-inferieure deel van de onderste neusschelp. Dit is wel dieper dan het vestibulum nasi (‘neuspeutergebied’, zie video). Dat wil zeggen dat de wattenstok horizontaal (en niet verticaal) ingebracht dient te worden. Na inbrengen op de beoogde afstand wordt de wattenstok een paar (4-5) keer snel rondgedraaid.

Afnametechniek bij kinderen en speciale doelgroepen

Kinderen tot en met 12 jaar kunnen ook bemonsterd worden via een orofarynxuitstrijk gecombineerd met een mid-turbinate uitstrijk. Het begin van de kop van de wattenstok, ofwel de overgang van steel naar afnamedeel dient 1-2 centimeter diep ingebracht te worden, of de wattenstok dient tot de eerste weerstand ingebracht te worden. Indien gecombineerde orofaryngeale/mid-turbinate afname echt niet slaagt, is een ander alternatief mid-turbinate afname in beide neusgaten en niet orofaryngeale afname alleen, omdat deze meer sensitiviteitsverlies geeft (Palmas 2020). Veelal slaagt echter de orofaryngeale afname en een praktische oplossing kan zijn om desgewenst daarna een korte pauze in te lassen alvorens tot mid-turbinate afname over te gaan.

Ook is speeksel verkregen met de ‘sabbelwatten’ in voorkomende gevallen een alternatief.

Bij jonge kinderen bij wie niet altijd een neus-/keeluitstrijk afgenomen kan worden, kan overwogen worden om PCR te verrichten op speeksel afgenomen met een speekselspons. Voor het afnemen van speeksel is een specifiek systeem geëvalueerd. Zie ook de bijlage Aanvullende informatie diagnostiek. Op de manier zoals speeksel met een speekselspons afgenomen wordt in Nederland voor diverse studies en bij kinderen onder de 6 jaar, is er een goede correlatie tussen de uitslagen van de PCR op speeksel en naso- en orofarynxmonster. Bij lage virale loads in nasofarynx en orofarynx bestaat de kans dat de PCR op speeksel negatief is.

Ook kan orofaryngeale/mid-turbinate bemonstering of speekseldiagnostiek in uitzonderlijke gevallen ingezet worden bij andere personen waarbij afname van een naso-/orofarynxuitstrijk niet mogelijk is (patiënten van alle leeftijden in de gehandicaptenzorg en in de (psycho)geriatrie).

Het is belangrijk bij testafname gerichte aandacht te besteden aan kinderen en hun ouders, en andere speciale doelgroepen. Voor handreikingen betreffende communicatie en orofaryngeale/mid-turbinate afnametechniek bij kinderen kan ook de online NSPOH-trainingsmodule paragraaf ‘Afname bij kinderen’ geraadpleegd worden (ontwikkeld door de NSPOH in opdracht van GGD GHOR NL).

Voor hygiënemaatregelen bij afname, zie Generiek draaiboek, bijlage 8: Hygiënemaatregelen, paragraaf ‘Bescherming bij monsterafname’ (pagina 2). Het advies is om betreft mondneusmasker bij afname diagnostisch materiaal minimaal een chirurgisch mondneusmasker type IIR te gebruiken (of een FFP1-masker, mits beschikbaar).

Uitvoerende laboratoria

Er is een groot aantal laboratoria waar diagnostiek naar SARS-CoV-2 op neus- en keelmonsters kan worden uitgevoerd. Meerdere laboratoria kunnen ook een PCR op speeksel of feces uitvoeren. Neem hiervoor eerst contact op met het microbiologisch laboratorium of dat daar mogelijk is. Voor speeksel hebben laboratoria hun technieken gevalideerd met kwaliteitspanels.

Voor een overzicht van de betreffende laboratoria en voor aanvullende informatie over transport, laboratoriumveiligheid en afnamematerialen, zie de bijlage Aanvullende informatie diagnostiek.

Indirecte diagnostiek

Er zijn diverse antistoftesten in ELISA-format ontwikkeld, geëvalueerd en beschikbaar voor COVID-19 diagnostiek. Er zijn testen voor IgM en IgG apart en testen die totaal-Ig meten. Omdat het enige tijd duurt voordat een antistofrespons meetbaar is, zijn deze testen in het algemeen pas toepasbaar vanaf 10 tot 14 dagen na start van klachten. Antistofbepalingen kunnen nuttig zijn om te bepalen of een persoon antistoffen aan kan maken en of iemand COVID-19 heeft doorgemaakt of is gevaccineerd. Het is tot op heden niet mogelijk om op basis van antistoffen te adviseren over bescherming, besmettelijkheid en in hoeverre de aanwezigheid van antistoffen transmissie kan voorkomen. Zie verder de bijlage Aanvullende informatie diagnostiek.

Niet-microbiologische diagnostiek

Voor opgenomen patiënten kan een CT-scan een aanvulling zijn om klinische verdenking op COVID-19 en de ernst van de infectie in te schatten (FMS 2021). Een CT-scan is geen vervanging van de meer specifieke PCR om een uiteindelijke diagnose te stellen.

Typering voor bron- en contactonderzoek

Typeren met next-generation sequencing (NGS) is mogelijk voor, uitbraakonderzoek, bron- en contactonderzoek, bijzondere SARS-CoV-2-casuïstiek en ten bate van de (kiem)surveillance bij RIVM-IDS, het Erasmus MC of een van de SeqNeth-laboratoria (Labinfact 91). Meer informatie over kiemsurveillance is hier te vinden, met een verdere link naar informatie over gedetecteerde virusvarianten.

Virusvarianten en diagnostiek

Het virus kan veranderen door mutaties. Afhankelijk van waar deze optreden kunnen de mutaties in virusvarianten invloed hebben op diagnostiek. Een inmiddels bekend voorbeeld uit de moleculaire diagnostiek is de zogenaamde S-gene target failure (SGTF) of ’S-gen dropout’. Dit betekent een signaalverlies van het S-gentarget bij bepaalde moleculaire testen, die (onder andere) dat target-gen dat codeert voor het spike (S)-proteïne gebruiken. Andere gentargets zijn dan nog wel positief. Ook wordt er uitval of verminderde sensitiviteit van gen-targets bij andere commerciële assays gerapporteerd. Met toenemende evolutie van diverse varianten neemt het risico op uitvallen van targets door mutaties toe, waardoor testen voor meer dan één target relevant is. Bij nieuwe varianten wordt materiaal beschikbaar gesteld door de referentielaboratoria voor validatie van assays, indien het virus succesvol is geïsoleerd. Zie verder Varianten van het coronavirus SARS-CoV-2.

Aanvullende informatie ten aanzien van diagnostiek

Risicogroepen

Verhoogde kans op infectie

Personen ≥18 jaar met een verstandelijke handicap die in een instelling wonen en personen woonachtig in een verpleeghuis hebben een verhoogde kans op infectie door het gedrag van medebewoners en de veelvuldige zorgcontacten. In het algemeen kan gesteld worden dat in settings met veelvuldig wisselende contacten zonder goed opvolgen van basishygiëne-adviezen er een verhoogde kans is op oplopen van infectie (maatschappelijke opvang, crowding).  

Zwangerschap

Zwangerschap: geen verhoogde kans op infectie

Op basis van de huidige literatuur lijken zwangere vrouwen geen verhoogd risico te hebben om geïnfecteerd te worden met SARS-CoV-2, d.w.z. ze zijn niet ontvankelijker dan andere personen (FMS). Zwangeren hebben wel een verhoogd risico op een ernstig beloop als zij geïnfecteerd zijn.

Zie ook hieronder de paragraaf 'Zwangerschap: verhoogde kans op ernstig beloop' en de bijlage Zwangerschap (werk) en COVID-19.

Borstvoeding

Er zijn geen aanwijzingen dat een baby via de borstvoeding besmet kan worden met SARS-CoV. Wel is goede hand- en hoesthygiëne tijdens het geven van borstvoeding en andere contactmomenten belangrijk. Daarnaast wordt een kraamvrouw die COVID-19-positief is geadviseerd een chirurgisch mondneusmasker te dragen bij de bevalling en bij het geven van (borst)voeding (en andere contactmomenten) of de (afgekolfde) melk door een andere ouder/verzorger te laten geven tot aan het einde van de besmettelijke periode (standpunt FMS). 

Verhoogde kans op ernstig beloop

Mensen die ouder zijn dan 70 jaar hebben een verhoogd risico op ernstig beloop van COVID-19. Er zijn daarnaast aandoeningen waarbij het risico op overlijden bij COVID-19 gelijk is aan dat van personen van 70 jaar of ouder. Dat bleek uit de eerste analyses bij ongevaccineerde personen (Williamson 2021). Patiënten met deze aandoeningen zijn geprioriteerd voor COVID-19-vaccinatie (zie advies Gezondheidsraad 4 februari 2021). Door vaccinaties neemt dat risico substantieel af, maar deze leeftijdsgroep en personen met deze aandoeningen of condities houden een verhoogd risico op ziekenhuisopname en overlijden ten gevolge van COVID-19 (Hippisley 2022, Green 2022):

  • Verpleeghuisbewoners (inclusief bewoners van woonvormen voor ouderen die een vergelijkbare kwetsbaarheid hebben als bewoners van verpleeghuizen)
  • Patiënten bij wie in de laatste 5 jaar bloedkanker is vastgesteld;
  • Patiënten met nierfalen (dialyse of voorbereiding voor dialyse);
  • Patiënten na orgaan- of stamcel- of beenmergtransplantatie;
  • Patiënten met een ernstige aangeboren afweerstoornis (primaire immuundeficiëntie);
  • Behandeling van solide tumoren met chemo- en/of immunotherapie of de indicatie om die binnenkort te starten;
  • Patiënten met neurologische aandoeningen die leiden tot problemen met de ademhaling en bij dementie en de ziekte van Parkinson;
  • Mensen met het syndroom van Down;
  • Mensen met zeer ernstig overgewicht (Body Mass Index ≥40).

Ook personen met hiv en chronische leverziekte werden in de Engelse analyses als hoogrisicogroep geïdentificeerd, maar niet iedereen had toen de twee vaccinaties van de basisserie gehad. Inmiddels heeft iedereen in Nederland al een oproep voor een derde vaccinatie gehad. Verder is  er een verhoogd risico op ziekenhuisopname en/of overlijden door COVID-19 bij sommige personen met een onderliggende aandoening anders dan bovenstaande aandoeningen. Wel blijkt dit risico lager dan bij bovengenoemde hoogrisicopatiënten. Het gaat om volwassenen:

  • met chronische afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en longen, die vanwege de ernst onder behandeling van een longarts zijn;
  • met een chronische stoornis van de hartfunctie, die daardoor in aanmerking komen voor de griepprik;
  • met diabetes mellitus: slecht ingestelde diabetes of diabetes met secundaire complicaties;
  • met verminderde weerstand tegen infecties door gebruik van immuunsuppressieve medicatie, bij (functionele) asplenie*, bij een op latere leeftijd ontstane ernstige afweerstoornissen waarvoor behandeling nodig is;
  • die zwanger zijn.
     

Zie de Uitvoeringsrichtlijn COVID-19-vaccinatie voor de prioritering van patiënten voor een COVID-19-vaccinatie. Zie ook de COVID-19-vaccinatie van immuungecompromitteerde patiënten (handleiding).

Zwangerschap

Zwangerschap: verhoogde kans op ernstig beloop

De zwangere zelf

Zwangeren hebben meer risico om ernstig ziek te worden van COVID-19 en zwangerschapscomplicaties te ontwikkelen. Dit geldt met name voor het derde trimester (≥28 weken) van de zwangerschap vanwege de mechanische beperking door de groeiende buik met als gevolg verkleining van de longcapaciteit, waardoor er vaker complicaties zoals een pneumonie optreden, met name naarmate de zwangerschap vordert. Hoewel een ernstig verloop van COVID-19 bij vrouwen in de vruchtbare leeftijdsfase weinig voorkomt, lijken zwangeren met COVID-19 meer risico te lopen opgenomen te worden op de intensive care en is er bij hen vaker noodzaak tot invasieve beademing in vergelijking met leeftijdgenoten (NethOSS/NVOG). Er is nog weinig literatuur beschikbaar specifiek over het verloop van een infectie met een omikronvariant tijdens de zwangerschap. Het overall beeld (zoals in NethOss) is dat minder zwangeren worden opgenomen in het ziekenhuis.

Extra risico op een ernstig beloop is aan de orde wanneer er sprake is van onderliggend lijden (pre-existente comorbiditeit) of van reeds bestaande zwangerschapscomplicaties. Daarnaast komen uit de literatuur verschillende risicofactoren voor een ernstig beloop naar voren, zoals toenemende leeftijd van de zwangere (zie de bijlage Zwangerschap (werk) en COVID-19 bij deze richtlijn).

Ongeboren kind

Zie Zwangerschap en COVID-19 op RIVM.nl en de bijlage Zwangerschap (werk) en COVID-19.

Vaccinatie

Alle zwangeren krijgen het advies om zich te laten vaccineren met de mRNA-vaccins van Pfizer en Moderna volgens het reguliere vaccinatieprogramma. Zie de Uitvoeringsrichtlijn COVID-19-vaccinatie.
Vaccinatie is veilig en effectief (zie ook
Vaccineren tijdens zwangerschap op RIVM.nl). Dit geldt zowel voor de basisserie als de boostervaccinatie (ongeacht de termijn van de zwangerschap).

Arbo

Aandachtspunten rondom inzet kwetsbare medewerkers

Op lci.rivm.nl/kwetsbare-medewerkers vindt u de definitie en uitgangspunten voor de inzet van kwetsbare medewerkers. Zie ook de bijlage Zwangerschap, (werk) en COVID-19.

Epidemiologie

Verspreiding in de wereld

SARS-CoV-2 komt wereldwijd voor. Officiële gerapporteerde cijfers zijn te vinden op de websites van ECDC en WHO. Deze cijfers zijn sterk afhankelijk van testbeleid, kwaliteit van surveillancesystemen en aantallen uitgevoerde testen. Omdat het testbeleid, de kwaliteit van surveillancesystemen en de testaantallen per land veel verschillen en veranderen, geven gerapporteerde incidentiecijfers maar een beperkte weergave van de werkelijke verspreiding.

Voorkomen in Nederland

Sinds de introductie van het SARS-CoV-2-virus is het continu aanwezig in Nederland. Afhankelijk van seizoen, bestrijdingsmaatregelen en het voorkomen van nieuwe, meer besmettelijke varianten worden fluctuaties gezien in de epidemiologie.
Zie:

Preventie

Immunisatie

Vanaf januari 2021 is de Nederlandse bevolking gefaseerd opgeroepen voor vaccinatie tegen COVID-19. Op 24 december 2020 is de Uitvoeringsrichtlijn COVID-19-vaccinatie gepubliceerd. In deze richtlijn staan de kaders voor de uitvoering van COVID-19-vaccinatie en de medische informatie over de uitvoering. De richtlijn wordt met regelmaat geactualiseerd. Zodra er een wijziging is, bijvoorbeeld naar aanleiding van uitkomsten van postmarketingsurveillance, of als er een nieuw vaccin in Nederland beschikbaar is, zal de richtlijn worden aangepast. Professionals kunnen extra informatie vinden op de website www.rivm.nl/covid19vaccinatieprofessionals, in de e-learning of bij de veelgestelde vragen en zich aanmelden voor de nieuwsbrief COVID-19-vaccinatie.

Algemene preventieve maatregelen

 

 

Zie de informatie van de Rijksoverheid voor alle landelijke preventieve maatregelen:

Zie voor de overige maatregelen (n.a.v. klachten of een positieve test) het hoofdstuk Maatregelen.

 

Reiniging, desinfectie en sterilisatie

Maatregelen

Meldingsplicht

COVID-19 is per 28 januari 2020 aangemerkt als groep A-meldingsplichtige ziekte. Normaliter betekent dit dat al bij een vermoeden van de ziekte direct de GGD van de woon-of verblijfplaats van de bevestigde persoon geïnformeerd dient te worden. Per 1 juni 2020 heeft het melden van een vermoeden van deze ziekte zijn functie verloren, omdat bij ongeveer 80% van de personen met COVID-19 de infectie (zeer) mild verloopt en men zich bij klachten direct kan (zelf)testen. Voor de huidige epidemie geldt daarom tot nader order dat alleen door het laboratorium bevestigde personen gemeld dienen te worden aan de GGD en via OSIRIS door de GGD aan het RIVM worden gemeld.

Meldingscriterium: iedereen bij wie door middel van een gevalideerde PCR- of andere nucleïnezuuramplificatietest of een in Nederland gevalideerde antigeen(snel)test een infectie met SARS-CoV-2 is vastgesteld. Zie aanvullende informatie diagnostiek.

Melding van een bevestigde persoon stelt de GGD in staat om maatregelen te nemen om verdere verspreiding tegen te gaan. De GGD zal indien nodig bron- en contactonderzoek instellen.

Als er in een instelling meerdere personen met klachten en symptomen passend bij COVID-19 zijn, kan er sprake zijn van meldingsplicht op basis van artikel 26 Wet publieke gezondheid (zie draaiboek Artikel 26-meldingen).

Casusdefinitie positief persoon: iedereen bij wie door middel van gevalideerde PCR of andere nucleïnezuuramplificatietest of een in Nederland gevalideerde antigeen(snel)test (ook zelf afgenomen) een infectie met SARS-CoV-2 is vastgesteld. Zie aanvullende informatie diagnostiek.

Voor personen die middels een positieve zelftest positief zijn bevonden zonder confirmatietest geldt geen meldingsplicht, wel krijgen zij een zelfzorgadvies, gaan in isolatie waarvoor verdere instructies staan vermeld op de website van de Rijksoverheid.

Definitie herinfectie: GGD’en kunnen in OSIRIS, het landelijke surveillancesysteem van meldingsplichtige ziekten van het CIb/RIVM, aangeven of er verdenking is op een herinfectie. Voor de definitie van een herinfectie, zie paragraaf Herinfectie.

Bronopsporing

Brononderzoek is in de huidige fase van de pandemie niet standaard nodig. De bron van infectie wordt niet actief nagegaan. Er worden geen maatregelen geadviseerd ten aanzien van de bron, behalve isolatie van een positief geval.

Wees lokaal, regionaal en landelijk alert op bijzondere clustering van cases. Doe nader onderzoek als dat het geval is en neem zo nodig aanvullende maatregelen (zie ook de Handreiking maatregelen bij clusters en lokale verheffingen van COVID-19).

Contactonderzoek

In principe is de verantwoordelijkheid om contacten te informeren per 11 april 2022 bij de individuele burger komen te liggen (zie ook de Tweede Kamerbrief van 1 april jl. en het advies van het 144e OMT). De index dient zelf in isolatie te gaan en zijn/haar contacten te informeren. De index kan voor verdere instructies hierover verwezen worden naar de webpagina MijnVraagOverCorona (Rijksoverheid.nl).

Naast het informeren van contacten door de index zelf is het aan de professionals zelf binnen de GGD te overwegen of zij bron- en contactonderzoek inzetten (te denken valt aan meldingen binnen een woonvoorziening voor kwetsbare personen, of bijzonder cluster, nieuwe variant).

Instellingen voor langdurige zorg

Bron- en contactonderzoek blijft in instellingen voor langdurige zorg van belang om een eventuele uitbraak vast te kunnen stellen en passende maatregelen te kunnen nemen. Bij het uitvoeren van bron- en contactonderzoek en het nemen van maatregelen om verdere besmettingen zo veel mogelijk te voorkomen, kan gebruikgemaakt worden van het Behandeladvies COVID-19 van Verenso en NVAVG. GGD’en kunnen aanvullend advies op maat geven.

Bewoners van instellingen zijn veelal niet in staat zelf hun contacten te informeren. Instellingen informeren daarom contacten/medebewoners. De artsen verbonden aan de instelling (zoals specialist ouderengeneeskunde, arts voor verstandelijk gehandicapten, huisarts) zijn verantwoordelijk voor het medisch beleid in instellingen voor langdurige zorg. De instelling is verantwoordelijk voor de algemene infectiepreventiemaatregelen. De GGD kan hierin adviseren.

Definitie contacten

Contacten worden onderscheiden in drie categorieën: 1. huisgenoten; 2. overige nauwe contacten; en 3. overige (niet-nauwe) contacten.

  1. Huisgenoten zijn contacten die in dezelfde woonomgeving leven en langdurig op minder dan 1,5 meter afstand contact hadden met de bevestigde persoon.
  2. Als overige nauwe contacten worden beschouwd:
    2a. Personen die in totaal (binnen 24 uur) langer dan 15 minuten op minder dan 1,5 meter afstand contact hadden met de bevestigde persoon tijdens diens besmettelijke periode.
    2b. In omstandigheden waarbij er een hoogrisicoblootstelling was van korter dan 15 minuten (bijvoorbeeld in het gezicht hoesten, of direct fysiek contact zoals zoenen) wordt deze persoon ook als ‘overig nauw contact’ beschouwd.
  3. Als overige (niet-nauwe) contacten worden beschouwd:
    3a. Personen die langdurig contact (langer dan 15 minuten) hadden met de bevestigde persoon op meer dan 1,5 meter afstand in dezelfde ruimte, bijvoorbeeld op kantoor, in de klas of tijdens vergaderingen.
    3b. Personen die op minder dan 1,5 meter contact hadden met de bevestigde persoon tijdens diens besmettelijke periode gedurende minder dan 15 minuten in dezelfde ruimte (waarbij geen sprake was van hoogrisicoblootstelling, zie 2b).

Maatregelen naar aanleiding van een geval

Bij een positieve testuitslag gaat de index in isolatie. De geldende instructies op Rijksoverheid.nl moeten opgevolgd worden. Er zijn informatiebrieven met leefregels voor verschillende situaties beschikbaar. Voor uitbraken en clusters is een Handreiking maatregelen bij clusters en lokale verheffingen van COVID-19 beschikbaar.

Isolatie en isolatieduur

Isolatieduur na start van symptomen is minimaal 5 dagen en maximaal 10 dagen, behalve bij patiënten die in het ziekenhuis opgenomen zijn geweest; zij blijven na ontslag uit het ziekenhuis tot en met 10 dagen na start van symptomen in isolatie. In bijzondere gevallen kan een langere isolatietijd nodig zijn, zoals bij aanhoudende klachten bij een persoon met een ernstige immuunsuppressie. Dit is maatwerk en hiervoor dient overleg met de behandelend arts en microbioloog plaats te vinden.

Alle personen bij wie een infectie met SARS-CoV-2 is vastgesteld door middel van gevalideerde PCR- of andere nucleïnezuuramplificatietest of een in Nederland gevalideerde antigeen(snel)test (ook zelf afgenomen) moeten in isolatie blijven tot minimaal de periode beschreven in onderstaande tabel.

Persoon met COVID-19

Advies opheffen isolatie

Ziekenhuispatiënten en ziekenhuismedewerkers

Zie het advies van FMS-expertisegroep infectiepreventie

Personen die verblijven in instellingen anders dan het ziekenhuis

Ten minste 24 uur symptoomvrij2,4 vanaf minimaal 5 dagen en maximaal 10 dagen na start symptomen3

 

Indien de index verblijft in een instelling waarbij medebewoners een risico op een ernstig verloop van COVID-19 hebben, dan wordt de isolatie opgeheven indien de index:

Ten minste 24 uur symptoomvrij 2,4 EN 48 uur koortsvrij 1 is vanaf minimaal 5 dagen en maximaal 10 dagen na start symptomen3

Zorgmedewerkers in instellingen anders dan het ziekenhuis 

Ten minste 24 uur symptoomvrij 2,4 EN 48 uur koortsvrij1 vanaf minimaal 5 dagen en maximaal 10 dagen na start symptomen3

Personen in de thuissituatie

Ten minste 24 uur symptoomvrij2,4 vanaf minimaal 5 dagen en maximaal 10 dagen na start symptomen3

 

Bij patiënten na ontslag uit ziekenhuis (ernstiger ziek): 10 dagen na de eerste ziektedag3,4

Bij op het moment van afname asymptomatische personen die asymptomatisch blijven

5 dagen na afname van monster 5

  1. Koortsvrij: temperatuur onder de 38 graden, zonder koortsremmende medicatie.
  2. Symptoomvrij van COVID-19: geen koorts, geen hoesten, geen keelpijn, geen neusverkoudheid. Symptomen, zoals die bekend zijn bij de bevestigde persoon en/of behandelaar passend bij hooikoorts, astma, of chronische hoest om andere redenen, vallen niet onder symptomen van COVID-19. Het nog aanwezig zijn van moeheid, anosmie en dysgeusie speelt geen rol bij de definitie van symptoomvrij, want deze klachten kunnen een paar dagen tot weken na de eerste 5-10 dagen aanhouden, zoals bekend is bij andere virale verwekkers, zonder dat nog sprake is van besmettelijkheid. Als moeheid, anosmie en/of dysgeusie de enige symptomen na 5 dagen zijn, kan de isolatie daarom opgeheven worden.
  3. Start symptomen = eerste ziektedag. Indien deze niet bekend is, kan de datum van de monsterafname genomen worden.
  4. Postvirale hoestklachten (ook wel subacute hoestklachten) kunnen tot weken na start van de infectie aanhouden, zoals ook bekend is bij andere virale verwekkers, zonder dat nog sprake is van besmettelijkheid. De pathogenese hiervan is nog niet volledig duidelijk. Er zijn aanwijzingen dat dit restverschijnselen zijn na een langdurige ontsteking van het bronchiale slijmvlies na virale infectie, epitheliale beschadiging en/of een tijdelijke bronchiale hyperreactiviteit (Speich 2018). Als hoesten het enige symptoom is en er sprake is van verder klinisch herstel, is na 10 dagen een langere isolatieduur niet nodig.
  5. Om uit te sluiten dat een bevestigde persoon in de presymptomatische fase verkeert. Indien bevestigde persoon in de presymptomatische fase verkeert, zal deze waarschijnlijk binnen 5 dagen symptomen ontwikkelen. Als er toch klachten ontstaan, wordt de isolatie verlengd met minimaal 5 en maximaal 10 dagen na de eerste ziektedag (zie in de tabel bij Personen in de thuissituatie).

Maatregelen ten aanzien van contacten

De huisgenoten en overige nauwe contacten worden geadviseerd om:

  • geen contact te hebben met de besmettelijke persoon;
  • bij het ontstaan van klachten een zelftest te doen, ook als iemand eerder negatief is getest. Kijk hier voor meer informatie over testen;
  • tot en met 10 dagen na laatste blootstelling contact met kwetsbaren te vermijden. Lukt dat niet dan zoveel mogelijk afstand houden.

 
Zie in onderstaande tabel de samenvatting van het advies t.b.v. de contacten.

Type contact

Advies

Huisgenoten

(categorie 1)

  • Testen bij klachten: zelftest*
  • Contact met kwetsbaren t/m 10 dagen na het laatste contact met de besmettelijke huisgenoot. Lukt dat niet dan zoveel mogelijk afstand houden.

Overig nauw contact

(categorie 2)

  • Testen bij klachten: zelftest*
  • Contact met kwetsbaren t/m 10 dagen na de laatste blootstelling. Lukt dat niet dan zoveel mogelijk afstand houden

Overig niet-nauw contact

(categorie 3)

  • Testen bij klachten: zelftest*

* Voorwaarde voor het gebruik van zelftesten bij klachten is dat deze personen niet behoren tot een van de groepen zoals beschreven in de tabel Testindicatie.

Klachten waarbij er een indicatie is voor testen van contacten

Bij een contact van een persoon met bevestigde COVID-19 is het advies laagdrempelig te testen bij aanwijzingen van een van de klachten uit het gehele brede palet aan klachten van COVID-19. Contacten worden daarom geadviseerd te testen als zij een of meerdere van de volgende klachten hebben zoals genoemd onder Ziekteverschijnselen.

De informatiebrieven voor (contacten van) positief geteste personen zijn te vinden op deze overzichtspagina. Zie ook MijnVraagOverCorona (Rijksoverheid.nl).

Advies ten aanzien van kinderopvang en primair en voortgezet (speciaal) onderwijs (0 tot 18 jaar)

Op dit moment geldt er voor de kinderopvang en het primair en voortgezet (speciaal) onderwijs geen aangepast bron- en contactonderzoek anders dan in de LCI-richtlijn COVID-19 wordt aangehouden. De Handreikingen contact- en uitbraakonderzoek COVID-19 bij kinderen (0-12 jaar en 13-18 jaar) zijn daarom komen te vervallen. Wel blijven kinderopvang en scholen een bijzondere setting waarbij een aantal aandachtspunten van belang zijn:

Samenwerking en communicatie met de school/kinderopvang en de GGD

Voor de uitvoering van meldingen van COVID-19 (verdachte/bevestigde) personen hebben GGDen afspraken gemaakt met de kinderopvang en scholen in de regio. Hierbij is vastgelegd met welke afdeling van de GGD de locatie contact opneemt bij vragen of bijzondere uitbraken. De kinderopvang en scholen worden geadviseerd een eigen stappenplan (handelingsperspectief) te maken met daarin opgenomen hoe er wordt gehandeld bij een besmetting in de groep of klas.

Kinderen met een chronische ziekte of aandoening

De meeste kinderen met een chronische ziekte of aandoening kunnen gewoon naar school. Alleen in zeldzame situaties zijn aangepaste adviezen nodig. De behandelend (kinder)arts zal dit bespreken of heeft gesproken met het kind en diens ouders/verzorgers over de eventuele risicos verbonden aan naar de opvang of school gaan (zie NVK-Documenten COVID-19).

Wering van werk, school of kindercentrum

Profylaxe & Behandeling

Profylaxe

Geen.

Behandeling

Ten behoeve van de behandeling van COVID-19 zijn verscheidene bestaande middelen getest en nieuwe middelen ontwikkeld met wisselend resultaat. Voor de exacte plaatsbepaling van de genoemde middelen en een volledig overzicht van de medicamenteuze behandelopties verwijzen we naar de richtlijn Medicamenteuze behandeling bij patiënten met COVID-19 van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB).

Antivirale therapie

Antistoftherapie: Vóór de opkomst van de omikronvariant werd een mortaliteitsreductie gevonden door de behandeling met monoklonale antistoffen van SARS-CoV-2 antistof-negatieve patiënten met een opname-indicatie (Horby 2021). Sinds de omikronvariant BA.2 dominant is in Nederland hebben deze middelen door immuun-escape van deze variant hun effect verloren (Iketani 2022). Het gebruik van convalescent plasma is controversieel, maar zou een voordeel kunnen bieden aan een geselecteerde patiëntengroep zonder eigen antistofproductie (SWAB-richtlijn). 

Remmers virale replicatie: Er zijn klinische resultaten behaald in studies met molnupiravir (Jayk Bernal 2022) en paxlovid (Hammond 2022). Beide middelen zijn echter onderzocht in ongevaccineerde populaties en in een periode dat de deltavariant dominant was. Beschikbaarheid van antivirale middelen kan beperkt zijn. Bij patiënten met een hoog risico op een ernstig beloop, en maximaal 5 dagen klachten, kan behandeling met paxlovid overwogen worden, mits potentieel gevaarlijke interacties voorkomen kunnen worden.

Immuunmodulerende therapie

Immuunmodulatoire therapie middels dexamethason is de meest succesvolle behandelinterventie voor ernstige COVID-19 gebleken. Met deze behandeling werd een reductie in mortaliteit behaald wanneer patiënten invasief beademend werden. In de tweede groep met (non-invasieve) zuurstoftoediening was het verschil ook aanwezig, maar iets minder uitgesproken (RECOVERY Collaborative Group 2021). Dexamethason heeft geen plaats bij patiënten met COVID-19 buiten het ziekenhuis. Bij geselecteerde patiëntengroepen heeft additionele remming van de inflammatoire respons middels IL-6 inhibitors een rol (SWAB-richtlijn).

Historie

In de regio Wuhan in China startte in december 2019 een uitbraak van een nieuw coronavirus. Op 30 januari 2020 heeft de WHO de uitbraak tot een internationale bedreiging voor de volksgezondheid (PHEIC-status) uitgeroepen, op 11 maart verklaarde de WHO COVID-19 tot een pandemie. Op 27 februari 2020 werd een eerste geval van de infectieziekte COVID-19 in Nederland gemeld.

Literatuur

  • Abou Ghayda R, Hwa Lee K, Joo Han Y et al. (2020). Estimation of global case fatality rate of coronavirus disease 2019 (COVID-19) using meta-analyses: comparison between calendar date and days since the outbreak of the first confirmed case. Int J Infect Dis. 2020 Nov; 100: 302-308. doi: 10.1016/j.ijid.2020.08.065. Epub 2020 Sep 1.
  • Abu-Raddad LJ, Chemaitelly H, Ayoub HH, Tang P, Coyle P, Hasan MR, Yassine HM, Benslimane FM, Al-Khatib HA, Al-Kanaani Z, Al-Kuwari E, Jeremijenko A, Kaleeckal AH, Latif AN, Shaik RM, Abdul-Rahim HF, Nasrallah GK, Al-Kuwari MG, Butt AA, Al-Romaihi HE, Al-Khal A, Al-Thani MH, Bertollini R. Relative infectiousness of SARS-CoV-2 vaccine breakthrough infections, reinfections, and primary infections. Nat Commun. 2022 Jan 27;13(1):532. doi: 10.1038/s41467-022-28199-7. PMID: 35087035; PMCID: PMC8795418.
  • Aiello F, Gallo Afflitto G, Mancino R, Li JO, Cesareo M, Giannini C, Nucci C. Coronavirus disease 2019 (SARS-CoV-2) and colonization of ocular tissues and secretions: a systematic review. Eye (Lond). 2020 Jul;34(7):1206-1211. doi: 10.1038/s41433-020-0926-9. Epub 2020 May 18. PMID: 32424327; PMCID: PMC7232062.
  • Al-Aly Z, Bowe B, Xie Y. Long COVID after breakthrough SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2022 Jul;28(7):1461-1467. doi: 10.1038/s41591-022-01840-0. Epub 2022 May 25. PMID: 35614233; PMCID: PMC9307472.
  • Almendro-Vázquez P, Laguna-Goya R, Ruiz-Ruigomez M, Utrero-Rico A, Lalueza A, Maestro de la Calle G, Delgado P, Perez-Ordoño L, Muro E, Vila J, Zamarron I, Moreno-Batanero M, Chivite-Lacaba M, Gil-Etayo FJ, Martín-Higuera C, Meléndez-Carmona MÁ, Lumbreras C, Arellano I, Alarcon B, Allende LM, Aguado JM, Paz-Artal E. Longitudinal dynamics of SARS-CoV-2-specific cellular and humoral immunity after natural infection or BNT162b2 vaccination. PLoS Pathog. 2021 Dec 28;17(12):e1010211. doi: 10.1371/journal.ppat.1010211. PMID: 34962970; PMCID: PMC8757952.
  • Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub HH, Tang P, Hasan MR, Yassine HM, Al-Khatib HA, Smatti MK, Coyle P, Al-Kanaani Z, Al-Kuwari E, Jeremijenko A, Kaleeckal AH, Latif AN, Shaik RM, Abdul-Rahim HF, Nasrallah GK, Al-Kuwari MG, Butt AA, Al-Romaihi HE, Al-Thani MH, Al-Khal A, Bertollini R, Abu-Raddad LJ. Effects of Previous Infection and Vaccination on Symptomatic Omicron Infections. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):21-34. doi: 10.1056/NEJMoa2203965. Epub 2022 Jun 15. PMID: 35704396; PMCID: PMC9258753.
  • Altawalah H (2021). Antibody responses to natural SARS-CoV-2 infection or after COVID-19 vaccination. Vaccines (Basel) 2021; 9 (8).
  • Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E, Gower C, Kall M, Groves N, O'Connell AM, Simons D, Blomquist PB, Zaidi A, Nash S, Iwani Binti Abdul Aziz N, Thelwall S, Dabrera G, Myers R, Amirthalingam G, Gharbia S, Barrett JC, Elson R, Ladhani SN, Ferguson N, Zambon M, Campbell CNJ, Brown K, Hopkins S, Chand M, Ramsay M, Lopez Bernal J. Covid-19 Vaccine Effectiveness against the Omicron (B.1.1.529) Variant. N Engl J Med. 2022 Apr 21;386(16):1532-1546. doi: 10.1056/NEJMoa2119451. Epub 2022 Mar 2. PMID: 35249272; PMCID: PMC8908811.
  • Van Asten L, Harmsen CN, Stoeldraijer L et al. (2021). Excess deaths during influenza and coronavirus disease and infection-fatality rate for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, the Netherlands. Emerg Infect Dis. 2021 Feb; 27(2). doi: 10.3201/eid2702.202999.
  • Aydillo T, Gonzalez-Reiche A, Aslam S et al. (2020). Shedding of Viable SARS-CoV-2 after Immunosuppressive Therapy for Cancer. N Engl J Med 2020; 383:2586-2588, doi: 10.1056/NEJMc2031670.
  • Ayoubkhani D, Khunti K, Nafilyan V, Maddox T, Humberstone B, Diamond I, Banerjee A. Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with covid-19: retrospective cohort study. BMJ. 2021 Mar 31;372:n693. doi: 10.1136/bmj.n693. PMID: 33789877; PMCID: PMC8010267.
  • Bai Y, Yao L, Wei T et al. (2020). Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA 2020 Apr 14; 323(14): 1406-1407. doi: 10.1001/jama.2020.2565.
  • Bi Q, Wu Y, Mei S, Ye C, Zou X, Zhang Z, Liu X, Wei L, Truelove SA, Zhang T, Gao W, Cheng C, Tang X, Wu X, Wu Y, Sun B, Huang S, Sun Y, Zhang J, Ma T, Lessler J, Feng T. Epidemiology and transmission of COVID-19 in 391 cases and 1286 of their close contacts in Shenzhen, China: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 Aug;20(8):911-919. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30287-5. Epub 2020 Apr 27. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2020 Jul;20(7):e148. PMID: 32353347; PMCID: PMC7185944.
  • Bourouiba, L., Dehandschoewercker, E., & Bush, J. (2014). Violent expiratory events: On coughing and sneezing. Journal of Fluid Mechanics, 745, 537-563. doi:10.1017/jfm.2014.88. 
  • Bourouiba L. (2020). Turbulent Gas Clouds and Respiratory Pathogen Emissions: Potential Implications for Reducing Transmission of COVID-19. JAMA. 12;323(18):1837-1838. Doi: 10.1001/jama.2020.4756.
  • Brandal LT, MacDonald E, Veneti L, Ravlo T, Lange H, Naseer U, Feruglio S, Bragstad K, Hungnes O, Ødeskaug LE, Hagen F, Hanch-Hansen KE, Lind A, Watle SV, Taxt AM, Johansen M, Vold L, Aavitsland P, Nygård K, Madslien EH. Outbreak caused by the SARS-CoV-2 Omicron variant in Norway, November to December 2021. Euro Surveill. 2021 Dec;26(50):2101147. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2021.26.50.2101147. PMID: 34915975; PMCID: PMC8728491.
  • Breton G, Mendoza P, Hagglof T et al.(2021). Persistent cellular immunity to SARS-CoV-2 infection. J Exp Med 2021; 218 (4).
  • Butot S, Zuber S, Moser M, Baert L. Data on Transfer of Human Coronavirus SARS-CoV-2 from Foods and Packaging Materials to Gloves Indicate That Fomite Transmission Is of Minor Importance. Appl Environ Microbiol. 2022 Apr 12;88(7):e0233821. doi: 10.1128/aem.02338-21. Epub 2022 Mar 14. PMID: 35285254; PMCID: PMC9004375.
  • Cascella M, Rajnik M, Aleem A, Dulebohn SC, Di Napoli R. Features, Evaluation, and Treatment of Coronavirus (COVID-19). 2022 Jun 30. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 32150360.
  • Casey-Bryars M, Griffin J, McAloon C, Byrne A, Madden J, Mc Evoy D, Collins Á, Hunt K, Barber A, Butler F, Lane EA, O'Brien K, Wall P, Walsh K, More SJ. Presymptomatic transmission of SARS-CoV-2 infection: a secondary analysis using published data. BMJ Open. 2021 Jun 28;11(6):e041240. doi: 10.1136/bmjopen-2020-041240. PMID: 34183334; PMCID: PMC8245290.
  • CDC 2021a. Scientific Brief: SARS-CoV-2 Transmission | CDC (mei 2021).
  • CDC 2021b. Science Brief: SARS-CoV-2 and Surface (Fomite) Transmission for Indoor Community Environments | CDC (april 2021).
  • Cevik M, Tate M, Lloyd O et al. (2020). SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Microbe, Volume 2, Issue 1, January 2021, Pages e13-e22. doi: 10.1016/S2666-5247(20)30172-5
  • Corman VM, Landt O, Kaiser M et al.(2020). Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill 2020 Jan; 25(3): 2000045. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045.
  • COVID-19 Health System Response Monitor (2020). Policy responses for Denmark. Website geraadpleegd december 2020. https://www.covid19healthsystem.org/countries/denmark/livinghit.aspx?Section=1.5%20Testing&Type=Section.
  • Currie DW, Shah MM, Salvatore PP, Ford L, Whaley MJ, Meece J, Ivacic L, Thornburg NJ, Tamin A, Harcourt JL, Folster J, Medrzycki M, Jain S, Wong P, Goffard K, Gieryn D, Kahrs J, Langolf K, Zochert T, Hsu CH, Kirking HL, Tate JE; CDC COVID-19 Response Epidemiology Field Studies Team1. Relationship of SARS-CoV-2 Antigen and Reverse Transcription PCR Positivity for Viral Cultures. Emerg Infect Dis. 2022 Mar;28(3):717-720. doi: 10.3201/eid2803.211747. PMID: 35202532; PMCID: PMC8888206.
  • Van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A, Williamson BN, Tamin A, Harcourt JL, Thornburg NJ, Gerber SI, Lloyd-Smith JO, de Wit E, Munster VJ. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1564-1567. doi: 10.1056/NEJMc2004973. Epub 2020 Mar 17. PMID: 32182409; PMCID: PMC7121658.
  • Du Z, Xu X, Wu Y, Wang L, Cowling BJ, Meyers LA (2020). Serial interval of COVID-19 among publicly reported confirmed cases. Emerg Infect Dis. 2020 Jun; 26(6): 1341-1343. doi: 10.3201/eid2606.200357. Epub 2020 Jun 17.
  • ECDC (2020a). Rapid risk assessment: novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: increased transmission in the EU/EEA and the UK – sixth update, 12 March 2020. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/rapid-risk-assessment-novel-coronavirus-disease-2019-covid-19-pandemic-increased.
  • ECDC (2020b). Rapid risk assessment: coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: increased transmission in the EU/EEA and the UK – seventh update, 25 March 2020. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/rapid-risk-assessment-coronavirus-disease-2019-covid-19-pandemic.
  • ECDC (2020c). Contact tracing: public health management of persons, including healthcare workers, having had contact with COVID-19 cases in the European Union – second update, 31 March 2020. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Public-health-management-persons-contact-novel-coronavirus-cases-2020-03-31.pdf.
  • ECDC (2020d) Rapid risk assessment: coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the EU/EEA and the UK – eighth update – 8 april 2020. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/rapid-risk-assessment-coronavirus-disease-2019-covid-19-pandemic-eighth-update.
  • ECDC (2020e) Threat assesment brief: reinfection with SARS-CoV-2: considerations for public health response, 21 Sep 2020. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-assessment-brief-reinfection-sars-cov-2.
  • ECDC (2020f). Questions and answers on COVID-19. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/questions-answers.
  • ECDC (2020) Heating, ventilation and air-conditioning systems in the context of COVID-19: first update (November 2020). https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/heating-ventilation-air-conditioning-systems-covid-19
  • ECDC (2020g) European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Contact tracing: public health management of persons, including healthcare workers, having contact with COVID-19 cases in the European Union - third update 2020 [18 november 2020]. European Centre for Disease Prevention and Control; 2020 Contact tracing: public health management of persons, including healthcare workers, having had contact with COVID-19 cases in the European Union, third update
  • El-Sayed A, Abdel-Daim MM, Kamel M. Zoonotic and anthropozoonotic potential of COVID-19 and its implications for public health. Environ Sci Pollut Res Int. 2021 Oct;28(38):52599-52609. doi: 10.1007/s11356-021-16415-8. Epub 2021 Sep 14. PMID: 34523089; PMCID: PMC8439532.
  • Gazit S, Shlezinger R, Perez G, Lotan R, Peretz A, Ben-Tov A, Herzel E, Alapi H, Cohen D, Muhsen K, Chodick G, Patalon T. SARS-CoV-2 Naturally Acquired Immunity vs. Vaccine-induced Immunity, Reinfections versus Breakthrough Infections: a Retrospective Cohort Study. Clin Infect Dis. 2022 Apr 5:ciac262. doi: 10.1093/cid/ciac262. Epub ahead of print. PMID: 35380632; PMCID: PMC9047157.
  • Ghinai I, McPherson TD, Hunter JC et al. (2020). First known person-to-person transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in the USA. Lancet 2020 Apr 4; 395(10230): 1137-1144. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30607-3. Epub 2020 Mar 13.
  • Giacobbo A, Rodrigues MAS, Zoppas Ferreira J, Bernardes AM, de Pinho MN. (2021). A critical review on SARS-CoV-2 infectivity in water and wastewater. What do we know? Sci Total Environ. 9;774:145721. Doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.145721.
  • Gonçalves J, da Silva PG, Reis L, Nascimento MSJ, Koritnik T, Paragi M, Mesquita JR. Surface contamination with SARS-CoV-2: A systematic review. Sci Total Environ. 2021 Dec 1;798:149231. doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.149231. Epub 2021 Jul 24. Guan WJ, Ni Z, Hu Y et al. (2020). Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Apr 30; 382(18): 1708-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032. Epub 2020 Feb 28.
  • Guan WJ, Ni Z, Hu Y et al. (2020). Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Apr 30; 382(18): 1708-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032. Epub 2020 Feb 28.
  • Guo ZD, Wang ZY, Zhang SF et al. (2020). Aerosol and surface distribution of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in hospital wards, Wuhan, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Jul; 26(7): 1583-1591. doi: 10.3201/eid2607.200885. Epub 2020 Jun 21.
  • Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS, Bikdeli B, Ahluwalia N, Ausiello JC, Wan EY, Freedberg DE, Kirtane AJ, Parikh SA, Maurer MS, Nordvig AS, Accili D, Bathon JM, Mohan S, Bauer KA, Leon MB, Krumholz HM, Uriel N, Mehra MR, Elkind MSV, Stone GW, Schwartz A, Ho DD, Bilezikian JP, Landry DW. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med. 2020 Jul;26(7):1017-1032. doi: 10.1038/s41591-020-0968-3. Epub 2020 Jul 10. PMID: 32651579.
  • Haagmans BL, Timen A, Koopmans MPG (2020). Nieuw van de markt? Coronavirusuitbraak in Wuhan. Ned Tijdschr Geneeskd 2020; 164: D4847. https://www.ntvg.nl/artikelen/nieuw-van-de-markt-coronavirusuitbraak-wuhan.
  • Haider N, Hasan MN, Khan RA, et al. The Global case-fatality rate of COVID-19 has been declining disproportionately between top vaccinated countries and the rest of the world. medRxiv; 2022. DOI: 10.1101/2022.01.19.22269493.
  • Hall V, Foulkes S, Insalata F, Kirwan P, Saei A, Atti A, Wellington E, Khawam J, Munro K, Cole M, Tranquillini C, Taylor-Kerr A, Hettiarachchi N, Calbraith D, Sajedi N, Milligan I, Themistocleous Y, Corrigan D, Cromey L, Price L, Stewart S, de Lacy E, Norman C, Linley E, Otter AD, Semper A, Hewson J, D'Arcangelo S, Chand M, Brown CS, Brooks T, Islam J, Charlett A, Hopkins S; SIREN Study Group. Protection against SARS-CoV-2 after Covid-19 Vaccination and Previous Infection. N Engl J Med. 2022 Mar 31;386(13):1207-1220. doi: 10.1056/NEJMoa2118691. Epub 2022 Feb 16. PMID: 35172051; PMCID: PMC8908850.
  • Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. Epub 2022 Feb 16. PMID: 35172054; PMCID: PMC8908851.
  • Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study. Lancet. 2021 Mar 27;397(10280):1204-1212. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00575-4. Epub 2021 Mar 17. PMID: 33743221; PMCID: PMC7969130.
  • He X, Lau EHY, Wu P et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med 2020 May; 26(5): 672-675. doi: 10.1038/s41591-020-0869-5. Epub 2020 Apr 15.
  • Hoehl S, Rabenau H, Berger A et al. (2020). Evidence of SARS-CoV-2 infection in returning travelers from Wuhan, China. N Eng J Med. 2020 Mar 26; 382(13): 1278-1280. doi: 10.1056/NEJMc2001899. Epub 2020 Feb 18.
  • Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon SD, Reeves WC, Lloyd A; Dubbo Infection Outcomes Study Group. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ. 2006 Sep 16;333(7568):575. doi: 10.1136/bmj.38933.585764.AE. Epub 2006 Sep 1. PMID: 16950834; PMCID: PMC1569956.
  • Hippisley-Cox J, Coupland CA, Mehta N, Keogh RH, Diaz-Ordaz K, Khunti K, Lyons RA, Kee F, Sheikh A, Rahman S, Valabhji J, Harrison EM, Sellen P, Haq N, Semple MG, Johnson PWM, Hayward A, Nguyen-Van-Tam JS. Risk prediction of covid-19 related death and hospital admission in adults after covid-19 vaccination: national prospective cohort study. BMJ. 2021 Sep 17;374:n2244. doi: 10.1136/bmj.n2244. Erratum in: BMJ. 2021 Sep 20;374:n2300. PMID: 34535466; PMCID: PMC8446717.
  • Hoehl S, Rabenau H, Berger A, Kortenbusch M, Cinatl J, Bojkova D, Behrens P, Böddinghaus B, Götsch U, Naujoks F, Neumann P, Schork J, Tiarks-Jungk P, Walczok A, Eickmann M, Vehreschild MJGT, Kann G, Wolf T, Gottschalk R, Ciesek S. Evidence of SARS-CoV-2 Infection in Returning Travelers from Wuhan, China. N Engl J Med. 2020 Mar 26;382(13):1278-1280. doi: 10.1056/NEJMc2001899. Epub 2020 Feb 18. PMID: 32069388; PMCID: PMC7121749.
  • Hopkins C, Kumar N (2020). Loss of sense of smell as marker of COVID-19 infection. ENT UK. March 19, 2020. https://www.entuk.org/_userfiles/pages/files/loss_of_sense_of_smell_as_marker_of_covid.pdf.
  • Huang C, Wang Y, Li X et al. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020 Feb 15; 395(10223): 497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Epub 2020 Jan 24.
  • Huang, C. et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 397, 220–232 (2021).
  • Iketani S, Liu L, Guo Y, Liu L, Chan JF, Huang Y, Wang M, Luo Y, Yu J, Chu H, Chik KK, Yuen TT, Yin MT, Sobieszczyk ME, Huang Y, Yuen KY, Wang HH, Sheng Z, Ho DD. Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages. Nature. 2022 Apr;604(7906):553-556. doi: 10.1038/s41586-022-04594-4. Epub 2022 Mar 3. PMID: 35240676; PMCID: PMC9021018.
  • Imperial College 2021. Report 49 - Growth, population distribution and immune escape of Omicron in England. https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-49-omicron/.
  • Iwasaki A (2020). What reinfections mean for COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Oct 12; 21(1): 3-5. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30783-0. Online ahead of print.
  • Jafari-Oori M, Moradian ST, Ebadi A, Jafari M, Dehi M. Incidence of cardiac complications following COVID-19 infection: An umbrella meta-analysis study. Heart Lung. 2022 Mar-Apr;52:136-145. doi: 10.1016/j.hrtlng.2022.01.001. Epub 2022 Jan 10. PMID: 35074740; PMCID: PMC8743575.
  • Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, Kovalchuk E, Gonzalez A, Delos Reyes V, Martín-Quirós A, Caraco Y, Williams-Diaz A, Brown ML, Du J, Pedley A, Assaid C, Strizki J, Grobler JA, Shamsuddin HH, Tipping R, Wan H, Paschke A, Butterton JR, Johnson MG, De Anda C; MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):509-520. doi: 10.1056/NEJMoa2116044. Epub 2021 Dec 16. PMID: 34914868; PMCID: PMC8693688.
  • Jefferson T, Spencer EA, Brassey J, Onakpoya IJ, Rosca EC, Plüddemann A, Evans DH, Conly JM, Heneghan CJ. Transmission of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) from pre and asymptomatic infected individuals: a systematic review. Clin Microbiol Infect. 2022 Feb;28(2):178-189. doi: 10.1016/j.cmi.2021.10.015. Epub 2021 Oct 29. PMID: 34757116; PMCID: PMC8555342.
  • Ke R, Martinez PP, Smith RL, Gibson LL, Mirza A, Conte M, Gallagher N, Luo CH, Jarrett J, Zhou R, Conte A, Liu T, Farjo M, Walden KKO, Rendon G, Fields CJ, Wang L, Fredrickson R, Edmonson DC, Baughman ME, Chiu KK, Choi H, Scardina KR, Bradley S, Gloss SL, Reinhart C, Yedetore J, Quicksall J, Owens AN, Broach J, Barton B, Lazar P, Heetderks WJ, Robinson ML, Mostafa HH, Manabe YC, Pekosz A, McManus DD, Brooke CB. Daily longitudinal sampling of SARS-CoV-2 infection reveals substantial heterogeneity in infectiousness. Nat Microbiol. 2022 May;7(5):640-652. doi: 10.1038/s41564-022-01105-z. Epub 2022 Apr 28. PMID: 35484231; PMCID: PMC9084242.
  • Kim JY, Ko JH, Kim Y, Kim YJ, Kim JM, Chung YS, Kim HM, Han MG, Kim SY, Chin BS. Viral Load Kinetics of SARS-CoV-2 Infection in First Two Patients in Korea. J Korean Med Sci. 2020 Feb 24;35(7):e86. doi: 10.3346/jkms.2020.35.e86. PMID: 32080991; PMCID: PMC7036338.
  • Kissler SM, Fauver JR, Mack C, Tai CG, Breban MI, Watkins AE, Samant RM, Anderson DJ, Metti J, Khullar G, Baits R, MacKay M, Salgado D, Baker T, Dudley JT, Mason CE, Ho DD, Grubaugh ND, Grad YH. Viral Dynamics of SARS-CoV-2 Variants in Vaccinated and Unvaccinated Persons. N Engl J Med. 2021 Dec 23;385(26):2489-2491. doi: 10.1056/NEJMc2102507. Epub 2021 Dec 1. PMID: 34941024; PMCID: PMC8693673.
  • Kwon KS, Park JI, Park YJ, Jung DM, Ryu KW, Lee JH. Evidence of Long-Distance Droplet Transmission of SARS-CoV-2 by Direct Air Flow in a Restaurant in Korea. (2020). J Korean Med Sci. 30;35(46):e415. doi: 10.3346/jkms.2020.35.e415. Erratum in: J Korean Med Sci. 2021 Jan 11;36(2):e23.
  • Kretzschmar ME, Rozhnova G, Bootsma MCJ, van Boven M, van de Wijgert JHHM, Bonten MJM. Impact of delays on effectiveness of contact tracing strategies for COVID-19: a modelling study. Lancet Public Health. 2020 Aug; Epub 2020 Jul 16.
  • Laing ED, Epsi NJ, Richard SA (2021). SARS-CoV-2 antibodies remain detectable 12 months after infection and antibody magnitude is associated with age and COVID-19 severity. MedRXin (non peer-reviewed).
  • Lamarche C, Iliuta I-A, Kitzler T (2020). Infectious disease risk in dialysis patients: a transdisciplinary approach. Can J Kidney Health Dis 2019. doi: 10.1177/2054358119839080.
  • Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR, Azman AS, Reich NG, Lessler J. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 May 5;172(9):577-582. doi: 10.7326/M20-0504. Epub 2020 Mar 10. PMID: 32150748; PMCID: PMC7081172.
  • Levin EG, Lustig Y, Cohen C, Fluss R, Indenbaum V, Amit S, Doolman R, Asraf K, Mendelson E, Ziv A, Rubin C, Freedman L, Kreiss Y, Regev-Yochay G. Waning Immune Humoral Response to BNT162b2 Covid-19 Vaccine over 6 Months. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):e84. doi: 10.1056/NEJMoa2114583. Epub 2021 Oct 6. PMID: 34614326; PMCID: PMC8522797.
  • Liu D, Li L, Wu X et al. Pregnancy and perinatal outcomes of women with coronavirus disease (COVID-19) pneumonia: a preliminary analysis. AJR Am J Roentgenol. 2020 Jul; 215(1): 127-132. doi: 10.2214/AJR.20.23072. Epub 2020 Mar 18.
  • Liu L, Li Y, Nielsen PV, Wei J, Jensen RL. (2016). Short-range airborne transmission of expiratory droplets between two people. Indoor Air. 27(2):452-462. doi: 10.1111/ina.12314.
  • Lu J, Gu J, Li K, Xu C, Su W, Lai Z, et al. COVID-19 Outbreak Associated with Air Conditioning in Restaurant, Guangzhou, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020;26(7):1628-31
  • Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM Jr, Halloran ME, Dean NE. Household Transmission of SARS-CoV-2: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020 Dec 1;3(12):e2031756. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.31756. PMID: 33315116; PMCID: PMC7737089.
  • Mao L, Wang M, Chen S et al. (2020) Neurological manifestations of hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study. medRxiv 2020.02.22.20026500. doi: 10.1101/2020.02.22.20026500.
  • Marshall M. The four most urgent questions about long COVID. Nature. 2021 Jun;594(7862):168-170. doi: 10.1038/d41586-021-01511-z. PMID: 34108700.
  • Mehandru S, Merad M. Pathological sequelae of long-haul COVID. Nat Immunol. 2022 Feb;23(2):194-202. doi: 10.1038/s41590-021-01104-y. Epub 2022 Feb 1. PMID: 35105985; PMCID: PMC9127978.
  • Meng B, Abdullahi A, Ferreira IATM, Goonawardane N, Saito A, Kimura I, Yamasoba D, Gerber PP, Fatihi S, Rathore S, Zepeda SK, Papa G, Kemp SA, Ikeda T, Toyoda M, Tan TS, Kuramochi J, Mitsunaga S, Ueno T, Shirakawa K, Takaori-Kondo A, Brevini T, Mallery DL, Charles OJ; CITIID-NIHR BioResource COVID-19 Collaboration; Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium; Ecuador-COVID19 Consortium, Bowen JE, Joshi A, Walls AC, Jackson L, Martin D, Smith KGC, Bradley J, Briggs JAG, Choi J, Madissoon E, Meyer KB, Mlcochova P, Ceron-Gutierrez L, Doffinger R, Teichmann SA, Fisher AJ, Pizzuto MS, de Marco A, Corti D, Hosmillo M, Lee JH, James LC, Thukral L, Veesler D, Sigal A, Sampaziotis F, Goodfellow IG, Matheson NJ, Sato K, Gupta RK. Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts infectivity and fusogenicity. Nature. 2022 Mar;603(7902):706-714. doi: 10.1038/s41586-022-04474-x. Epub 2022 Feb 1. PMID: 35104837; PMCID: PMC8942856.
  • Mensah AA, Campbell H, Stowe J, Seghezzo G, Simmons R, Lacy J, Bukasa A, O'Boyle S, Ramsay ME, Brown K, Ladhani SN. Risk of SARS-CoV-2 reinfections in children: a prospective national surveillance study between January, 2020, and July, 2021, in England. Lancet Child Adolesc Health. 2022 Jun;6(6):384-392. doi: 10.1016/S2352-4642(22)00059-1. Epub 2022 Mar 28. Erratum in: Lancet Child Adolesc Health. 2022 Apr 18;: PMID: 35358491; PMCID: PMC8959472.
  • Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, Cheng V, Dagens A, Hastie C, O'Hara M, Suett J, Dahmash D, Bugaeva P, Rigby I, Munblit D, Harriss E, Burls A, Foote C, Scott J, Carson G, Olliaro P, Sigfrid L, Stavropoulou C. Characterising long COVID: a living systematic review. BMJ Glob Health. 2021 Sep;6(9):e005427. doi: 10.1136/bmjgh-2021-005427. PMID: 34580069; PMCID: PMC8478580.
  • Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, Foppen M, Vlaar AP, Müller MCA, Bouman CCS, Beenen LFM, Kootte RS, Heijmans J, Smits LP, Bonta PI, van Es N. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 Aug;18(8):1995-2002. doi: 10.1111/jth.14888. Epub 2020 Jul 27. PMID: 32369666; PMCID: PMC7497052.
  • Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A et al. (2020). Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar; 25(10): 2000180. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180.
  • Mohamadi M, Babington-Ashaye A, Lefort A, Flahault A. Risks of Infection with SARS-CoV-2 Due to Contaminated Surfaces: A Scoping Review. Int J Environ Res Public Health. 2021 Oct 20;18(21):11019. doi: 10.3390/ijerph182111019.
  • Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ et al. (2020). Public health responses to COVID-19 outbreaks on cruise ships - worldwide, February-March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 March 27; 69(12): 347-352. doi: 10.15585/mmwr.mm6912e3.
  • Mullins E, Evans D, Viner RM et al. (2020). Coronavirus in pregnancy and delivery: rapid review. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020 May; 55(5): 586-592. doi: 10.1002/uog.22014. Online ahead of print. https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/uog.22014.
  • Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, Madhavan MV, McGroder C, Stevens JS, Cook JR, Nordvig AS, Shalev D, Sehrawat TS, Ahluwalia N, Bikdeli B, Dietz D, Der-Nigoghossian C, Liyanage-Don N, Rosner GF, Bernstein EJ, Mohan S, Beckley AA, Seres DS, Choueiri TK, Uriel N, Ausiello JC, Accili D, Freedberg DE, Baldwin M, Schwartz A, Brodie D, Garcia CK, Elkind MSV, Connors JM, Bilezikian JP, Landry DW, Wan EY. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021 Apr;27(4):601-615. doi: 10.1038/s41591-021-01283-z. Epub 2021 Mar 22. PMID: 33753937; PMCID: PMC8893149.
  • Nordström P, Ballin M, Nordström A. Risk of SARS-CoV-2 reinfection and COVID-19 hospitalisation in individuals with natural and hybrid immunity: a retrospective, total population cohort study in Sweden. Lancet Infect Dis. 2022 Jun;22(6):781-790. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00143-8. Epub 2022 Apr 1. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2022 Apr 8: PMID: 35366962; PMCID: PMC8971363.
  • Oke J, Howdon D, Heneghan (2020). Declining COVID-19 case fatality rates across all ages: analysis of German data. Website CEBM (The Centre for Evidence-Based Medicine website). Published September 9, 2020. https://www.cebm.net/covid-19/declining-covid-19-case-fatality-rates-across-all-ages-analysis-of-german-data/.
  • Ong SWX, Tan YK, Chia PY et al. (2020). Air, surface environmental, and personal protective equipment contamination by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) from a symptomatic patient. JAMA. 2020 Apr 28; 323(16): 1610-1612. doi: 10.1001/jama.2020.3227.
  • Our World in Data (2020). Coronavirus Source Data. Website geraadpleegd december 2020. https://ourworldindata.org/coronavirus-source-data.
  • Palmas G, Moriondo M, Trapani S, Ricci S, Calistri E, Pisano L, Perferi G, Galli L, Venturini E, Indolfi G, Azzari C. Nasal Swab as Preferred Clinical Specimen for COVID-19 Testing in Children. Pediatr Infect Dis J. 2020 Sep;39(9):e267-e270. doi: 10.1097/INF.0000000000002812. PMID: 32618933.
  • Pan X, Chen D, Xia Y et al. (2020). Asymptomatic cases in a family cluster with SARS-CoV-2 infection. Lancet Infect Dis 2020 Apr; 20(4): 410-411. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30114-6. Epub 2020 Feb 19.
  • Pastor-Barriuso R, Pérez-Gómez B, Hernán MA et al. (2020). Infection fatality risk for SARS-CoV-2 in community dwelling population of Spain: nationwide seroepidemiological study. BMJ. 2020 Nov 27; 371: m4509. doi: 10.1136/bmj.m4509.
  • RCOG et al. Coronavirus (COVID-19) Infection in Pregnancy. Information for healthcare professionals. Version 14: Published Wednesday 25 August.
  • RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, Staplin N, Brightling C, Ustianowski A, Elmahi E, Prudon B, Green C, Felton T, Chadwick D, Rege K, Fegan C, Chappell LC, Faust SN, Jaki T, Jeffery K, Montgomery A, Rowan K, Juszczak E, Baillie JK, Haynes R, Landray MJ. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):693-704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. Epub 2020 Jul 17. PMID: 32678530; PMCID: PMC7383595.
  • Riediker M, Tsai DH. (2020). Estimation of Viral Aerosol Emissions From Simulated Individuals With Asymptomatic to Moderate Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw Open. 1;3(7):e2013807. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.13807.
  • RIVM (2020). Volksgezondheid Toekomst Verkenning: thema COVID-19. Website geraadpleegd december 2020. https://www.volksgezondheidtoekomstverkenning.nl/c-vtv/covid-19/ziekte.
  • RIVM (2021). PIENTER-studie: https://www.rivm.nl/pienter-corona-studie/resultaten.
  • Robert Koch Institute (2022). RKI - Infektionskrankheiten A-Z - Infektionsschutzmaßnahmen (Stand: 17.3.2022)
  • Sachdeva M, Gianotti R, Shah M, Bradanini L, Tosi D, Veraldi S, Ziv M, Leshem E, Dodiuk-Gad RP. Cutaneous manifestations of COVID-19: Report of three cases and a review of literature. J Dermatol Sci. 2020 May;98(2):75-81. doi: 10.1016/j.jdermsci.2020.04.011. Epub 2020 Apr 29. PMID: 32381430; PMCID: PMC7189855.
  • Sette A, Crotty S. Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19. Cell. 2021 Feb 18;184(4):861-880. doi: 10.1016/j.cell.2021.01.007. Epub 2021 Jan 12. PMID: 33497610; PMCID: PMC7803150.
  • Shah V, Ko Ko T, Zuckerman M et al. (2020) Poor outcome and prolonged persistence of SARS-CoV-2 RNA in COVID-19 patients with haematological malignancies; King's College Hospital experience. Br J Haematol 2020; 190 (5): e279-e282. doi: 10.1111/bjh.16935.
  • Simoneaux, Richard, Steven L. Shafer; How Virulent Is Omicron?. ASA Monitor 2022; 86:1–5 doi: https://doi.org/10.1097/01.ASM.0000823016.07880.3c
  • Speich B, Thomer A, Aghlmandi S et al. (2020). Treatments for subacute cough in primary care: systematic review and meta-analyses of randomised clinical trials. Br J Gen Pract 2018; 68 (675): e694-e702. doi: 10.3399/bjgp18X698885.
  • Tarhini H, Recoing A, Bridier-Nahmias A, Rahi M, Lambert C, Martres P, Lucet JC, Rioux C, Bouzid D, Lebourgeois S, Descamps D, Yazdanpanah Y, Le Hingrat Q, Lescure FX, Visseaux B. Long-Term Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infectiousness Among Three Immunocompromised Patients: From Prolonged Viral Shedding to SARS-CoV-2 Superinfection. J Infect Dis. 2021 May 20;223(9):1522-1527. doi: 10.1093/infdis/jiab075. PMID: 33556961; PMCID: PMC7928754.
  • Thompson EJ, Williams DM, Walker AJ, Mitchell RE, Niedzwiedz CL, Yang TC, Huggins CF, Kwong ASF, Silverwood RJ, Di Gessa G, Bowyer RCE, Northstone K, Hou B, Green MJ, Dodgeon B, Doores KJ, Duncan EL, Williams FMK; OpenSAFELY Collaborative, Steptoe A, Porteous DJ, McEachan RRC, Tomlinson L, Goldacre B, Patalay P, Ploubidis GB, Katikireddi SV, Tilling K, Rentsch CT, Timpson NJ, Chaturvedi N, Steves CJ. Long COVID burden and risk factors in 10 UK longitudinal studies and electronic health records. Nat Commun. 2022 Jun 28;13(1):3528. doi: 10.1038/s41467-022-30836-0. PMID: 35764621; PMCID: PMC9240035.
  • Tian Y, Rong L, Nian W, He Y (2020). Review article: gastrointestinal features in COVID-19 and the possibility of faecal transmission. Aliment Pharmacol Ther. 51(9):843-851.
  • Tilett R, Sevinksy JR, Hartley PD et al. (2020). Genomic evidence for reinfection with SARS-CoV-2: a case study. Lancet Infect Dis. 2020 Oct 12; 21(1): 52-58. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30764-7. Online ahead of print.
  • Tiwari A, Phan N, Tandukar S, Ashoori R, Thakali O, Mousazadesh M, Dehghani MH, Sherchan SP. Persistence and occurrence of SARS-CoV-2 in water and wastewater environments: a review of the current literature. Environ Sci Pollut Res Int. 2021 Oct 15:1–11. doi: 10.1007/s11356-021-16919-3. Epub ahead of print.
  • Tong ZD, Tang A, Li KF et al. (2020). Potential presymptomatic transmission of SARS-CoV-2, Zhejiang Province, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 May; 26(5): 1052-1054. doi: 10.3201/eid2605.200198. Epub May 17.
  • Turner JS, Kim W, Kalaidina E, Goss CW, Rauseo AM, Schmitz AJ, Hansen L, Haile A, Klebert MK, Pusic I, O'Halloran JA, Presti RM, Ellebedy AH. SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans. Nature. 2021 Jul;595(7867):421-425. doi: 10.1038/s41586-021-03647-4. Epub 2021 May 24. PMID: 34030176.
  • UKHSA publications gateway number GOV-10924. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England: technical briefing 34
  • UKHSA. The effectiveness of vaccination against long COVID. A rapid evidence briefing.
  • Vaira LA, Salzano G, Deiana G et al. (2020). Anosmia and ageusia: common findings in COVID-19 patients. Laryngoscope. 2020 Jul; 130(7): 1787. doi: 10.1002/lary.28692. Epub 2020 Apr 15.
  • De Vries R, et al. Ruling out SARS-CoV-2 infection using exhaled breath analysis by electronic nose in a public health setting. MedRxiv; not yet peer reviewed. 5 March 2021. doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.14.21251712.
  • Walsh KA, Spillane S, Comber L et al. (2020). The duration of infectiousness of individuals infected with SARS-CoV-2. J Infect 2020; 81 (6): 847-856. doi: 10.1016/j.jinf.2020.10.009.
  • Wang W, Xu Y, Gao R et al. (2020). Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. JAMA. 2020 May 12; 323(18): 1843-1844. doi: 10.1001/jama.2020.3786. Epub 2020 Mar 11.
  • Wang Y, Wang Y, Chen Y et al. (2020). Unique epidemiological and clinical features of the emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19) implicate special control measures. J Med Virol. 2020 Jun; 92(6): 568-576. doi: 10.1002/jmv.25748. Epub 2020 Mar 29. Review.
  • Wei WE, Li Z, Chiew CJ, Yong SE, Toh MP, Lee VJ. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 - Singapore, January 23-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 10;69(14):411-415. doi: 10.15585/mmwr.mm6914e1. PMID: 32271722; PMCID: PMC7147908.
  • WHO technical brief (2020). Water, sanitation, hygiene and waste management for COVID-19.
  • WHO (‎2020a)‎. Rational use of personal protective equipment for coronavirus disease (‎‎‎COVID-19)‎‎‎: interim guidance, 27 February 2020. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/331215.
  • WHO (2020b): Mask use in the context of COVID-19: interim guidance, 1 December 2020. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/337199.
  • WHO (2020c). Tranmission of SARS-CoV-2: implications for infection prevention precautions. 9 July 2020. World Health Organization. https://www.who.int/publications-detail/modes-of-transmission-of-virus-causing-covid-19-implications-for-ipc-precaution-recommendations.
  • WHO (2021). Coronavirus disease (COVID-19): How is it transmitted? (Versie mei 2021).
  • Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. 2020 Aug 25;324(8):782-793. doi: 10.1001/jama.2020.12839. PMID: 32648899.
  • Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE, Curtis HJ, Mehrkar A, Evans D, Inglesby P, Cockburn J, McDonald HI, MacKenna B, Tomlinson L, Douglas IJ, Rentsch CT, Mathur R, Wong AYS, Grieve R, Harrison D, Forbes H, Schultze A, Croker R, Parry J, Hester F, Harper S, Perera R, Evans SJW, Smeeth L, Goldacre B. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020 Aug;584(7821):430-436. doi: 10.1038/s41586-020-2521-4. Epub 2020 Jul 8. PMID: 32640463; PMCID: PMC7611074.
  • Wilson N, Kvalsvig A, Barnard LT et al. (2020). Case-fatality risk estimates for COVID-19 calculated by using a lag time for fatality. Emerg Infect Dis. 2020 Jun; 26(6): 1339–1441. doi: 10.3201/eid2606.200320. Epub 2020 Jun 17.
  • Wise J (2020). Covid-19: timing is critical for antibody tests, finds Cochrane review. BMJ. 2020 Jun 25; 369: m2584. Doi: 10.1136/bmj.m2584.
  • Wölfel R, Corman VM, Guggemos W et al. (2020). Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020 May; 581(7809): 465-469. doi: 10.1038/s41586-020-2196-x. Epub 2020 Apr 1.
  • Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, Amoako DG, Everatt J, Bhiman JN, Scheepers C, Tebeila N, Chiwandire N, du Plessis M, Govender N, Ismail A, Glass A, Mlisana K, Stevens W, Treurnicht FK, Makatini Z, Hsiao NY, Parboosing R, Wadula J, Hussey H, Davies MA, Boulle A, von Gottberg A, Cohen C. Early assessment of the clinical severity of the SARS-CoV-2 omicron variant in South Africa: a data linkage study. Lancet. 2022 Jan 29;399(10323):437-446. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00017-4. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35065011; PMCID: PMC8769664.
  • Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H (2020). Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. Mar 3. pii: S0016-5085(20)30282-1.
  • Xu Y, Li X, Zhu B et al. Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding. Nat Med. 2020 Apr; 26(4): 502-505. doi: 10.1038/s41591-020-0817-4. Epub 2020 Mar 13.
  • Yung CF, Kam KQ, Wong MSY et al. (2020). Environment and personal protective equipment tests for SARS-CoV-2 in the isolation room of an infant with infection. Ann Intern Med. 2020 Aug 4; 173(3): 240-242. doi: 10.7326/M20-0942. Epub 2020 Apr 1.
  • Zhang W, Du RH, Li B et al. (2020). Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes. Emerg Microbes Infect. 2020 Feb 17; 9(1): 386-389. doi: 10.1080/22221751.2020.1729071.
  • Zhou P, Yang XL, Wang XG et al. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar; 579 (7798): 270-273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7. Epub 2020 Feb 3.
  • Zhu L, Gong N, Liu B et al. (2020). Coronavirus disease 2019 pneumonia in immunosuppressed renal transplant recipients: a summary of 10 confirmed cases in Wuhan, China. Eur Urol 2020; 77 (6): 748-754. doi: 10.1016/j.eururo.2020.06.058.
  • Zou L, Ruan F, Huang M et al. (2020). SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infected patients. N Engl J Med. 2020 Mar 19; 382(12): 1177-1179. doi: 10.1056/NEJMc2001737. Epub 2020 Feb 19.