Vaccinatie bij hematologische aandoeningen Handleiding

Versie 7 maart 2023
Zie het versiebeheer onderaan de pagina voor een overzicht van de wijzigingen.

Samenvatting Deze handleiding geeft aanbevelingen voor vaccinatie bij verschillende hematologische aandoeningen en bij primaire immuundeficiënties (PID). Het biedt een handvat voor toediening van (re)vaccinaties tijdens het poliklinisch traject in het ziekenhuis, voor effectief en veilig vaccineren in de eerste lijn en bij reizigersvaccinatiepoliklinieken. Er worden aanbevelingen gegeven voor vaccinaties tegen infectieziekten die vaker optreden of met meer complicaties gepaard gaan bij deze patiëntengroepen door de ziekte of behandeling: pneumokokken-, influenza- en herpes zoster-infecties, waarbij de huisarts ook een rol kan hebben. Verder komen aan bod hervaccinaties met vaccins uit het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) na verdwenen pre-existente immuniteit, bijvoorbeeld na stamceltransplantatie (SCT). Voor reizigersvaccinaties zijn er aparte aanbevelingen via het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR), waarbij deze handleiding aanvullende informatie biedt voor optimale tijdstippen voor effectief en veilig vaccineren.   COVID-19-vaccinatie is nog niet opgenomen, zie hiervoor COVID-19-vaccinatie bij immuungecompromitteerden. Geïnactiveerde vaccins Door de afname van de afweer bij hematologische aandoeningen en PID is er een verhoogde gevoeligheid voor infecties, maar zal meestal ook de beschermende werking en de duur van bescherming van geïnactiveerde vaccins afgenomen zijn. Behandeling van ziekte met chemo- en/of immunotherapie vermindert de vaccinatierespons nog meer: daarom wordt bij voorkeur gevaccineerd minimaal 2 weken vóór start van (chemo)therapie of minimaal 3 maanden na afronden van de chemotherapie. Bij doelgerichte (‘targeted’) therapie kan de vaccinatierespons wisselen per middel, dit wordt verder besproken. Influenzavaccinatie Bij patiënten met hematologische aandoeningen, na SCT en bij PID is er een indicatie voor jaarlijkse vaccinatie tegen influenza, zolang er sprake is van immuunsuppressie door de aandoening of door medicatie, ook beneden de leeftijd van 60 jaar. Influenzavaccinatie van huisgenoten van patiënten met primaire immuundeficiënties (PID) en hematologische aandoeningen wordt aanbevolen. Pneumokokkenvaccinatie Bij hematologische aandoeningen wordt pneumokokkenvaccinatie aanbevolen vanwege een verhoogd risico op infectie en gecompliceerd beloop. Hierbij wordt de voorkeur gegeven aan een sequentieel pneumokokkenvaccinatieschema, bestaande uit een vaccinatie met 13-valent pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV13) na minimaal 2 maanden gevolgd door het 23-valent pneumokokkenpolysacharidevaccin (PPV23). PCV15+PPV23 wordt gelijkwaardig geacht aan PCV13+PPV23. Als alternatief kan voor vaccinatie met een 20-valent pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV20) worden gekozen zonder additioneel PPV23, maar dit vaccin wordt nog niet vergoed. Bij monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS), multipel myeloom (MM) en chronische lymfatische leukemie (CLL) wordt geadviseerd zo spoedig mogelijk na diagnose te vaccineren tegen pneumokokken vanwege een verhoogd infectierisico en omdat dan nog een redelijke vaccinatierespons mogelijk kan zijn. Vaccinatie tegen herpes zoster Bij hematologische maligniteiten is het risico op herpes zoster verhoogd, maar gebruik van het levend verzwakte herpes zostervaccin, Zostavax is gecontra-indiceerd bij immuunsuppressie vanwege het risico op een vaccinvirusinfectie. Dat risico is er niet bij het nieuwe recombinant zostervaccin Shingrix (2 doses). Effectiviteit is onderzocht ná autologe SCT i.v.m. MM of B-cel Non Hodgkin lymfoom en bij MM en Hodgkin lymfoom. Vaccinatie van volwassenen met Shingrix wordt geadviseerd bij hematologische maligniteiten en bij SCT. Het wordt nu vergoed na SCT (allogeen of autoloog); als SCT gepland staat; bij personen met een hematologische kanker die behandeld worden met een immuunsuppressieve behandeling, waarbij vaccinatie vóór, tijdens of na de behandeling toegediend moet worden (vergoeding alleen met een artsverklaring). Levend verzwakte vaccins Vaccinatie met deze vaccins (BCG-vaccin, BMR-vaccin, gelekoortsvaccin, rotavirusvaccin, varicella- en herpes zostervaccin (Zostavax)) is vanwege het risico op een vaccin-geassocieerde infectie gecontra-indiceerd bij maligne hematologische aandoeningen en de meeste vormen van PID. Na (recente) toediening van immuunglobulines wordt dit niet geadviseerd vanwege een verwachte afgenomen vaccinatierespons. Bij overige hematologische aandoeningen – sikkelcelziekte, hemofilie, essentiële trombocytose, polycythemia vera, complementdeficiënties – of bij (functionele) asplenie gelden geen contra-indicaties voor levend verzwakte vaccins, tenzij immuunsuppressieve therapie wordt voorgeschreven. Stamceltransplantatie (SCT) Vaccinatie tijdens een behandeltraject waarbij allogene of autologe SCT gaat volgen, kan voor pneumokokken zinnig zijn gezien het hoge infectierisico en geassocieerde mortaliteit. Andere vaccinaties zullen vooral na SCT plaatsvinden volgens een revaccinatieschema in combinatie met de standaard pneumokokken- en influenza vaccinaties. Na allogene SCT volgt een hervaccinatieschema vanaf 3-6 maanden met standaard-RVP-vaccins. Voor kinderen tot 18 jaar kan revaccinatie tegen RVP-ziekten worden georganiseerd via de Jeugdgezondheidszorg na allogene en na autologe SCT. Pas 2 jaar na SCT is vaccinatie met levend verzwakte vaccins mogelijk (indicatie BMR-vaccin bij sero-negatieven), tenzij er nog sprake is van gebruik van immuunsuppressiva of graft versus host disease (GVHD). Vaccinaties met levend verzwakte vaccins binnen 24 maanden na SCT of bij kinderen op basis van waarden van kwantitatieve markers voor immuunherstel na SCT kunnen alleen in overleg met kinderarts/hematoloog. Na autologe SCT wordt conform het revaccinatieschema na allogene SCT gevaccineerd in overeenstemming met de internationale richtlijnen. In de periode tot volledige vergoeding en implementatie van deze vaccinaties wordt geadviseerd minimaal te vaccineren tegen pneumokokken, influenza en herpes zoster vanaf 3 maanden na de SCT en vanaf 24 maanden met BMR indien serologisch negatief voor mazelen. Indien CD20-depleterende therapie is gebruikt voorafgaand aan de autologe SCT, dan bij voorkeur pas vanaf 8 maanden na de SCT revaccineren, omdat eerder weinig/geen antistofrespons te verwachten valt. Indien vergoeding en implementatie georganiseerd zijn is de aanbeveling ook te (her)vaccineren tegen Difterie-/acellulair kinkhoest-/tetanus-/polio-/haemophilus influenzae B-/hepatitis B en vaccinatie tegen meningokokken (B en ACWY) vanaf 3 maanden na autologe SCT in herhaalde vaccindoses volgens het schema na allogene SCT. Reizigersadvies Een verwijzing naar een gespecialiseerde vaccinatiepolikliniek wordt geadviseerd. In geval van reizen of mogelijke reisplannen voor de toekomst moet voor een juiste risico-inschatting de vaccinatiegeschiedenis (gele koorts en mazelen) en/of antistoftiters tegen hepatitis A en mazelen bekend zijn. Gezien de mondiale toename van mazeleninfecties, is het belangrijk dat mazelenimmuniteit bekend is voor vertrek en BMR-vaccinatie zo mogelijk wordt toegediend. Standaard wordt volgens het LCR-protocol een DTP-booster toegediend aan iedere reiziger, inclusief hematologische patiënten, indien deze langer dan 10 jaar geleden is toegediend. Als alternatief voor hepatitis A-vaccinatie kan ook passieve immunisatie worden toegediend (immuunglobuline) voor tijdelijke bescherming. Een individuele afweging moet plaatsvinden bij een reis naar een gebied endemisch voor gelekoorts, indien er een contra-indicatie bestaat voor het gelekoortsvaccin. Bij de afweging om een reis eventueel te ontraden kan het infectierisico (hoog versus laag-endemisch gebied) worden meegenomen.

Tabel 1. Samenvatting vaccinaties bij hematologische aandoeningen volwassenen

Aandoening (link naar desbetreffend hoofdstuk)	RVP geïnactiveerde vaccins	RVP BMR-vaccin	Influenzavaccin	Pneumokokkenvaccin1	Herpes zostervaccin (Shingrix)2	Levend verzwakte vaccins
ALL	Geen standaard indicatie voor hervaccinatie tenzij SCT3 of reis4	Vanaf 24 mnd na SCT indien mazelen seronegatief (kinderen in overleg met behandelaar)	Jaarlijks + Influenzavaccinatie van huisgenoten	PCV13 +  PPV23	Geïndiceerd indien VZV doorgemaakt vanaf 18 jaar	Voorkeur pas 24 mnd na staken immuunsuppressieve therapie
AML	Geen standaard indicatie voor hervaccinatie tenzij SCT3 of reis4	Vanaf 24 mnd na SCT indien mazelen seronegatief	Jaarlijks + Influenzavaccinatie van huisgenoten	PCV13 +  PPV23	Geïndiceerd	Gecontra-indiceerd tot min. 24 mnd na SCT iom na overleg  met behandelaar/ expert
CLL	Geen standaard indicatie voor hervaccinatie tenzij SCT3 of reis4	Gecontra-indiceerd vanwege veiligheidsrisico.	Jaarlijks + Influenzavaccinatie van huisgenoten	PCV13 + PPV23	Geïndiceerd	Gecontra-indiceerd vanwege veiligheidsrisico
CML	Geen indicatie voor hervaccinatie	Geen indicatie voor hervaccinatie	Jaarlijks	PCV13 + PPV23	Geïndiceerd	Gecontra-indiceerd vanwege veiligheidsrisico
Lymfoom	Geen standaard indicatie voor hervaccinatie tenzij SCT3 of reis4	Vanwege ontbrekende data over veiligheid alleen na overleg  met behandelaar/ expert	Jaarlijks + Influenzavaccinatie van huisgenoten	PCV13+ PPV23	Geïndiceerd	Contra-indicatie tot min. 3 maanden na chemotherapie of min. >12 mnd na B-cel depleterende therapie
MDS	Geen indicatie voor hervaccinatie, tenzij SCT3 of reis4	Geen indicatie voor hervaccinatie	Jaarlijks	Onbehandeld MDS: PPV23 via landelijk programma indien > 60 jaar	Alleen indien >60 jaar (mogelijk vanaf 2024-255)	Gecontra-indiceerd vanwege veiligheidsrisico
MGUS	Geen indicatie voor hervaccinatie	Vanwege ontbrekende data over veiligheid alleen na overleg  met behandelaar/ expert.	Jaarlijks	PCV13 + PPV23	Alleen indien > 60 jaar (mogelijk vanaf 2024-255)	Vanwege ontbrekende data over veiligheid alleen mogelijk na consultatie met behandelaar/expert.
Multipel myeloom	Geen standaard indicatie voor hervaccinatie tenzij SCT3 of reis4	Gecontra-indiceerd vanwege veiligheidsrisico	Jaarlijks + Influenzavaccinatie van huisgenoten	PCV13 + PPV23	Geïndiceerd	Gecontra-indiceerd vanwege veiligheidsrisico
Niet-maligne aandoeningen	Geen indicatie voor hervaccinatie	Geen indicatie voor hervaccinatie	Jaarlijks	PCV13 + PPV23 bij (functionele) asplenie	Geen vergoedingsstatus	Vanwege ontbrekende data over veiligheid alleen mogelijk na consultatie met behandelaar/expert
Post-allo SCT	Hervaccinatie volgens landelijk protocol (tabel 4)	Vanaf 24 mnd indien mazelen seronegatief	Jaarlijks, vanaf min. 3 mnd na SCT + Influenzavaccinatie van huisgenoten	Volgens landelijk protocol	Volgens landelijk protocol	Gecontra-indiceerd tot min. 24 mnd na SCT, toediening na overleg  met behandelaar/expert
Post-auto SCT	Hervaccinatie volgens landelijk protocol (tabel 3)	Vanaf 24 mnd indien mazelen seronegatief	Jaarlijks, vanaf min. 3 mnd na SCT + Influenzavaccinatie van huisgenoten	Volgens landelijk protocol	Volgens landelijk protocol	Gecontra-indiceerd tot min. 24 mnd na SCT, toediening na overleg met behandelaar/expert

1. PCV15+PPV23 wordt gelijkwaardig geacht aan PCVV13+PPV23. PCV20 kan als alternatief gebruikt worden voor PCV13+PPV23 of PCV15+PPV23, echter dit vaccin wordt nog niet vergoed.
2. Middels recept en artsenverklaring (link Zn-formulieren).
3. Indien behandeling met chemotherapie zonder SCT, na beëindigen ervan eenmalige boostervaccinaties.
4. Bij reis volgens LCR-protocol standaard DTP-booster indien langer dan 10 jaar geleden gegeven.
5. Mogelijk start vanaf 2024-25 een vaccinatieprogramma voor personen ouder dan 60 jaar tegen herpes zoster met het recombinant herpes zostervaccin Shingrix.

Tabel 2. Vaccinatieoverzicht voor volwassenen (>18 jaar)

In de onderstaande tabel (tabel 2) worden per vaccin de indicatie en het toedieningsschema weergegeven, zoals die internationaal zijn opgesteld (1, 4, 5). De volgorde van presentatie in deze tabel wordt bepaald door de mate waarin het vaccin actief wordt aanbevolen (zie Legenda beneden) en door het type vaccin (geïnactiveerd of levend verzwakt). Reizigersvaccinaties staan apart gegroepeerd. De aanbevelingen zijn alleen voor volwassenen bedoeld. Hematologische aandoeningen bij kinderen zijn zeldzaam en infectiepreventie middels vaccinatie gebeurt door de hematoloog/kinderarts of in directe afstemming daarmee. Het optimale tijdstip van vaccinatie tijdens ziektebeloop wordt verder in de tekst behandeld. Er is aangegeven vanaf welk jaar het vaccin is opgenomen in het RVP, zodat men op basis van het geboortejaar van een patiënt na kan gaan of deze het vaccin als standaard RVP-vaccinatie al zou kunnen hebben ontvangen. De historie van de vaccins in het Nederlandse RVP staat op de RVP-website. Personen die in het buitenland geboren en opgegroeid zijn, kunnen een ander vaccinatieprogramma hebben doorlopen dan het Nederlandse RVP.

Geïnactiveerde vaccins

	Vaccin	Aanbeveling (Zie legenda)	Doelgroepen en indicaties*	Vaccinatieschema en vaccinspecifieke opmerkingen
1	Influenza (seizoensgriep)	A	Aanbeveling tot vaccinatie ook beneden 60 jaar bij hematologische maligniteiten, primaire immuundeficiënties en na SCT.	Elk najaar 1 vaccinatie volgens NPG Niet geïndiceerd <3 maanden na HSCT, bij overige afweerstoornissen wordt influenza vaccinatie wel aanbevolen ten tijde van behandeling. Vaccinatie van huisgenoten overwegen.
2	Pneumokokken conjugaat (PCV 13)	A	Aanbeveling tot vaccinatie bij hematologische maligniteiten, primaire immuundeficiënties en na SCT. Bij Asplenie (LCI-richtlijn) Sinds 2006 in RVP (eerst PCV7, sinds 2011 PCV10).	Eerst PCV13 gevolgd na >2mnd door PPV23 Standaard aanbeveling: zo mogelijk bij voorkeur min. 2 wk vóór start immuunsuppressiva, of bij voorkeur vanaf 3 mnd na beëindigen chemotherapie of vanaf 8 mnd na B-celdepleterende therapie. Na allogene SCT volgens schema vanaf 4-6 mnd (Tabel 4), idem bij autologe SCT vanaf 4-6 mnd.
3	Pneumokokken- polysacharide (PPV23)	A	Landelijk Gezondheidsraadadvies: Standaard bij leeftijd vanaf 60 jaar. Aanbeveling tot vaccinatie ook beneden 60 jaar bij hematologische maligniteiten, primaire immuundeficiënties en na SCT. Bij Asplenie (LCI-richtlijn)	Eerst PCV13 gevolgd door PPV23 na >2 mnd. Indien al PPV23 ontvangen, dan > 12 mnd daarna alsnog PCV13. PPV23 eenmalig herhalen na 5 jaar
4	D(K)TP	ZN	Aanbeveling tot hervaccinatie na allogene en autologe SCT en na behandeling van acute leukemie. Tetanus PEP bij wonden  (LCI-richtlijn tetanus) en bij reizen advies elke 10 jaar DTP herhalen. Sinds 1954 in RVP (personen geboren vanaf 1950 gevaccineerd).	Na allogene SCT geïndiceerd: 3 vaccinaties met kinderdosis (Infanrix®) vanaf 6-12 mnd (Tabel 4). Na autologe SCT en behandeling acute leukemie in elk geval 1 booster. Tetanus PEP: Na elk nieuw risico-incident éénmalige revaccinatie en TIG toedienen.
5	Hepatitis B	ZN	Aanbeveling tot vaccinatie na allogene SCT (in combinatievaccin DKTP-Hib-HepB ). Voor risicogroepen, bepaalde beroepsgroepen, PEP bij prik- en seksincidenten: zie LCI-richtlijn hepatitis B. Sinds 2011 in RVP.	Standaardvaccinatieschema: 0-1-6 mnd. Na allo SCT geïndiceerd: 3 vaccinaties vanaf 6-12 mnd (Tabel 4). Titercontrole bij risico/beroepsgroepen 4-8 weken na laatste dosis; bij non-respons is het onduidelijk of herhaling van vaccinatieschema met dubbele vaccindoses werkt vanwege ontbrekende data.
6	Hib	ZN	Aanbeveling tot vaccinatie na allogene en autologe SCT en bij primaire immuundeficiënties. Sinds 1993 in RVP.	Na allogene SCT geïndiceerd: 3 vaccinaties vanaf 6-12 mnd (Tabel 4). Na autologe SCT minimaal eenmalig vanaf 6 mnd.
7	HPV	ZN	Aanbeveling tot vaccinatie na allogene SCT  bij vrouwen en mannen tot en met 26 jaar. Sinds 2010 in RVP, vanaf 2021 ook voor jongens (2023 eenmalig inhaalactie tot en met 26 jaar).	Vaccinatieschema 2 vaccinaties: 0-6 mnd. Bij vaccinatie tijdens immuunsuppressie: 3 vaccindoses (0,1-2, 6 mnd). HPV-vaccin boven 26 jaar in Europa nog niet geregistreerd.
8	Meningokokken ACWY	ZN	Aanbeveling tot vaccinatie na allogene en autologe SCT en bij primaire immuundeficiënties. Bij Asplenie (LCI-richtlijn) Sinds mei 2018 in RVP.	Na allogene SCT geïndiceerd: 2 vaccinaties vanaf 6-12 mnd (Tabel 4). Idem na autologe SCT vanaf 6-12 mnd.
9	Meningokokken B	ZN	Aanbeveling tot vaccinatie na allogene en autologe SCT en bij primaire immuundeficiënties. Bij Asplenie (LCI-richtlijn) Niet in RVP opgenomen.	Standaardvaccinatieschema: 2 vaccinaties met minimaal 1 mnd interval. Na allogene SCT geïndiceerd: 2 vaccinaties vanaf 6-12 mnd (Tabel 4). Idem na autologe SCT vanaf 6-12 mnd.
10	Tetanustoxoïd	ZN	PEP Tetanus bij wonden: zie LCI-richtlijn tetanus	Indien volledig gevaccineerd als kind: na elk nieuw tetanus risico-incident: eenmalige revaccinatie (TT of DTP) en daarbij TIG toedienen als profylaxe.
11	Herpes zoster (Shingrix)	A	Geregistreerd voorvolwassenen van 18 jaar of ouder met een verhoogd risico op herpes zoster	2 vaccinatie met 2-6 maanden interval. Vergoed voor hematologische patiënten: na SCT (allogeen of autoloog); als een SCT gepland staat; personen met een hematologische kanker die behandeld worden met een immuunsuppressieve behandeling, waarbij vaccinatie vóór, tijdens of na de behandeling toegediend moet worden.
Reizigersvaccinaties (geïnactiveerd)
	Vaccin	Aanbeveling (Zie legenda)	Doelgroepen en indicaties*	Vaccinatieschema en vaccinspecifieke opmerkingen
12	Buiktyfus (parentaal)	ZN	Op basis van reisbestemming	Eenmalig vaccinatie (beschermingsduur max. 3 jaar bij immuuncompetente personen)
13	Cholera	ZN	Geen indicatie voor reizigers
14	Hepatitis A	ZN	Op basis van reisbestemming en aantal hoog-risicoberoepen (zie LCI-richtlijn hepatitis A). Voor PEP: zie LCI-richtlijn hepatitis A.	Standaardvaccinatieschema: 2 vaccinaties met interval 6-12 mnd. Eén vaccinatie tijdens immuunsuppressie kan onvoldoende bescherming bieden. Leeftijdsafhankelijke dosering. Alternatieve schema’s onvoldoende gevalideerd. Titercontrole na vaccinatie(s); indien afwezige vaccinatierespons of onvoldoende tijd voor vaccinatie: HAV-immunoglobulinen voorafgaand aan reis.
15	Japanse encefalitis	ZN	Op basis van reisbestemming	Standaardvaccinatieschema: 2 vaccinaties met minimaal 1 mnd interval. Eventueel revaccinatie 12-24 mnd na de primaire vaccinatie bij verwachte hernieuwde blootstelling. Leeftijdsafhankelijke dosering.
16	Rabiës	ZN	Op basis van reisbestemming PEP na incidenten: zie LCI-richtlijn rabiës.	Bij vaccinatie tijdens immuunsuppressie: 3 vaccinaties op dag 0, 7 en 28 (pre-expositie profylaxe) Na blootstelling blijft altijd post-expositieprofylaxe noodzakelijk. PEP bij immuunsuppressie ongeacht vaccinatiestatus: 5 vaccinaties en immunoglobulinen (MARIG). Titercontroles in overleg met expert.
17	Tekenencefalitis (FSME)	ZN	Op basis van reisbestemming	Standaardvaccinatieschema: 0, 1, 6 mnd Revaccinatie na 5 jaar (<60 jaar) of 3 jaar (>60 jaar of immuungecompromitteerd) Leeftijdsafhankelijke dosering. Titerbepaling 4 wk na 2e dosis en herhalen van 2e dosis bij onvoldoende vaccinatierespons, 3e vaccinatie op gebruikelijke interval plus titer herhalen na 3e dosis. Alternatieve schema’s bij immuungecompromitteerde patiënten zijn onvoldoende gevalideerd.
Levend verzwakte vaccins
	Vaccin	Aanbeveling (Zie legenda)	Doelgroepen en indicaties*	Vaccinatieschema en vaccinspecifieke opmerkingen
18	BCG	X	Kinderen < 12 jaar (met ten minste 1 ouder) afkomstig uit een land met hoge tuberculose-incidentie én reizigers met een lange reisduur naar of verblijf in nauw contact met lokale bevolking in hoog-endemische gebieden.	Altijd contra-indicatie tijdens immuunsuppressie
19	BMR (bof, mazelen, rubella)	X / rCI	Aanbeveling tot vaccinatie indien serologisch negatief na allogene SCT na 24 mnd (bij mazelenuitbraak mogelijk na >12 mnd in overleg), na autologe SCT en na behandeling ALL/AML (voor veilige termijn: zie tekst).   Op basis van reisbestemming, maar potentieel infectierisico bestaat ook in Nederland. Sinds 1976 in RVP (zie ook tekst ‘Mazelenvaccinatie’). Check vaccinatiestatus o.b.v. leeftijdscohort via link RIVM.	Vaccinatieschema bij volwassenen indien serologisch negatief en pas na adequaat immuunherstel: eenmalig BMR. Na blootstelling tijdens immuunsuppressie indicatie voor PEP-behandeling uiterlijk binnen 7 dagen na het contact: passieve immunisatie bij seronegatieve en/of ernstig immuungecompromitteerde patiënten (zie LCI-richtlijn Mazelen).
20	Gele koorts	X	Op basis van reisbestemming. Bezoek aan hoog-endemische gelekoorts-gebieden dient te worden afgeraden aan ongevaccineerde patiënten met een ernstig gestoorde humorale of cellulaire afweer, die het vaccin daarom niet kunnen ontvangen.	Eenmalig. Pas 24 maanden na allogene SCT indien geen GVHD of gebruik van immuunsuppressiva. Idem voor autologe SCT. Titercontrole voorafgaand aan reis is mogelijk om vaccinatierespons te bepalen. Hervaccinatie in overleg met expert.
21	Rotavirus	n.v.t.	Alleen geregistreerd voor zuigelingen en contra-indicatie bij (vermoeden van) immuundeficiëntie.
22	Varicella zostervirus (VZV) Varicellavaccin Herpes zostervaccin (hogere dosis vaccinvirus)	X	Geen standaardaanbeveling tot vaccinatie tegen waterpokken of herpes zoster/gordelroos met deze levend verzwakte vaccins. Herpes zostervaccin (Zostavax) is geregistreerd voor immuuncompetente volwassenen >50 jaar.	Standaardvaccinatieschema alleen bij personen die niet immuungecompromitteerd zijn: Varicellavaccinatie ter preventie van waterpokken: 2 vaccinaties met interval 1-2 maanden Herpes zostervaccinatie (levend verzwakt vaccin: Zostavax) ter preventie van gordelroos: eenmalig. Voor preventie herpes zoster: gebruik recombinant herpes zostervaccin (Shingrix) bij immuungecompromitteerde patiënten, zie boven

 

Legenda tabel 2

A	Actieve aanbeveling in verband met verhoogd risico door ziekte en/of behandeling
ZN	Aanbevolen bij persoonlijk risico door mogelijke blootstelling/contact
X	Absolute contra-indicatie (vanwege immuunsuppressie) rCI: relatieve contra-indicatie; hervaccinatie pas mogelijk na immuunherstel in overleg met hematoloog

Totstandkoming

Deze handleiding is tot stand gekomen op basis van beoordeling van meerdere internationale richtlijnen en expert-based artikelen over vaccinatie van patiënten met hematologische aandoeningen voorafgaand aan COVID-19 (1-8). Een afweging is daarna gemaakt door een expert-panel en de beroepsvereniging welke van deze aanbevelingen voor Nederland toepasbaar en uitvoerbaar zijn. Deze handleiding is becommentarieerd door de Nederlandse Internisten Vereniging (Nederlandse Vereniging voor Hematologie, Nederlandse Vereniging van Internist Infectiologen), Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR), Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde, Werkgroep Artsen Vaccinaties (WAV) van de Nederlandse Vereniging voor Infectieziektebestrijding en medische adviseurs van het Rijksvaccinatieprogramma. De handleiding is geaccordeerd door de NIV en WAV. Ook opmerkingen vanuit de patiëntenvereniging Hematon zijn verwerkt.

Redactie

Auteur: Dr. Albert Vollaard, internist-infectioloog, Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI), RIVM.

Werkgroep

• Dr. Dagmar Berghuis, kinderarts-immunoloog, LUMC, Leiden
• Prof. Dr. Nicole Blijlevens, internist-hematoloog, Radboud UMC, Nijmegen
• Dr. Annoek Broers, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
• Dr. Anke Bruns, internist-hematoloog-infectioloog, UMC Utrecht
• Drs. Heleen Crommelin, ziekenhuisapotheker – klinisch farmacoloog, UMC Utrecht
• Dr. Kim van der Elst, ziekenhuisapotheker – klinisch farmacoloog, UMC Utrecht
• Dr. Bram Goorhuis, internist-infectioloog, Amsterdam UMC locatie AMC
• Prof. Dr. Mette Hazenberg, internist-hematoloog Amsterdam UMC locatie AMC
• Dr. Sabina Kersting, internist-hematoloog, HAGA ziekenhuis, Den Haag
• Dr. Ellen Meijer, internist-hematoloog Amsterdam UMC locatie VU
• Dr. Inger Nijhof, internist-hematoloog, St Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
• Dr. Birgitta Versluys, kinderarts-oncoloog, Prinses Maxima Centrum voor Kinderoncologie, Utrecht
• Drs. Imke Schreuder, beleidsadviseur, LCI-RIVM
   

Contact Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven. Telefoon LCI: 088 - 689 70 00 E-mail: lci@rivm.nl

Gradering en mate van bewijsniveau

In de supplementaire data bij het overzichtsartikel van Rieger et al. van de Duitse Vereniging voor Hematologische en Medische Oncologie (DGHO) van 2018 (1) en in de 2019 ECIL7 richtlijnen (4, 5) worden de gradering voor de mate van bewijsvoering van deze vaccinatieadviezen gegeven. Deze gepubliceerde gradering is voor deze handleiding niet opnieuw beoordeeld.

Algemene opmerkingen

Omdat het infectierisico bij hematologische patiënten sterk verhoogd is, is zelfs een beperkte afname van de hoge infectie- en complicatierisico’s door vaccinatie al wenselijk. Daarom worden het influenza- en pneumokokkenvaccin standaard aanbevolen. Bij geïnactiveerde vaccins zijn de bijwerkingen beperkt, zodat er geen ernstig risico voor de patiënten is maar alleen (potentieel) voordeel.

Vaccins

Voor een overzicht van in Nederland beschikbare vaccins (inclusief de merknaam) en minimale antistoftiters waarbij bescherming tegen infectie aanwezig is (correlaat van bescherming of ook ‘correlate of protection’): zie Tabel 6.2 (link) in de LCI Handleiding ‘Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen’.

Effectiviteitsdata versus immunogeniciteit van vaccins bij immuungecompromitteerde patiënten

Data over de klinische effectiviteit van pneumokokken-, influenza- , herpes zoster- en Haemophilus influenzae b (Hib)-vaccins, zoals afname van aantal infecties, opnames of van overlijdens, zijn verkregen bij kinderen en ‘gezonde’ ouderen (> 60 jaar) en meestal niet bij risicogroepen. Ondanks dat deze infecties (veel) vaker voorkomen bij immuungecompromitteerde patiënten – zoals gebleken uit meerdere retrospectieve analyses - zijn er bijna geen RCT’s van vaccinatie bij immuungecompromitteerde patiënten. Ook retrospectief onderzoek naar vaccin-effectiviteit is beperkt. Immers, om in onderzoeken het effect van vaccinatie bij relatief zeldzame infecties op klinische eindpunten aan te kunnen tonen, zijn grote aantallen patiënten nodig die langere tijd prospectief gevolgd dienen te worden. Die grote groepen zijn er vaak niet en binnen de patiëntengroepen is een grote mate van heterogeniteit, waardoor de vaccineffectiviteit tussen die subgroepen onderling kan verschillen.

Daarom wordt voor de al geregistreerde vaccins het complexe en dure onderzoeksdesign van een RCT niet opgetuigd voor immuungecompromitteerde patiënten, maar alleen voor nieuwe vaccins (zie bijvoorbeeld beneden bij recombinant herpes zostervaccin).

Bovendien wordt het niet ethisch geacht de evidence voor vaccineffectiviteit alsnog te verkrijgen via gerandomiseerde onderzoeken van een al geregistreerd vaccin versus placebo, gezien de nu al bestaande internationale aanbevelingen voor vaccinatie tegen influenza- en pneumokokkeninfectie bij hematologische aandoeningen.

Die aanbevelingen zijn nu meestal gebaseerd op 1) retrospectief onderzoek en/of op 2) immunogeniciteitsonderzoek.

1. Soms kan door pooling van retrospectieve onderzoeken in een meta-analyse toch inzicht ontstaan in vaccineffectiviteit. Zo is in een Cochrane meta-analyse van het effect van influenzavaccinatie aangetoond dat het luchtweginfecties en ziekenhuisopnames vermindert bij volwassenen met multipel myeloom en bij kinderen met lymfoom of leukemie (9).
2. Of men gebruikt immunogeniciteitsdata om zo de vaccineffectiviteit die eerder verkregen is in een gezonde populatie te extrapoleren naar immuungecompromitteerde patiënten. De antistoftiters na vaccinatie zijn surrogaatmarkers voor effectiviteit en deze kunnen vergeleken worden tussen groepen. Voor de meeste vaccins bestaan minimale beschermende antistoftiters die geassocieerd zijn met bescherming tegen infectie in gezonde personen (‘correlate of protection’). Deze zijn samengevat in de Handleiding Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen. Meestal zijn de antistoftiters na vaccinatie van immuungecompromitteerde patiënten verlaagd ten opzichte van die bij gezonde controles, waardoor de beschermingsgraad en/of de duur van bescherming door de vaccinatie verminderd kunnen zijn. Over cellulaire vaccinatierespons is vaak weinig bekend, maar die kan nog functioneel zijn, afhankelijk van type aandoening of medicatie.

Kinderen

Kinderen zijn over het algemeen recent ingeënt volgens het RVP of dienen nog vaccinaties te ontvangen volgens hun vaccinatieschema. Kinderen hebben over het algemeen geen chronische maligne aandoening en/of behandeling. Meestal herstellen kinderen van de behandeling met een goede immuniteit, behalve kinderen met (functionele) asplenie en PID. Vaccinaties bij PID worden apart behandeld in hoofdstuk 5. Ook na behandeling van acute leukemie kan immuniteitsverlies optreden, zodat een eenmalige vaccinbooster wordt geadviseerd indien het RVP-schema al was afgerond (ALL). Kinderen kunnen ook na de behandeling van hun hematologische maligniteit of SCT via het RVP gerevaccineerd worden. Afstemming van de arts Jeugd Gezondheidszorg met de behandelend kinderarts is daarbij nodig, omdat de richtlijnen voor kinderen niet overeen kunnen komen met die voor volwassenen.

Optimale tijdstip van vaccinatie

Geïnactiveerde vaccins

Door de hematologische aandoening is de vaccinatierespons vaak minder (c.q. lagere antistoftiters) dan bij personen zonder die aandoening. Door chemotherapie en/of doelgerichte therapie wordt de humorale en cellulaire immuniteit vaak nog meer onderdrukt (zie voor een overzicht van de werkzaamheid van medicatie Tabel 6), zodat bij voorkeur niet tijdens immuunsuppressieve behandeling wordt gevaccineerd. Bij een eerste vaccinatie (primovaccinatie) is het negatieve effect op de vaccinatierespons door ziekte of behandeling sterker dan bij een boostervaccinatie, omdat er in het laatste geval na de voorafgaande primovaccinatie al memory-cellen zijn gevormd.

De volgende adviezen over tijdstip van vaccinatie gelden:

• Voorafgaand aan therapie: Vaccinatie met het pneumokokkenvaccin bij MGUS, MM en CLL wordt geadviseerd bij vaststellen van de diagnose vanwege het verhoogde infectierisico tijdens verder beloop van de aandoening. Deze worden bij voorkeur minimaal 2 weken vóór start van chemo/immunotherapie gegeven (3). 
• Tijdens een periode van chemotherapie is vaccineren meestal minder effectief, omdat de vaccinatierespons daardoor beperkt wordt (zie Tabel 6 voor medicatie en effect op immuunrespons). Dit algemene advies wordt nader gespecificeerd voor de verschillende hematologische aandoeningen in de hoofdstukken hieronder. Daarbij wordt waar mogelijk ook geadviseerd over vaccinatie bij gebruik van doelgerichte (‘targeted’) therapie bij die aandoeningen.
• Na therapie
  • Na chemotherapie wordt in internationale richtlijnen geadviseerd pas minimaal 3 maanden na de laatste toediening van chemotherapie te vaccineren voor een optimale vaccinatierespons, ondanks dat dat tot de COVID-19 vaccinaties niet goed was onderzocht (3, 10). Toch moet tijdens die periode van 3 maanden influenzavaccinatie wel worden toegediend als het wordt aangeboden door de huisarts, want er is geen onderbouwing dat vaccinatie zinloos en beter overgeslagen kan worden vanwege gebrek aan immunogeniciteit in die fase. Na immunotherapie (ook in onderzoeksverband) moet op individuele basis worden besloten over een optimaal tijdstip voor vaccinatie, afhankelijk van gebruikte medicatie en functioneel immuunherstel (zie Tabel 6).
  • Direct voor SCT is meestal vanwege een intensief behandeltraject en diepe immuunsuppressie slechts beperkte mogelijkheid voor (effectief) vaccineren. Pneumokokkenvaccinatie kan o.a. bij MM worden overwogen indien SCT (mogelijk) later gaat plaatsvinden, vanwege het verhoogde risico op invasieve pneumokokkeninfecties bij deze patienten. Andere vaccinaties zullen na SCT plaatsvinden volgens een standaard revaccinatieschema.
  • Direct na SCT wordt vaccinatie niet zinvol geacht vanwege de immuunreconstitutie die nog plaatsvindt. Daarom kan pas enkele maanden na SCT gestart worden met vaccinatie. Omdat na SCT het risico op influenza- en pneumokokkeninfecties al hoog is, wordt met de vaccinaties daartegen eerder aangevangen dan met de overige revaccinaties om in elk geval al deels beschermd te zijn (zie schema beneden). Er wordt geen aanbeveling gegeven voor het vaccineren van een stamceldonor, omdat data daarover beperkt en wisselend zijn (5).
  • Tijdens onderhoudsbehandeling geldt per aandoening een ander beleid, vanwege het gebruik van verschillende therapeutische middelen:
    • Lymfoom: Tijdens anti-CD20-therapie is vaccinatie verminderd effectief, en na staken ervan is het advies minimaal 8 maanden te wachten voordat een normale vaccinatierespons kan worden verwacht;
    • Multipel myeloom (MM): Onderhoudstherapie met lenalidomide lijkt de vaccinatierespons niet extra negatief te beinvloeden (11).
    • CLL: Voor vaccinatie tijdens anti-CD20-therapie, zie boven bij lymfoom. Ibrutinib onderhoudstherapie vermindert wel de vaccinatierespons:
      • op het influenzavaccin (12);
      • in sterke mate op pneumokokkenvaccin PCV13 (13), zodat er vóór start van ibrutinib gevaccineerd zou moeten worden;
      • dat advies geldt ook bij toediening van het recombinant herpes zostervaccin (Shingrix).
• Tijdens IgG-suppletietherapie (IVIG, sIgG, fsIgG): vaccinatie met geïnactiveerde vaccins tijdens IgG-suppletietherapie vanwege PID is in veel gevallen weinig zinvol, omdat de kans op een adequate antistofrespons laag is. Wel is er mogelijk een kans op een cellulaire vaccinatierespons (zie verder hoofdstuk 5). Bij IgG-suppletietherapie vanwege andere indicaties kan er mogelijk nog wel een respons op geïnactiveerde vaccins ontstaan, al kan misschien de respons achterblijven door interferentie van vaccinantigenen en toediende immuunglobulines.

Levend verzwakte vaccins

Levend verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd zolang de patient immuungecompromitteerd is, wat het geval is bij veel hematologische aandoeningen. Alléén als er geen sprake is van immuunsuppressie, is toediening mogelijk minimaal 4 weken vóór start van immuunsuppressieve therapie. Dit wordt zo geadviseerd bij de behandeling van auto-immuunaandoeningen, maar dat gaat meestal niet op bij de meeste hematologische aandoeningen, omdat ook zonder behandeling deze patienten al immuungecompromitteerd zijn. Bij hematologische maligniteiten is er namelijk risico op ernstige complicaties: fatale infecties met vaccinvirus zijn beschreven bij hematologische patienten en patienten met PID. Een 4-jarig kind met ALL overleed ten gevolge van een vaccinvirusinfectie na varicellavaccinatie die plaatsvond 5 maanden na bereiken van complete remissie, ondanks dat rond deze vaccinatie tijdelijk de onderhoudschemotherapie was onderbroken (14). Twee patienten met CLL zijn overleden na vaccinatie met het levend verzwakte herpes zostervaccin (15, 16).

• Biologische criteria
  Het hanteren van biologische criteria (b.v. CD4 getal > 200/uL) om pas dan te gaan vaccineren met levend verzwakte vaccins, is niet prospectief geevalueerd op effectiviteit en veiligheid. Daarom worden vooral tijdscriteria (bijv. 2 jaar na SCT) gebruikt bij volwassenen.
• Gelijktijdige toediening van twee levend verzwakte vaccins is gecontra-indiceerd als één daarvan het gelekoortsvaccin is, omdat er dan onvoldoende vaccinrespons kan optreden en dan levenslange immuniteit tegen gelekoorts niet gegarandeerd is. Een interval van minimaal 4 weken tussen beide levend verzwakte vaccins is dan aanbevolen.
• Therapie-specifieke overwegingen
  • Tijdens immuunglobulinesuppletie:
    In antistof-bevattende producten (IgG-suppletie, hyperimmuun-sera, zoals b.v. MARIG, TIG, rode bloedcellen, plasma) zijn antistoffen aanwezig tegen de bacteriën en virussen die in de Nederlandse bevolking circuleren en ook antistoffen die ontstaan zijn door eerdere vaccinatie van de donoren. Waarschijnlijk zijn personen met immuunglobuline-suppletie beschermd tegen pneumokokken, mazelen en waterpokken door de toegediende antistoffen. Omdat deze passieve antistoffen een levend verzwakt vaccinvirus wegvangen, zal de eigen immuunrespons op dat levend verzwakte vaccin dus verminderd zijn: de effectiviteit en duur van bescherming zijn daarom niet optimaal. Pas na de degradatie van deze passieve antistoffen – wat pas na minimaal 3 maanden verwacht kan worden – kan een normale vaccinatierespons worden verondersteld. Bij tijdelijke IgG-suppletie wordt bij het BMR-vaccin (mits het veilig kan worden toegediend, omdat er geen contra-indicatie is) een periode van 8 maanden na de laatste toediening van IgG-suppletie aangehouden (CDC-advies). Bij andere bloedproducten is dat 3-11 maanden ná toediening (CDC-advies). Echter, het gelekoortsvaccin en rotavirusvaccin kunnen wel worden toegediend gelijktijdig met of net na antistofbevattende producten. De reden daarvoor is dat bij donoren daartegen zelden antistoffen aanwezig zijn. Daardoor zal de normale vaccinatierespons niet belemmerd worden door passieve antistoffen in IgG-suppletie of andere bloedproducten.
  • B-cel depleterende therapie (rituximab en andere anti-CD20- of anti-CD19-therapie):
    Vaccinatie met levend verzwakte vaccins na de laatste dosis rituximab en alle andere CD20- en CD19-depleterende medicatie is pas mogelijk minimaal 12 maanden na de laatste toediening (vanaf 8 maanden met geinactiveerde vaccins), tenzij er nog specifieke beperkingen zijn (b.v. gebruik van immuunsuppressiva, hypogammaglobulinemie, geen of nog zeer lage aantallen B-cellen).
  • Anti-CD38 therapie (daratumumab):
    De antistofrespons na vaccinatie met pneumokokkenvaccin (PCV13 gevolgd door PPV23), influenzavaccin en Hib-vaccin is niet lager dan die na vaccinatie bij daratumumab-naieve patiënten (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7271608/). Echter vanwege de onderliggende aandoening (MM) zijn levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerd.
  • Checkpoint inhibitors:
    Vanwege ontbrekende data over effectiviteit en veiligheid wordt aanbevolen tijdens anti-PD-1-therapie geen levend verzwakte vaccins toe te dienen (conform Duitse richtlijn) (17). Er is geen consensus hoe lang na het staken van checkpoint inhibitors levend verzwakte vaccins eventueel mogen worden toegediend, als alle andere contraindicaties (onderliggende hematologische aandoening of inname van immuunsuppressiva) niet meer aanwezig zouden zijn; CDC spreekt over vele (‘many’) maanden (CDC Yellow book).
  • Na chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies (CART) bij hematologische maligniteiten wordt volgens expert-opinion het toedienen van een levend verzwakte vaccin pas mogelijk geacht (18): 
    • minimaal 1 jaar na toediening CART,
    • Met daarbij de standaard overige condities:
      • minimaal 1 jaar na laatste immuunsuppressieve therapie.
      • Minimaal 2 jaar na SCT
      • Minimaal 8 maanden na laatste IgG-suppletie
    • Bij laboratorium parameters: CD4 >200/mm³ en CD19+ of CD20+ B-cell count > 20 cells/mm³
       

Nieuw onderzoek moet uitwijzen of vaccinatie effectief en veilig is en of die immuunmarkers daarbij voorspellend zijn voor effectiviteit (19).

Voor verdere aandoening-specifieke afwegingen: zie vanaf hoofdstuk 1.

Vaccinspecifieke opmerkingen

Gelekoortsvaccin

Na SCT verliest een deel van de personen eerder verkregen immuniteit (ten gevolge van vaccinatie of doorgemaakte infectie). Dus ook de immuniteit tegen gele koorts door eerdere vaccinatie kan zijn verdwenen, zodat revaccinatie met het gelekoortsvaccin na SCT bij reizigers naar endemisch gebied wordt aanbevolen (ACIP-advies 2015). In hoeverre eenmalige revaccinatie bij reizigers met SCT langdurige c.q. levenslange immuniteit biedt, is niet bekend. Mocht de patiënt naar een land willen reizen waar gele koorts endemisch is, dan is consultatie bij een vaccinatiepoli geïndiceerd. Voor een beslissing over vaccineren is tijd sinds SCT een belangrijke factor (> 24 maanden). Dan kan worden besloten of voor de eerste keer gevaccineerd kan worden (primo-vaccinatie), of dat het (weer) veilig is een booster toe te kunnen dienen. Contra-indicaties na die periode waardoor vaccinatie nog niet mogelijk is, zijn GVHD en het gebruik van immuunsuppressiva. Als al eerder gelekoortsvaccin is toegediend, wordt bij voorkeur diagnostiek gedaan naar gelekoortsvirus neutraliserende antistoffen. Deze antistoffen kunnen na de vervanging van het immuunsysteem door de SCT zijn verdwenen of ondanks een booster na een aantal jaren toch zijn verdwenen. Indien een vaccinatie nodig wordt geacht (omdat die antistoffen niet langer aantoonbaar zijn ondanks eerdere vaccinatie), maar niet mogelijk is omdat er een contra-indicatie voor (re)vaccinatie vanwege immuunsuppressie, moet een afweging met de patiënt worden gemaakt of de reis eventueel ontraden of uitgesteld moet worden. Bij deze individuele afweging kan ook het infectierisico (hoog- versus laagendemisch gebied) worden meegenomen.

Haemophilus influenzae type b (Hib)-vaccinatie

Invasieve Hib-infecties komen in Nederland zeer weinig voor (< 50 meldingen per jaar, vooral bij kinderen 0-4 jaar en ouderen > 65 jaar) ten gevolge van het succes van de kindervaccinatie sinds 1993 (20). Andere typen van Haemophilus influenzae (a, d, e, f en niet-typeerbare) komen frequenter voor. Deze worden niet door het Hib-vaccin (een geïnactiveerd vaccin) voorkomen. Over het effect van Hib-vaccinatie op niet-invasieve Hib-infecties, dus bovenste luchtweginfecties of pneumonie, is weinig bekend. Bij kinderen in lage inkomenslanden is wel aangetoond in RCT’s dat vaccinatie tegen Hib de incidentie van radiologisch bewezen pneumonie doet afnemen (21, 22), maar bij volwassenen in hoog inkomenslanden is dit niet onderzocht. Veel internationale richtlijnen bevelen Hib-vaccinatie wel aan, zonder dat helder is of de zeer lage a priori kans op invasieve Hib-infectie daarmee nog verder daalt. Vanwege het verhoogde risico op ernstige (c.q. invasieve) infecties wordt Hib-vaccinatie alleen standaard geadviseerd bij:

• Asplenie
• Complementdeficiënties
• PID
• Verlies van preexistente immuniteit na SCT
   

Gezien de zeer beperkte incidentie van invasieve Hib-infecties in Nederland bij volwassenen, wordt Hib-vaccinatie bij de overige hematologische aandoeningen niet standaard aanbevolen, conform het ECIL-advies (4).

Herpes zoster-vaccinatie

• Zostavax
  Vaccinatie tegen gordelroos/herpes zoster (HZ) met het levend verzwakte herpes zostervaccin (Zostavax) bij álle personen ouder dan 60 jaar wordt niet in Nederland aanbevolen, conform het advies van de Gezondheidsraad uit 2016. Sommige landen hebben dit wel opgenomen in een nationaal vaccinatieprogramma. Gezien het veiligheidsrisico van vaccinvirusinfectie bij immuungecompromitteerde patiënten is dit levend verzwakte vaccin gecontra-indiceerd tijdens hematologische maligniteiten of behandeling daarvan.
• Shingrix
  De effectiviteit van het niet-levende, recombinant herpes zostervaccin (Shingrix) bij ouderen (2 doses) is beter en langduriger, ook op hogere leeftijd, dan Zostavax. Voor specifieke groepen van immuungecompromitteerde patiënten (patiënten met HIV, kanker, niertransplantatie en 3 doses na autologe SCT) jonger en ouder dan 50 jaar zijn nu ook data beschikbaar gekomen in een review (23). Vaccinatie tegen herpes zoster wordt door de Gezondheidsraad aanbevolen in de vorm van een vaccinatieprogramma voor iedereen ouder 60 jaar indien dit kosteneffectief kan. De verwachting is dat in 2024-25 Shingrix in een vaccinatieprogramma zal worden aangeboden. Veel hematologische patiënten zullen dan al op grond van hun leeftijd voor dat vaccin in aanmerking gaan komen.

Bij hematologische patiënten zijn er met de standaard dosering van 2 doses Shingrix twee onderzoeken verricht (24, 25).

Bewijs effectiviteit Shingrix

Een vaccineffectiviteit van 68% ( 95%CI 55.6–77.5%) is aangetoond in een 'randomized controlled trial' (RCT) verricht over 5 jaar in 167 centra in 28 landen bij 922 patiënten met 2 doses Shingrix (1-2 maanden interval) 50-70 dagen na autologe SCT versus placebo bij 924 patiënten (24). Patiënten van gemiddeld 55 jaar hadden als onderliggend lijden meestal multipel myeloom (53%) of B-cel non-Hodgkin lymfoom (29%). Patiënten bij wie verwacht werd dat antivirale profylaxe langer dan 6 maanden zou moeten worden gegeven, waren geëxcludeerd. Bij een mediane follow up duur van 21 maanden was de incidentie van HZ in de vaccingroep 30/1000 persoonsjaren en in de placebogroep 94/1000. Daarbij was de mediane duur tot het ontstaan van HZ 11 versus 8 maanden na SCT. Secundaire winst was de afname van incidentie van post-herpetische neuralgie (PHN): 1 versus 9 gevallen (90% reductie) en ook een kortere duur van acute HZ pijn.

De helft van de patiënten in zowel de vaccingroep als de placebogroep staakte 1 maand na de tweede dosis (op gem. 3-4 mnd na SCT) de antivirale profylaxe. De andere helft bleef antivirale profylaxe slikken, waarvan 20% van de patiënten nog > 60 dagen na de tweede vaccindosis, in elk geval tot minimaal 4 maanden na SCT. Vanaf 1 maand na de tweede vaccindosis was de incidentie van HZ altijd lager in de vaccin-arm dan in de placebo-arm, onafhankelijk of men wel of geen antivirale profylaxe daarnaast gebruikte. Die daling was significant in de vaccingroep zonder gelijktijdige profylaxe (incidentie ratio (IRR) 0.27 (95% CI 0.17-0.43)) en ook in de groep die tot 60 dagen na de tweede vaccindosis wel antivirale therapie gebruikt had (IRR 0.28 (95% CI 0.12-0.56)). In de subgroep die langer dan 60 dagen na de tweede vaccindosis nog antivirale profylaxe gebruikte (20% van onderzoekspopulatie) nam de incidentie door vaccinatie ook af ten opzichte van de placebo-arm, maar was dat niet-significant (IRR 0.62 (95%CI 0.27.1.42)).

Vaccinatie reduceert dus het risico op HZ additioneel aan de reductie die antivirale profylaxe al geeft.

Dat bleek ook in die specifieke groep die langer dan 60 dagen antivirale profylaxe gebruikte na de tweede vaccindosis:  in de placebogroep met alleen antivirale profylaxe was de incidentie van HZ 52/1000 persoonsjaren. In de gevaccineerde subgroep die langer dan 60 dagen antivirale profylaxe gebruikte na de tweede vaccindosis: 32/1000 persoonsjaren. Er blijft dus nog wel een residueel risico op HZ na het staken van antivirale profylaxe, omdat de vaccineffectiviteit niet 100% is. Echter, dit onderzoek geeft geen inzicht bij welk type patiënt antivirale profylaxe langer gecontinueerd dient te worden na het krijgen van beide vaccindoses vanwege een blijvende verhoogd residueel risico. Wel lijkt dus antivirale profylaxe voor de meerderheid minimaal 1 maand na de tweede vaccindosis gestaakt te kunnen worden, al moeten artsen en patiënten alert blijven op huidlaesies passend bij HZ ondanks vaccinatie.      

In dit onderzoek werd ook gekeken naar de cellulaire immuniteit op het vaccin, deze was overeenkomstig met die van immuuncompetente volwassenen van 50 jaar en ouder uit de eerdere onderzoeken. De humorale vaccinrespons was echter lager.

Bewijs immunogeniciteit Shingrix

Daarnaast is er één onderzoek naar immunogeniciteit (anti-glycoproteine E IgG-titer) en veiligheid van Shingrix bij patiënten met hematologische maligniteiten, vooral multipel myeloom en Hodgkin lymfoom (26). In dit fase 3-onderzoek kregen 283 patiënten Shingrix en 279 placebo tijdens (36%) of na (64%) chemo/immunotherapie. Patiënten met NHL, CLL en met SCT in de 50 dagen vóór de eerste vaccindosis waren geëxcludeerd van de analyse, maar een aantal patiënten met deze aandoeningen was wel gevaccineerd. Tijdens de follow up van 1 jaar kregen 2 patiënten uit de vaccingroep en 14 uit de placebogroep HZ. Daarmee was het vaccin in deze groep patiënten 87% effectief tegen herpes zoster. De 2 HZ-patiënten uit de vaccingroep hadden rituximab in hun behandeling en daardoor een beperkte humorale vaccinrespons. Echter, van de gevaccineerde patiënten die géén HZ kregen, ontving 27% ook rituximab 6 maanden vóór de eerste dosis tot maximaal 1 maand na de tweede dosis. Er is dus in dit onderzoek niet afgezien van vaccinatie tijdens of net na toediening van rituximab.

De 2 HZ-patiënten in de vaccingroep en ook 6 van de 14 placebopatiënten die HZ hadden gekregen, hadden ook nog antivirale profylaxe gebruikt ergens gedurende de follow-up periode: de exacte duur werd echter niet gegeven.

Antistoftiters tegen VZV-glycoproteine E waren hoger bij personen die gevaccineerd werden ná de kankerbehandeling (eerste vaccindosis vanaf 10 dagen tot 6 maanden erna) dan die tijdens kankerbehandeling. Antistoftiters na vaccinatie bij CLL en Non Hodgkin B-cel lymfoom waren sterk verlaagd ten opzichte van die bij de overige hematologische maligniteiten, maar wel hoger dan die van de groep die placebo had gekregen. Titers bij CLL waren lager dan bij NHL. Op maand 13 had 67% van de gevaccineerden nog de gewenste cellulaire respons.

Cellulaire immuunmarkers bleken bij CLL en NHL relatief gelijk aan die bij de overige hematologische maligniteiten.

Als bijwerking werd vooral pijn op de injectieplek gemeld; bij 80% van de met Shingrix gevaccineerde personen.

Conclusie

Effectiviteit en humorale immunogeniciteit van Shingrix bij MM en Hodgkin lymfoom en na autologe SCT in verband met MM en B-cel NHL zijn verlaagd ten opzichte van immuuncompetente ouderen, maar Shingrix biedt wel (partiële) protectie tegen HZ na het staken van antivirale profylaxe. Een effectiviteit van 68-87% kan worden bereikt. De bijdrage van de cellulaire immuniteit, die door dit geadjuveerde vaccin wordt gestimuleerd, lijkt hiervoor medeverantwoordelijk. De incidentie van HZ ligt zelfs in de vaccingroep (32/1000 persoonsjaren) nog altijd hoger dan die gemeten was in een eerder onderzoek (ZOE-trial (27)) in een oudere populatie >70 jaar zonder hematologische aandoeningen (circa 0.9/1000 in de vaccingroep), wat de rationale voor vaccinatie tegen HZ ondersteunt.

Bij andere hematologische aandoeningen dan bovenstaande is het bewijs voor effectiviteit of immunogeniciteit minimaal of afwezig. Ondanks de sterk afgenomen humorale respons bij lymfoom en CLL is het nog onduidelijk of de effectiviteit van dit vaccin lager is bij deze groepen patiënten, omdat de cellulaire vaccinrespons niet sterk benadeeld lijkt. Na allogene SCT toonde een kleine pilot bij 30 patiënten bij vaccinatie >6 maanden na SCT dat antistoftiters lager waren dan na autologe SCT, waarbij leeftijd, B-cel- of CD4-celherstel niet van invloed waren op de uitkomst (28). Mogelijk vertaalt zich dat in een lagere effectiviteit, alleen werd dat niet bepaald in dat onderzoek. Er is onvoldoende inzicht in de duur van protectie vanwege de follow-up duur van maximaal 2 jaar.

Een duidelijke ‘correlate of protection’, dus welke anti-glycoproteine E IgG-titer of welke cellulaire T-celmarkers geassocieerd zijn met bescherming, is nog niet gedefinieerd en vaccineffectiviteit kan dus niet door middel van titercontrole voor een individuele patiënt voorspeld worden.

Praktische aspecten

• Hoeveel maanden na autologe SCT met HZ-vaccinatie de meest optimale effectiviteit en immunogeniciteit kan worden bereikt, is niet onderzocht. Wellicht kan, als er later dan 2-3 maanden na autologe SCT gevaccineerd wordt, een nog betere protectie dan 68% bereikt worden.
• Antivirale profylaxe na autologe SCT moet in elk geval tot 1 maand na de tweede vaccindosis worden gehandhaafd conform dit onderzoeksprotocol. Er blijft daarbij een residueel risico op HZ ondanks vaccinatie.  
• Het zo spoedig mogelijk vaccineren van hematologische patiënten bij wie in het behandeltraject een SCT voorzien is, heeft niet de voorkeur. Dit omdat er na SCT toch weer gevaccineerd gaat worden.
• Vaccinatie tijdens B-celdepleterende therapie (o.a. rituximab) lijkt minder effectief vanwege ontbrekende antistofrespons. Of het daarom zinloos is, is nog niet helder, omdat er wel cellulaire respons na Shingrix optreedt. Als in het voorbehandelingstraject voorafgaand aan autologe SCT B-celdepleterende therapie is gebruikt, is vaccinatie vanaf 2 maanden na autologe SCT minder rationeel. Dan heeft het vaccineren vanaf 8 maanden na de laatste toediening van rituximab de voorkeur, omdat er dan een betere humorale respons verwacht kan worden.
• Indien personen na vaccinatie met Shingrix na autologe SCT opnieuw therapie dienen te krijgen in verband met opflakkering van de hematologische maligniteit (bijvoorbeeld bij MM) waarbij in de bestaande richtlijnen wordt geadviseerd om antivirale profylaxe toe te dienen, is het nog onduidelijk of dat achterwege kan blijven vanwege die vaccinatie tegen HZ. Gezien de vaccineffectiviteit (die niet 100% is) en het feit dat het latente virus niet verdwenen is, wordt dan wel geadviseerd opnieuw antivirale profylaxe volgens protocol toe te dienen.
• Allogene SCT: Bovenstaande aanbevelingen over antivirale profylaxe gelden niet voor allogene SCT. Vaccineffectiviteit is daarbij waarschijnlijk lager omdat er lagere antistoftiters ontstaan dan na autologe SCT en de a priori kans op VZV-reactivatie hoger is. Aannemelijk is dat de combinatie van Shingrix en antivirale profylaxe na allogene SCT het risico op VZV meer reduceert dan het toedienen van antivirale profylaxe alleen, maar dit is nog niet onderzocht. Dit advies wordt samengevat in hoofdstuk 3.2.
• Het is onbekend of Shingrix primaire VZV-infectie voorkomt bij personen die nooit waterpokken hebben doorgemaakt. Omdat dat niet is onderzocht, is het vaccin daar niet voor geregistreerd. Dat is alleen onderzocht en aangetoond bij het levend verzwakte Varicella-vaccin (Provarivax). Bij personen die als kind geen waterpokken hebben doorgemaakt of seronegatief zijn na SCT, is bij wens tot bescherming (bijvoorbeeld jonge kinderen in huishouden) vaccinatie met het levend verzwakte Varicella-vaccin (Provarivax) mogelijk vanaf 24 maanden na SCT met 2 doses (0, 1-2 maanden) (5). Dit mag gelijktijdig met het BMR-vaccin worden toegediend (LCI-richtlijn).
   

De standaard laboratoriumbepaling van anti-VZV-antistofconcentraties kan niet worden gebruikt als maat voor vaccineffectiviteit, omdat deze niet overeenkomt met de anti-glycoproteine E IgG titer zoals gebruikt in deze vaccinonderzoeken.

Vergoeding

Shingrix wordt vergoed bij hematologische patiënten alleen na invullen van een artsverklaring onder deze condities: “na SCT (allogeen of autoloog); als een SCT gepland staat; bij personen met een hematologische kanker die behandeld worden met een immuunsuppressieve behandeling, waarbij vaccinatie vóór, tijdens of na de behandeling toegediend moet worden”.

• Extramuraal: De artsenverklaring is voor ambulante patiënten bedoeld. Toediening buiten het ziekenhuis kan niet gegarandeerd worden. Verwijzingen van specialisten naar de huisarts voor vaccinatie worden niet automatisch gehonoreerd. Vaccinatiezorg van hematologische patiënten wordt gezien als onderdeel van de patiëntenzorg door de hematoloog en niet tot de basishuisartszorg gerekend. Bij verwijzing naar GGD: evenmin is er een garantie dat een GGD als een gecontracteerde zorgverlener door een zorgverzekering wordt gezien. Daardoor kan een aanvraag door de GGD voor vergoeding van Shingrix en/of van een vaccinatieconsult niet mogelijk zijn.
• Intramuraal: Bij toediening in het ziekenhuis zal het in 2023 uit het ziekenhuisbudget moeten worden betaald; zie voor de situatie per 1 januari 2024 de volgende link https://immunostart.nl/vergoeding-vaccins/.

Mazelenvaccinatie

Infectierisico

Er bestaat nog altijd een risico op een mazeleninfectie ondanks dat het mazelenvaccin al vanaf 1976 wordt gebruikt. Dit komt omdat de vaccinatiegraad met 2 doses >95% moet zijn om mazelentransmissie in een land te onderdrukken. Een deel van de bevolking kan zich vanwege een immuundeficiëntie niet laten vaccineren vanwege het risico van infectie met het vaccinvirus, of is vanwege de leeftijd <14 maanden (= moment van eerste vaccindosis) nog niet gevaccineerd. Als daarnaast een groter deel van de overige bevolking zichzelf of hun kinderen niet meer laat vaccineren vanwege vaccin-scepsis, waardoor de totale vaccinatiegraad onder 95% zakt, is toegenomen circulatie van het mazelenvirus weer mogelijk. Dat is nu het geval in sommige Europese landen. Voor infectie is wel direct contact met de lokale bevolking nodig. Ook in Nederland bestaat er een theoretisch risico. Deze zeer besmettelijke infectieziekte verloopt zeer ernstig in immuungecompromitteerde patiënten met hoge mortaliteit (tot 20%) en veel risico op complicaties (29, 30). De karakteristieke mazelen-rash kan bij immuun-gecompromitteerde patiënten ontbreken.
Een handleiding vanuit de American Society for Transplantation and Cellular Therapy over mazelenrisico en vaccinatie strategieën bij onder andere hematologische patiënten geeft antwoord op veel vragen over optimale timing (o.a. na CAR-T), titerbepaling en post-expositieprofylaxe (31).

Afwezige vaccinatie in het verleden

Omdat mazelen zeer besmettelijk is, hebben de meeste volwassenen geboren voor 1965 de ziekte doorgemaakt en als gevolg daarvan natuurlijke immuniteit. Er is een leeftijdscohort (1965 tot 1-1-1978) in Nederland dat waarschijnlijk geen mazeleninfectie op kinderleeftijd heeft doorgemaakt en ook niet (optimaal, dus tweemaal) gevaccineerd is.

• Mazelenvaccinatie werd pas geïntroduceerd in 1976 voor kinderen geboren in 1975. Eenmalige mazelenvaccinatie is toegediend bij kinderen geboren tussen 1-1-1975 en 1-1-1978, waarbij een klein deel (~5%) niet-optimale bescherming heeft kunnen opbouwen, zoals die met tweemaal vaccineren wel kan worden bereikt.
• Tweemaal vaccineren (met 14 maanden en 9 jaar) werd in 1987 de standaard, waarbij iedereen geboren vanaf 1978 in aanmerking kwam voor een tweede dosis dit vaccin.

Verlies eerdere immuniteit

Een deel van de hematologische patiënten kan hun eerder door vaccinatie verkregen immuniteit tegen mazelen door ziekte of behandeling verliezen. Bijvoorbeeld, 1 jaar na allogene SCT had slechts 61% in een Nederlands patiëntencohort van 84 patiënten beschermende mazelen-antistoftiters (32). Daardoor is er bij sommige hematologische patiënten na behandeling of na SCT weer een risico op mazeleninfectie met daarbij een mogelijke dodelijke afloop, ondanks dat men in het verleden volledig gevaccineerd was. Dit is gemeld bij een man van 26 jaar met CLL na behandeling met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab die overleed door mazelen (33). 

Titercontrole na voltooide behandeling van hematologische maligniteit en minimaal 1 jaar na allogene-SCT wordt daarom aanbevolen: vooral als de patiënt weer gaat reizen naar landen met mazelenuitbraken (CDC-lijst) of in geval van een verheffing in Nederland. Hervaccinatie kan met één dosis BMR-vaccin alleen indien er sprake is van immuunherstel en als er sprake is van negatieve/te lage mazelen-antistoftiters (ECIL-7-richtlijnen (4, 5)). Indien bij titercontrole na de eerste BMR-vaccindosis een beperkte of afwezige vaccinrespons wordt aangetoond, kan een tweede BMR-dosis worden toegediend, gevolgd door opnieuw titercontrole.

Post-expositieprofylaxe

Zie verderop en de LCI-richtlijn mazelen.

Pneumokokkenvaccinatie

Het risico op invasieve pneumokokkeninfectie (IPD) is het hoogst in Nederland voor patiënten met hematologische maligniteiten: 482/100,000 vergeleken met 15/100 000 in volwassenen zonder maligniteit (34). De hoogste incidentie werd gevonden bij patiënten met MM, non-Hodgkin lymfoom en CLL. Ook leeftijd is een risicofactor voor IPD en iedereen vanaf 60 jaar in Nederland wordt sinds 2021 gevaccineerd met het polysacharidevaccin PPV23 (elke 5 jaar herhalen) volgens het Gezondheidsraadadvies. Het polysacharidevaccin PPV23 stimuleert B-cellen direct zonder T-celhulp, maar daardoor ontstaat er geen immunologisch geheugen (B-geheugencellen) en is er daarom geen boostereffect van PPSV23 mogelijk: er ontstaan na elke PPV23-toediening tijdelijke antistoftiters die na enkele jaren weer wegzakken, zodat er geen bescherming meer overblijft. Boosteren met PPV23 is bovendien gecompliceerd: bij korte intervallen tussen twee PPV23-doses of tussen een dosis PCV13 en PPV23 is er sprake van hyporesponsitiviteit: een afgenomen of afwezige respons op een (vaccin)antigeen als gevolg van eerdere expositie. Boosteren met conjugaatvaccins is wel mogelijk en effectief, en is daarom standaard onderdeel van het RVP: PCV10, Hib en ACWY-meningokokkenvaccin zijn allen conjugaatvaccins. Voor risicogroepen bij wie het risico op IPD verhoogd is, wordt vanwege de betere immunogeniciteit van PCV13 en vanwege het ontstaan van immunologisch geheugen (‘memory’) de voorkeur gegeven aan een conjugaatvaccin.

Recent is PCV15 geregistreerd in Nederland en dit wordt gelijkwaardig geacht aan PCV13. Wel dekt PCV15 9% meer van de circulerende serotypen die IPD veroorzaken dan PCV13 dat doet (RIVM surveillancerapport).

PCV20: dit dekt 77% van de circulerende pneumokokkenserotypen, zie verderop.

Nu in vaccinatieprogramma’s grootschalig kinderen met PCV10 (of PCV13 voor medische risicogroepen) worden gevaccineerd, circuleren PCV10 en PCV13 vaccinserotypen steeds minder in de bevolking. Daarentegen neemt het aandeel van de 10 extra serotypen van PPV23 toe (zogeheten ‘serotype replacement’, surveillancedata RIVM sentinel labs 2004-2016). Dat het noodzakelijk is in Nederland om ook PPV23 toe te dienen, blijkt uit serotypering van pneumokokkenisolaten die IPD veroorzaakten: 30% van deze isolaten bij kankerpatiënten waren serotypen die in PCV13 voorkomen, terwijl 74% van alle IPD-cases door serotypen in PPV23 werden veroorzaakt (34). Er is dus reden om altijd na vaccinatie met PCV13 of PCV15 tevens te vaccineren met PPV23. Deze herhaalde vaccinatie wordt primair gegeven vanwege de bescherming tegen die overige 10 (of 8 in het geval van PCV15) frequent circulerende serotypen. Ook wordt verondersteld dat door PPV23 ná PCV13 de overlappende vaccinserotypen worden geboosterd (‘prime boost’). Dat prime-boosteffect van PPV23 ná PCV13 is aangetoond bij de ziekte van Hodgkin (35), reumatoïde artritis (36) en bij HIV-patiënten (37) en wordt daarom doorgetrokken naar andere afweerstoornissen zonder bewijsvoering hiervoor.

Geadviseerd wordt om minimaal 2 maanden te hanteren als interval tussen het conjugaat- en het polysacharidevaccin. Andersom (éérst PPV23 en dan PCV13) wordt een interval van minimaal 1 jaar tussen beide vaccins gehanteerd, omdat alleen dan voldoende antistoftiters worden bereikt, bleek uit vergelijkend onderzoek (38). Beide vaccins worden vergoed voor risicogroepen. Eigenlijk is dit een tijdelijke strategie tot de meervalente conjugaatvaccins (PCV20 en de nog niet-geregistreerde vaccins PCV21 en PCV24) beschikbaar en vergoed zijn. Dan zijn de meeste circulerende pneumokokkenserotypen gedekt met een eenmalig toe te dienen conjugaatvaccin. Mocht uit onderzoek blijken dat de antistofrespons met één dosis toch achterblijft, dan is met een boosterdosis van een conjugaatvaccin langdurige vaccinrespons te verwachten zonder dat deze elke 5 jaar herhaald hoeft te worden, zoals dat nodig is bij PPV23.

Herhaalde doses van PPV23

Bij medische risicogroepen wordt in Nederland geadviseerd in elk geval eenmalig 5 jaar na een eerste PPV23-dosis een nieuwe dosis van PPV23 toe te dienen, vanwege het wegzakken van de anti-pneumokokken antistoftiters gedurende die periode. Bij PPV23 toediening bij immuungecompromitteerde patiënten kunnen deze antistoftiters initieel lager uitkomen en dus al eerder dan 5 jaar te laag of afwezig zijn zodat er onvoldoende bescherming meer is tegen IPD. Er is echter geen richtlijn die onderbouwd adviseert bij wie dat interval van 5 jaar korter kan of moet.

Gezien het ontbreken van consistente data over het beschermende effect van herhaalde toediening na een tweede PPV23-dosis én vanwege de komst van nieuwe meervalente pneumokokkenvaccins in de komende jaren bevelen wij geen herhaalde 5-jaarlijkse PPV23-doses na eenmalig PPV23 op 5 jaar na de primaire vaccinatie aan.

PCV20

Het in 2022 geregistreerde PCV20-vaccin vereenvoudigt het vaccinatieschema ten opzichte van het PCV13+PPV23-combinatieschema, omdat dit een éénmalige vaccinatie betreft en is het qua immunogeniciteit bij gezonde volwassen een goed alternatief is ten opzichte van PCV13+PPV23 of PCV15+PPV23. In een fase 3-onderzoek bij gezonde volwassenen was de immuunrespons van PCV20 non-inferieur voor de serotypen die PCV20 deelt met PCV13 en dat was ook het geval voor de gedeelde serotypen in de vergelijking tussen PCV20 en PPV23 (39). De immunogeniciteit van PCV20 is echter niet onderzocht in hematologische patiënten en evenmin de hoogte en duur van adequate antistoftiters na vaccinatie. Het is nu nog niet opgenomen in de internationale richtlijnen. In de VS staat PCV20 wel al als aanbeveling bij immuungecompromiteerde patiënten van 19-64 jaar, en als alternatief wordt PCV15 gevolgd door PPV23 genoemd (ACIP). Er is echter geen vaccineffectiviteitsdata om de afweging te kunnen maken tussen PCV20 of PCV13+PPV23 of PCV15+PPV23 als aangewezen vaccinatieschema tegen pneumokokken. De eenvoud van eenmalige vaccinatie met PCV20 moet worden afgewogen tegen een iets bredere dekking tegen meer serotypen met PCV13+PPV23 of PCV15+PPV23. Als uit toekomstig onderzoek blijkt dat eenmalig PCV20 minder immunogeen is dan PPV23, kan met een eenmalige booster van PCV20 het immunologisch geheugen worden gestimuleerd er daarmee langdurige antistofrespons en dus bescherming worden bereikt.

Serologische bepalingen na vaccinatie

De bepaling van anti-pneumokokken antistoftiters na vaccinatie kan verricht worden uit studieoogpunt, maar heeft geen consequenties, omdat niet onderzocht is of het zinvol is te blijven boosteren tot specifieke anti-pneumokokken-antistoftiters boven een vooraf gedefinieerde afkapwaarde verkregen zijn. Er bestaan namelijk bij de verschillende serotypen van pneumokokken geen specifieke afkapwaarden die geassocieerd zijn met protectie.

Tetanusvaccinatie en -profylaxe en kinkhoestvaccinatie (DKTP)

Tetanus

Normaal geldt dat als een tetanus(booster)vaccinatie minder dan 10 jaar geleden is toegediend, bij een opgelopen wond géén tetanusprofylaxe door middel van een hervaccinatie gegeven hoeft te worden. Echter, in geval van een wond met tetanusrisico bij een immuungecompromitteerde patiënt is – onafhankelijk van de recente vaccinatiegeschiedenis – altijd een eenmalige D(K)TP- of tetanustoxoïd-revaccinatie nodig met daarnaast ook tetanusimmuunglobuline (c.q. passieve immunisatie; TIG), omdat de boosterrespons vertraagd en/of verminderd kan zijn. Andere redenen dan tetanusprofylaxe voor het toedienen van DKTP- of DTP-boosterdoses zijn mogelijke blootstelling aan polio en/of difterie bij specifieke reisbestemmingen, waarover de reizigersvaccinatiepoli kan informeren.

Patiënten na SCT ontvangen een volledige serie D(K)TP-vaccinaties met het kindervaccin DKTP-Hib-HepB (hoge doses antigeen: >40 IU tetanustoxoïd), omdat eerdere verkregen immuniteit verdwenen kan zijn. Na ALL/AML-behandeling kan ook pre-existente immuniteit verkregen door kindervaccinatie zijn afgenomen door de behandeling en wordt bij reizigers geadviseerd in elk geval eenmalig een DKTP-booster (volwassen dosis: >20 IU tetanustoxoid) te geven vanaf maand 6 na afronden van behandeling.

Kinkhoest

De luchtweginfectie veroorzaakt door Bordetella pertussis komt nog altijd regelmatig voor in Nederland en kan vooral bij neonaten ernstige complicaties geven. Daarom worden zwangere vrouwen gevaccineerd vanaf week 22 van de zwangerschap met het DKT-vaccin via het programma voor maternale kinkhoestvaccinatie. Zo kunnen de maternale antistoffen de neonaat beschermen in de eerste maanden na de geboorte, totdat het kind zelf gevaccineerd gaat worden. Door de maternale kinkhoestvaccinatie die leidt tot adequate antistoftiters bij de neonaat in de eerste maanden na de geboorte kan het vaccinatieschema voor deze kinderen worden aangepast van een 2-3-4-11-maandenschema naar een 3-5-11-maandenschema. Alleen pasgeborenen van zwangere vrouwen die niet gevaccineerd worden tijdens de zwangerschap én van vrouwen die tijdens de zwangerschap immuungecompromitteerd zijn tijdens toediening van de 22-wekenprik moeten nog wel het 2-3-5-11-maandenschema krijgen. Dit schema wordt door de JGZ opgesteld op basis van verkregen informatie over de immuunstatus van de moeder tijdens de zwangerschap.

Varicellavaccin (Provarivax)

Vaccinatie met het levend verzwakte varicellavaccin ter preventie van waterpokken, dus primaire VZV-infectie, is geen onderdeel van het RVP in Nederland en slechts beperkt daarbuiten. Daarom wordt er nu nog geen aanbeveling gegeven dit vaccin standaard toe te dienen bij hematologische patiënten. Op individuele basis kan dat zo nodig bij kinderen in geval van een negatieve VZV-IgG-titer post-behandeling. De indicatie en wanneer het weer veilig is te vaccineren met dit levend verzwakt vaccin zal moeten worden beoordeeld door de behandelend kinderarts. Ook gebruik van varicellavaccin bij VZV-IgG-negatieve vrouwen met zwangerschapswens, personen met kleine kinderen in het huishouden of zorgpersoneel kan worden overwogen, maar dit geïndividualiseerde gebruik valt buiten deze handleiding. Het nieuwe recombinant herpes zostervaccin, Shingrix, kan niet gebruikt worden ter preventie van waterpokken (primo-infectie) bij seronegatieve patiënten. De effectiviteit daartegen is niet onderzocht en het is daarom daarvoor niet geregistreerd.

Post-expositiebeleid

Bij hematologische patiënten die in contact komen met personen met een actieve infectieziekte is er een risico op infectie of gecompliceerd beloop, afhankelijk van de duur van het contact, intensiteit van het contact en mate van immuunsuppressie. Voor een aantal infectieziekten is het post-expositiebeleid samengevat in LCI-richtlijnen.

• Hepatitis A: immuunglobulines en vaccinatie bij contacten tot 28 dagen na mogelijke blootstelling: LCI-richtlijn hepatitis A - maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten.
• Hepatitis B: immuunglobulines tot 7 dagen na mogelijke blootstelling samen met vaccinatie: LCI-richtlijn hepatitis B - immunisatie.
• Mazelen: immuunglobulines tot 7 dagen na blootstelling en mogelijk vaccinatie, als deze niet gecontra-indiceerd is vanwege veiligheidsrisico: LCI-richtlijn mazelen - profylaxe & behandeling.
• Meningokokken: chemoprofylaxe (antibiotica) en vaccinatie tot 4 weken na de eerste ziektedag van de index: LCI-richtlijn meningokokken, meningitis en sepsis - index profylaxe & behandeling.
• Rabiës: immuunglobulines en vaccinatie tot meerdere maanden na mogelijke blootstelling: LCI-richtlijn rabiës.
• Tetanus: immuunglobulines en vaccinatie tot 21 dagen na verwonding. LCI-richtlijn tetanus - behandeling & profylaxe.
• Waterpokken: bij bewezen sero-negativiteit binnen 10 dagen na significante blootstelling toedienen van immuunglobulines VZIG  (en indien mogelijk vaccinatie) (NVMM-richtlijn). Er zijn geen data over protectie na significante blootstelling onder antivirale profylaxe. Daarom altijd immuunglobulines VZIG toedienen.

Vaccinatie van huisgenoten

• Influenzavaccin
  Jaarlijkse vaccinatie met het influenzavaccin van huisgenoten wordt aanbevolen in huishoudens van patiënten met hematologische aandoeningen, immuundeficiënties of de behandeling ervan (4, 8).
• Levend verzwakte vaccins
  Vaccinatie van huisgenoten met levend verzwakte vaccins geeft meestal géén veiligheidsrisico voor hematologische patiënten in dat huishouden, omdat de vaccinstammen hieruit niet naar hen overgedragen kunnen worden met uitzondering van rotavirusvaccinstammen die in de ontlasting van zuigelingen kunnen zitten. Daarom moeten immuungecompromitteerde patiënten tenminste 2 weken (4 weken voor patiënten na SCT (5)) na de eerste rotavirusvaccinatie bij zuigelingen contact met ontlasting vermijden (6, 40). Daarnaast is secundaire transmissie van varicellavaccinvirus na vaccinatie beschreven, die leidde tot milde ziekte bij gezonde huishoudcontacten. Dit is zeer zeldzaam en gebeurt alleen in geval van een post-vaccinatie rash bij de gevaccineerde persoon (41). Zekerheidshalve wordt dus na varicella- of Zostavax-vaccinatie van een huisgenoot aangeraden direct contact te vermijden zolang er een uitslag (‘rash’) na de vaccinatie aanwezig is (42) en wordt dit doorgetrokken naar BMR zolang er een eventuele rash aanwezig is na BMR-vaccinatie (5).
• Varicellavaccin
  Primaire varicella zoster-infectie, ‘waterpokken’, kan ernstig verlopen bij immuungecompromitteerde patiënten (43). Het levend verzwakte varicellavaccin is echter gecontra-indiceerd bij immuungecompromitteerde patiënten vanwege veiligheidsrisico’s. Standaardadvies is daarom uiterlijk tot 10 dagen na blootstelling humaan varicellazosterimmunoglobuline (VZIG) of antivirale therapie toe te dienen (zie boven en NVMM-richtlijn). Een alternatieve vorm van infectiepreventie is het vaccineren tegen waterpokken van seronegatieve huisgenoten met een leeftijd vanaf 12 maanden, wat in individuele gevallen overwogen kan worden.

Vaccinatie van gezondheidszorgpersoneel

• Influenzavaccin: in 2007 heeft de Gezondheidsraad geconcludeerd dat het raadzaam is gezondheidszorgpersoneel dat dagelijks contact heeft met patiënten jaarlijks tegen influenza te vaccineren.
• Mazelenvaccin: Gezondheidszorgpersoneel geboren tussen 1965 tot 1-1-1978 dienen hun mazelenvaccinatiestatus te laten controleren via de zorginstelling. Bij een negatieve antistoftiter moeten zij zich laten vaccineren met het BMR-vaccin om infectie en eventuele nosocomiale transmissie te voorkomen. Van de levend verzwakte virussen in het BMR-vaccin is nooit gedocumenteerd dat deze vanuit een recent-gevaccineerde gezondheidswerker kunnen worden overgedragen aan een patiënt, maar bij een duidelijke rash na vaccinatie is het aan te bevelen geen patiëntencontact te hebben (5).
• Varicellavaccin (Provarivax): bij sero-negatieve gezondheidszorgwerkers kan op individuele basis het levend verzwakte varicellavaccin worden toegediend ter preventie van waterpokken, mocht er risico zijn op blootstelling in de gezinssituatie en bij hoog-risico contacten met ernstig immuungecompromitteerde patiënten. Daarbij speelt ook mee dat waterpokken bij volwassenen een ernstiger beloop kan hebben dan bij kinderen.

1. Vaccinaties bij monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) en multipel myeloom

1.1.1 MGUS en infectierisico

Bij de patiëntengroep met MGUS is een verhoogd risico op infecties aangetoond ook al bij lage concentraties M-proteïne, wat duidt op een onderliggende immuunstoornis (44). Bij een Zweeds bevolkingsonderzoek traden er bij ruim 5000 MGUS-patiënten vaker bacteriële infecties dan bij ruim 20,000 gematchte controles, waaronder pneumonie (ruim tweemaal verhoogd risico). Specifieke oorzakelijke micro-organismen werden niet genoemd. Ook virale infecties treden vaker op; zowel influenza- (HR=2.7; 95% CI 1.9–3.9) als zoster-infecties (HR=2.8; 95% CI 2.0–3.9) werden vaker gediagnosticeerd tijdens de 10 jaar follow-up.

1.1.2 Influenzavaccinatie bij MGUS

Patiënten met MGUS komen vanwege hun leeftijd (als zij >60 jaar zijn) en/of de verminderde weerstand tegen infecties ook al beneden de 60 jaar in aanmerking voor jaarlijkse griepvaccinatie. Het effect van influenzavaccinatie op de afname van het optreden van influenza-infecties of complicaties ervan is niet onderzocht bij patiënten met MGUS. Vaccinatie tegen influenza is waarschijnlijk minder effectief, omdat er verminderde antistofproductie tegen influenzavirusstammen op gang komt na vaccinatie, vooral bij hogere M-proteïneconcentraties (45).

1.1.3 Pneumokokkenvaccinatie bij MGUS

De Gezondheidsraad (GR) heeft het advies in 2018 gegeven personen van 60 jaar tot en met 75 jaar te vaccineren met het polysacharide pneumokokkenvaccin (PPV23). In aanvulling op het GR-advies bij gezonde ouderen bestaat de voorkeur bij MGUS vanaf 60 jaar minimaal 2 maanden voorafgaand aan vaccinatie met PPV23 eerst het conjugaatvaccin PCV13 toe te dienen.

Of de incidentie van pneumonie (CAP) of invasieve pneumokokkenziekte door pneumokokkenvaccinatie door één van beide pneumokokkenvaccins of via de combinatie van beide vaccins bij MGUS daalt, is niet onderzocht. Wel is de vaccinatierespons op pneumokokkenvaccin (zowel PPV23 als het niet meer geregistreerde PCV7) bij MGUS onderzocht. Hierbij werd bij MGUS een verminderde antistofproductie gemeten ten opzichte van gezonde controles, maar wel hoger dan bij MM (46). Het totale aantal patiënten met MGUS was 17 in dit onderzoek, dus de vergelijking van antistofproductie door PPV23 versus PCV7 is maar zeer beperkt mogelijk. Daarom wordt bij voorkeur met beide vaccins (PCV13+PPV23 of PCV15+PPV23) gevaccineerd en niet slechts alleen met PPV23.

1.1.4 Overige geïnactiveerde vaccins bij MGUS

Data over immunogeniciteit van geïnactiveerde vaccins bij MGUS ontbreken. Aannemelijk is dat de humorale respons na toediening van deze vaccins afgenomen is, conform influenza- en pneumokokkenvaccinatie. Bij reizigersvaccinatie is het daarom mogelijk de vaccinatierespons te meten na het hepatitis A-vaccin en ook na vaccinatie tegen hepatitis B (als deze geïndiceerd zijn) om zo nodig te hervaccineren of passieve immunisatie toe te dienen (Hepatitis A).

1.1.5 Levend verzwakte vaccins bij MGUS

Vaccinatie met het levend verzwakte herpes zostervaccin (Zostavax) is niet onderzocht. Omdat bij MGUS naast een afgenomen antistofproductie op infectie of vaccinatie ook afgenomen cellulaire immuniteit is vastgesteld (47) met afgenomen aantallen CD4+- en CD8+-cellen (48), is er bij vaccinatie met levend verzwakte vaccins mogelijk het risico op een vaccinvirusinfectie. Vanwege dit risico is bij MGUS-vaccinatie met een levend verzwakt vaccin bij een strikte indicatie daarvoor alleen mogelijk na consultatie met de behandelaar/vaccinatie-expert. Toekomstig onderzoek moet aantonen of het geïnactiveerde herpes zostervaccin (Shingrix) voldoende immunogeen is en het optreden van gordelroos vermindert bij MGUS. Dan zou dit ook kunnen worden aanbevolen bij personen met MGUS vanaf 50 jaar (dit is de geregistreerde leeftijd voor dit vaccin), vanwege het verhoogde risico op herpes zoster bij MGUS.

1.2.1 Multipel myeloom (MM) en infectierisico

Bacteriële infecties treden frequent op bij patiënten met MM met een hoger risico op overlijden. Vooral in de eerste 3-12 maanden na diagnose is er een verhoogd infectierisico aanwezig ten gevolge van Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae (andere types dan b) (49-52) . Bacteriële en virale infecties zijn in ruim 20% de oorzaak van overlijden bij MM-patiënten (53, 54). Bij multipel myeloom is de hoogste incidentie van invasieve pneumokokkenziekte (IPD) bij hematologische aandoeningen gemeld: tot honderd keer verhoogd ten opzichte van de algemene bevolking in Scandinavië vóórdat daar begonnen werd met kindervaccinatieprogramma’s tegen pneumokokkeninfecties (55, 56). In Nederlands onderzoek naar het risico op IPD werden patiënten met MM onder de hoogrisicogroep gerekend (57). In deze groep was bij patiënten beneden de 65 jaar het risico op IPD 18 keer verhoogd ten opzichte van de normaal-risico populatie en bij MM patiënten van 65 jaar of ouder was dat risico 5 keer verhoogd.

Ook virale luchtweginfecties, waaronder influenza, komen vaker voor bij MM-patiënten (58). Tevens is er een verhoogd risico op herpes zoster wat door specifieke behandelingen, zoals proteosoom-inhibitors of monoklonale antistoftherapie gericht tegen CD38, nog meer verhoogd wordt (52, 54).

Vaccinatie ter preventie van deze infecties is aan te bevelen, maar de effectiviteit van de vaccins zal verminderd zijn door de immuunstoornis bij MM-patiënten en door chemotherapie (59). In 2020 heeft het European Myeloma Network vaccinatie-aanbevelingen geformuleerd (7). Men adviseert hierin:

• Influenzavaccinatie (bij voorkeur 2 vaccinaties bij patiënten), ook voor familieleden/huishoudcontacten. In Nederland wordt standaard met 1 influenzavaccin gevaccineerd;
• Pneumokokkenvaccinatie voor alle patiënten met PCV13 gevolgd door PPV23, waarvan de laatste elke 3 jaar herhaald dient te worden. In Nederland wordt een interval van 5 jaar aangehouden;
• Meningokokkenvaccinatie bij patiënten met splenectomie en complement deficiëntie en recidiverende bacteriële infecties. In Nederland is dit al geborgd en niet specifiek van toepassing voor patiënten met MM.
• Herpes zostervaccin (Shingrix). In Nederland wordt dit ook geadviseerd en vergoed.
• Haemophilus influenzae type B (Hib) als een overweging (omdat er geen klinische data zijn over risico van Hib-infecties bij MM). In Nederland geldt hier de afweging: alleen hiermee vaccineren bij asplenie, PID, complement deficiënties en na SCT.
• Vaccins bij specifiek expositierisico: hepatitis A- en B-vaccins, en 10 jaarlijkse boosterdose na eerder tetanusvaccinatie: DTP-vaccin.

1.2.2 Influenzavaccinatie bij MM

Patiënten met MM komen in aanmerking voor jaarlijkse influenzavaccinatie vanwege leeftijd (indien >60 jaar) maar ook al beneden 60 jaar vanwege het verhoogde infectierisico bij deze patiëntengroep. Bij patiënten met MM werd influenza zesmaal vaker gediagnosticeerd dan bij gematchte controles in een Zweeds bevolkingsonderzoek (54). Het bewijs voor het effect van influenzavaccinatie op reductie van ziekte of complicaties bij MM is aanwezig, maar gebaseerd op weinig kwalitatief goede data (zie Cochrane meta-analyse in (9)). In de Cochrane-analyse werd een RCT uit 1995 bij 50 patiënten met MM beoordeeld, dat aantoonde bij de 25 patiënten die influenzavaccinatie ontvingen er een niet-significante daling van aantal lagere luchtweginfectie optrad (0.11 (95% CI 0.01-1.96)) en een significante afname van het aantal opnames (0.17 (0.04-0.67)) ten opzichte van niet-gevaccineerde patiënten met MM (60). Serologisch onderzoek na influenzavaccinatie toont lagere antistoftiters bij patiënten dan bij gezonde controles (61-66).

Het toedienen van een tweede dosis van het standaard influenzavaccin leidt niet tot een verbetering van de matige respons (63, 66). Twee andere onderzoeken toonden wel aan dat een tweede dosis 4 weken significant verdere stijging van antistoftiters opleverde na de eerste dosis (64, 67). Echter, beiden gebruikten een ander vaccin dan het standaard influenzavaccin: een op celkweek gebaseerd vaccin (62) of het hoge dosis influenzavaccin (als Efluelda geregistreerd in Nederland) (67). Daarom houdt deze handleiding aan het standaardvaccin eenmalig toe te dienen, zolang de andere vaccins nog niet in Nederland verkrijgbaar zijn.

Daratumumab (anti-CD38-therapie) vermindert de influenzavaccinatierespons gemeten in antistoffen mogelijk slechts beperkt (68).

1.2.3 Pneumokokkenvaccinatie bij MM

Voor iedereen vanaf 60 jaar geldt het Gezondheidsraadadvies te vaccineren tegen pneumokokken met PPV23. Bij patiënten met MM (ook jonger dan 60 jaar) is de aanbeveling minimaal 2 maanden voor PPV23 eerst PCV13 toe te dienen (4, 7). Er bestaat maar heel weinig klinische data bij MM-patiënten over het effect hiervan, vooral serologische data is beschikbaar. In een onderzoek bij 36 MM-patiënten met doelgerichte therapie (bortezumib, lenalidomide, ixazomib) kregen 18 patiënten 3 maal PCV13-vaccinatie (niet het aanbevolen schema in deze handleiding) met een maand tussen de vaccins (69). In de placebogroep trad bij 50% in een jaar een pneumonie op en in de PCV13-groep 17%. Er was geen microbiologische diagnose bij de pneumonieën of het inderdaad pneumokokken-pneumonieën waren, dus daarmee is het effect van vaccinatie onbevestigd. Bovendien is dit vaccinatieschema ongebruikelijk, vooral ook omdat onbekend blijft of éénmalig of tweemaal vaccineren met PCV13 eenzelfde effect zou kunnen hebben gehad.

Het nadelige effect van MM op de vaccinatierespons op PPV23 is herhaaldelijk vastgesteld: 33-57% respons (46, 61, 70). Het conjugaat pneumokokkenvaccin (PCV7) bleek in een klein onderzoek (n=12) niet méér immunogeen te zijn dan PPV (46). De mate van bescherming na vaccinatie bleek in dat onderzoek nog meer verminderd bij vaccinatie tijdens hypogammaglobulinemie en bij vaccinatie tijdens cyclofosfamide of dexamethason.

Ook bij Smouldering MM is de antistofproductie na vaccinatie met PCV13 verminderd en minder langdurig, bleek uit onderzoek bij 20 patiënten (71).

Een mindere mate van bescherming door het pneumokokkenvaccin ten gevolge van de ziekte is dus aannemelijk. Toch wordt vanwege het nog resterende beschermende effect en de sterk verhoogde gevoeligheid voor pneumokokkeninfecties bij patiënten met MM-vaccinatie standaard aangeraden (4, 7).

Gezien de periode waarin pneumokokkeninfecties het meest frequent voorkomen (in de eerste maanden na diagnose) is het te adviseren om zo snel mogelijk na vaststellen van de diagnose te vaccineren tegen pneumokokkeninfecties, bij voorkeur minimaal 2 weken vóór start van chemotherapie of pas tijdens onderhoudsbehandeling (4). Dat zou dan ook al in het traject vóór (potentiële) autologe SCT kunnen worden gedaan, plus weer ná autologe SCT volgens het pneumokokkenhervaccinatieschema. Bij een interval langer dan een jaar tussen de beide vaccinatieseries kan in beide gevallen PCV13 gevolgd door PPV23 (of alleen PCV20) toegediend worden. Indien dit een korter interval is, dan PCV13 (of PCV20) vóór auto-SCT en PCV13 gevolgd door  PPV23 in het revaccinatieschema na auto-SCT.

• Daratumumab (anti-CD38-therapie) vermindert de pneumokokken-vaccinatierespons gemeten in antistoffen mogelijk slechts beperkt (68).
• Lenalidomide: Vaccinatie tijdens onderhoudsbehandeling met lenalidomide leidde niet tot verminderde vaccinatierespons tegen PCV7 (72) en PCV13 (11).

1.2.4 Overige geïnactiveerde vaccins bij MM

Een afgenomen vaccinatierespons tegen andere geïnactiveerde vaccins is aannemelijk, maar niet onderzocht bij MM.

• Tetanus
  Bij een verwonding met tetanusrisico moet naast de tetanus-boostervaccinatie ook altijd tetanusimmuunglobulines (TIG) worden toegediend (conform de LCI-richtlijn tetanus). Het Europees Myeloom Netwerk adviseert een 10-jaarlijkse tetanusbooster, maar dat is bij het hanteren van bovenstaande combinatie van een vaccinbooster en TIG bij een verwonding feitelijk overbodig.
• Herpes zoster
  Het nieuwe recombinant zostervaccin (Shingrix) is onderzocht bij deze patiëntenpopulatie op immunogeniciteit of effectiviteit bij de preventie van herpes zoster of post-herpetische neuralgie, waarbij nog een substantiële bescherming (vaccineffectiviteit >80%) werd aangetoond in de eerste 12 maanden na vaccinatie (25), zie boven in Algemene Opmerkingen. Het meest optimale resultaat krijgt men bij vaccinatie ná chemotherapie, omdat lagere antistoftiters aangetoond werden als men tijdens chemotherapie werd gevaccineerd. Het Europees Myeloom Netwerk beveelt daarom ook “proactief gebruik” van Shingrix aan, vooral bij gebruik van proteasoom-inhibitoren (o.a. bortezumib) en anti-CD38-antilichamen (7).
• Haemophilus influenzae b (Hib)
  Een recent Duits advies om niet eerder gevaccineerde volwassen hematologische patiënten te vaccineren met het conjugaat Hib-vaccin (Act-Hib-vaccin) ter preventie van luchtweginfecties is expert-opinion (1). Het Europees Myeloom Netwerk meldt dat vaccinatie tegen Hib ‘overwogen kan worden’, maar dat data over klinische effectiviteit ontbreekt (7). Over het effect van vaccinatie tegen Haemophilus influenza type b (Hib) bij MM is niets bekend, hoewel MM-patiënten theoretisch een verhoogde kwetsbaarheid kunnen hebben door lagere beschermende antistoftiters (73). Ander onderzoek toonde echter aan dat circulerende antistoftiters tegen Hib juist niet verlaagd zijn bij MM in vergelijking met gezonde controles (74). Deze conflicterende bevindingen kunnen – onder andere – het gevolg zijn van verminderde blootstelling aan Hib (minder natuurlijke ‘boosting’) bij volwassenen, doordat deze bacterie zeer veel minder circuleert sinds het succes van de vaccinatie ertegen op kinderleeftijd (75). Op zich bleek de vaccinatierespons tegen het conjugaat Hib-vaccin (Act-Hib) bij MM-patiënten tijdens behandeling vergelijkbaar met die bij gezonde controles (61), maar de noodzaak van vaccinatie is dus onduidelijk.

1.2.5 Levend verzwakte vaccins bij MM

Levend verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd bij MM op basis van het potentiële veiligheidsrisico van infectie met het vaccinvirus. Na autologe SCT in verband met MM kan mogelijk 2 jaar na de SCT wel weer een levend verzwakt vaccin toegediend worden.

2. Vaccinaties bij Chronische Lymfatische Leukemie (CLL)

2.1 Chronische Lymfatische Leukemie en infectierisico

Patiënten met CLL hebben een humorale immuundeficiëntie, maar ook de cellulaire immuniteit is verminderd (76). Hypogammaglobulinemie is een bekende immuundeficiëntie bij CLL, die progressief is tijdens het beloop van de ziekte. Een associatie van hypogammaglobulinemie en luchtweginfecties is aangetoond (77).

De incidentie van IPD is 29 keer verhoogd ten opzichte van de gezonde populatie bleek uit Zweeds onderzoek (56). In Nederlands onderzoek naar risico op IPD werden patiënten met leukemie onder de hoog-risicogroep gerekend (57). In deze groep was beneden de 65 jaar het risico op IPD 18 keer verhoogd ten opzichte van de normaal-risicopopulatie en bij patiënten van 65 jaar of ouder was dat risico 5 keer verhoogd. 

CLL-patiënten zonder behandeling hebben dus al een verhoogd risico op infecties, wat bij progressie van ziekte en door behandeling nog meer toeneemt vanwege de additionele immuunsuppressie daarvan (78).

Infecties waren in het bovenstaande Zweedse prospectieve onderzoek bij 263 patiënten met CLL verantwoordelijk voor 38% van de overlijdens.

Reactivatie van herpes zoster is een frequente infectieuze complicatie die mogelijk door vaccinatie zou kunnen worden gereduceerd. Zostavax is gecontra-indiceerd bij CLL-patiënten. Shingrix is beperkt onderzocht: humorale respons was onderdrukt, maar cellulaire immuniteit bleek nog adequaat gestimuleerd door Shingrix (25).

Kortom, vaccinaties worden wel aanbevolen bij CLL-patiënten, maar door de onderliggende immuundeficiëntie is er een verminderde serologische respons op vaccinatie (79). Data over de vaccineffectiviteit (dus reductie door het vaccineren van aantallen ziektegevallen of complicaties) ontbreken. Vaccinaties worden bij voorkeur in een vroeg stadium van ziekte toegediend (bij diagnose of tijdens 'watchful waiting') of ten minste 8 maanden ná de beëindiging van chemo-immunotherapie vanwege het negatieve effect van B-celdepleterende therapie (nder andere rituximab) op B-cellen en dus daarmee op de vaccinatierespons (4, 80, 81).

Vaccinatie tijdens onderhoudsbehandeling met ibrutinib kan de vaccinatierespons dermate doen afnemen, dat daardoor preventie van influenza-en pneumokokkeninfecties niet meer mogelijk is. Daarom is vaccineren tijdens ibrutinib niet zinvol, maar moet er bij voorkeur vóór start van ibrutinub gevaccineerd worden. Echter, die afgenomen vaccinatierespons treedt vooral op bij vaccinatie met neo-antigenen in een vaccin (primo-vaccinatie). Voor een boostervaccinatie is daar minder negatief effect van te verwachten. Een onderzoek naar antistoftiters na Shingrixvaccinatie (als booster van immuniteit tegen varicella zoster na eerder doorgemaakte waterpokken in het verleden) toonde aan dat patiënten met al meer dan 6 maanden gebruik van Bruton Tyrosine Kinase-remmers, zoals ibrutinib of acalabrutinib, geen significant lager titers hadden dan behandel-naïeve patiënten (82).

2.2 Influenzavaccinatie bij CLL

Jaarlijkse influenzavaccinatie wordt aanbevolen bij patiënten beneden en boven 60 jaar, vooral in vroege stadia van CLL en vóór start van therapie, omdat dan de serologische respons het minst nadelig wordt beïnvloed (4, 83). De vaccinrespons bij CLL is matig tot ernstig afgenomen (84) (62).

Bij ibrutinib is een praktisch afwezige vaccinatierespons op influenzavaccin gerapporteerd, met als uitzondering een gedeeltelijke antistoftiterstijging als een hoge dosis influenzavaccin (Efluelda) wordt gebruikt (85) (12). Vaccinatie met het standaard quadrivalente influenzavaccin tijdens ibrutinib is op basis van deze data niet zinvol. Omdat het bewijs voor een verbetering van de vaccinatierespons na een tweede dosis trivalent geïnactiveerd influenzavaccin tijdens hetzelfde influenzaseizoen niet consistent is, wordt dit ook niet aanbevolen (63, 84, 86). Vaccinatie van huisgenoten is hierbij geïndiceerd

2.3 Pneumokokkenvaccinatie bij CLL

PPV23: Vaccinatie tegen pneumokokkeninfecties met alleen het polysacharidevaccin (PPV23), zoals geadviseerd door de Gezondheidsraad voor personen ouder dan 60 jaar, is waarschijnlijk weinig effectief, bleek uit serologisch onderzoek (79, 80). Een mogelijke interventie om met ranitidine de vaccinatierespons te verbeteren, werkt in elk geval niet voor PPV (87) en evenmin bleek de respons te verbeteren met gelijktijdig toedienen van GM-CSF (88).

PCV13: Aanbeveling is daarom te vaccineren met het conjugaatvaccin (PCV13), waardoor bij een substantieel deel van patiënten effectieve anti-pneumokokken antistoftiters bereikt kunnen worden, vooral in een vroeg stadium van ziekte zonder diepe hypogammaglobulinemie en vóór start van behandeling (89). Bij ernstige hypogammaglobulinemie en tijdens chemotherapie is vaccinatie met pneumokokkenvaccin niet zinvol, vanwege het verwachte ontbreken van een beschermende vaccinatierespons (5). Bij patiënten vóór start van behandeling van CLL haalt 58% beschermende antistoftiters met PCV13 (89). Bij 29 tot 71% zijn, afhankelijk van het serotype, 5 jaar na vaccinatie met PCV7 nog altijd beschermende antistoftiters aanwezig (90). Conform de meeste richtlijnen wordt PCV13 na 2 maanden gevolgd door PPV23 voor het verbreden van het aantal serotypen waartegen gevaccineerd wordt, hoewel de data ontbreekt of en hoe lang de serologische respons verbetert door deze strategie (4). Als in kader van het pneumokokkenvaccinatieprogramma voor personen ouder dan 60 jaar al PPV23 is toegediend, kan na minimaal 12 maanden alsnog PCV13 worden toegediend.

De vaccinatierespons na eenmalig pneumokokkenvaccin PCV13 tijdens onderhoudsbehandeling met ibrutinib is onderzocht bij slechts 4 CLL-patiënten, maar daarbij werd er geen stijging van antistoftiters waargenomen (13). Vaccineren tegen pneumokokkenziekte is dus alleen zinvol vóór start van ibrutinib.

2.4 Overige geïnactiveerde vaccins bij CLL

Tetanus: Tegen tetanustoxoidvaccin is een verminderde vaccinatierespons gerapporteerd (91), zodat bij verwonding met tetanusrisico altijd tetanusimmuunglobulines moeten worden toegediend naast een tetanusboostervaccinatie. Aannemelijk is dat de vaccinatierespons ook bij andere geïnactiveerde vaccins afgenomen is, maar dat is niet onderzocht.

Herpes zoster: De humorale immuniteit na vaccinatie met Shingrix is onderzocht bij patiënten met CLL; deze bleek zeer sterk afgenomen ten opzichte van andere hematologische maligniteiten (25). De cellulaire immuniteit leek nog wel adequaat. De effectiviteit van Shingrix is niet bekend bij CLL. Shingrix wordt wel voor leukemiepatiënten vergoed.

HAV: Ter preventie van hepatitis A wordt passieve immunisatie voor de reis geadviseerd.

2.5 Levend verzwakte vaccins bij CLL

Vanwege de afgenomen humorale en cellulaire immuniteit zijn levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerd bij CLL in verband met een veiligheidsrisico.

3. Vaccinaties na stamceltransplantatie

3.1 Autologe stamceltransplantatie

De Duitse en Europese (ECIL) richtlijnen pleiten voor een gelijk (re)vaccinatiebeleid voor patiënten na SCT, onafhankelijk of dat autologe of allogene SCT is. Onderbouwing voor deze aanbeveling heeft categorie BII. De Nederlandse Richtlijnwerkgroep onderschrijft deze aanbevelingen en adviseert een implementatietraject te starten hiertoe, inclusief vergoeding.

Bij het opstellen van de Europese richtlijnen waren er nog geen data over effectiviteit van recombinant herpes zostervaccin (Shingrix) bij volwassen hematologische patiënten, dus daarom zijn er daarover toen geen adviezen gegeven.
Voor kinderen wordt vanwege verlies van preexistente immuniteit (en soms een nog niet volledig afgerond RVP-vaccinatieschema) ook geadviseerd een volledig hervaccinatieschema te hanteren, waarbij Shingrix niet gebruikt kan worden, omdat dit alleen voor volwassenen is geregistreerd. Voor kinderen tot 18 jaar kan revaccinatie tegen RVP-ziekten worden georganiseerd via de Jeugdgezondheidszorg (RVP-addendum). Daartoe behoort ook HPV-vaccinatie, dat sinds 2021 ook aan jongens wordt toegediend.

3.1.1 Verlies preexistente immuniteit

De reden voor deze aanbeveling is dat patiënten na autologe SCT hun eerder door vaccinatie verworven immuniteit partieel kunnen verliezen:

• Mazelen: 5 van de 9 gevaccineerde kinderen verloren hun beschermende antistoftiters tegen mazelen na autologe SCT (92) en in een Japans onderzoek had 38% van de 39 patiënten na auto-SCT nog maar beschermende anti-mazelen antistoftiters (93);
• Geïnactiveerde vaccins: 
  • Na autologe SCT verloren 30-50% van de patiënten beschermende antistoftiters tegen tetanus. Deze herstelden na 3 maal vaccineren vanaf 12 maanden (94).
  • Significant lagere antistoftiters tegen tetanus en pneumokokken dan bij controles werden aangetoond na autologe SCT vanwege lymfoom/multipel myeloom (95).
  • Significant lagere titers tegen tetanus, polio, difterie en pneumokokken waren aanwezig na autologe SCT in verband met lymfoom vergeleken met die bij controles(96). Pas na meerdere tetanusboosters herstelden deze. Na eenmalig Pneumovax rond 12 maanden na SCT stegen antistoftiters wel, maar bij 57% waren deze nog onvoldoende beschermend. Dit pleit voor meerdere pneumokokkenvaccindoses.
  • Beschermende antistoftiters tegen hepatitis B aangetoond werden aangetoond bij slechts 3% van personen 12 maanden na autologe SCT in verband met multipel myeloom; 24% tegen tetanus; 0% tegen pneumokokken (11)
  • Lage antistoftiters tegen tetanus werden gemeten na autologe SCT in verband met auto-immuunziekten. Pas na herhaald vaccineren vanaf 3 maanden na autologe SCT herstelden deze waarden weer tot beschermende titers (97).

3.1.2 Infectierisico’s en effectiviteitsonderzoek

Goede prospectieve data over infectierisico’s van ‘vaccine-preventable’ ziekten bij wel of niet gevaccineerde patiënten na autologe SCT zijn beperkt, behalve bij

• Herpes zoster (zie boven voor onderzoek met Shingrix herpes zoster ten minste 50-70 dagen na autologe SCT), en
• Pneumokokken:
  • Pneumokokkeninfecties zijn een frequente oorzaak van ‘community-acquired pneumonia’ (CAP). Nederlandse data over de incidentie van CAP bij hematologische patiënten tonen dat patiënten na allogene SCT een 55x hoger risico en na autologe SCT een 25x hoger risico hebben op een CAP ten opzichte van dat van de algemene ziekenhuispopulatie (98).
  • Uit een Australisch cohort is gebleken dat hervaccineren met PCV13 + PPV23 na autologe SCT in verband met MM (3 doses PCV10 of 13 op maand 6, 8 en 10 na SCT en PPV23 na 24 maanden) het aantal pneumokokkeninfecties significant verlaagde naar 3.1/1000 SCT-episoden (99). Dit is een significante afname ten opzichte van de periode tot 2010, toen autologe SCT-patiënten slechts eenmalig werden gevaccineerd met PPV23 en de frequentie van IPD 29.4/1000 was (99).

3.1.3 Onderzoek naar revaccinatierespons post-autologe SCT

Internationaal wordt een volledig vaccinatieschema conform dat na allogene SCT geadviseerd na autologe SCT. De gepubliceerde onderzoeken over vaccineren na autologe SCT volgden die internationale aanbevelingen en geven daarom data over immunogeniciteit na een volledige serie en niet al na één enkele vaccinatie (100). Uit deze onderzoeken is daarom niet te herleiden of patiënten altijd 3 vaccinaties nodig hebben in het geval van DKTP/DKT-, Hib-, hepatitis B- of pneumokokkenvaccinatie. Echter, meerdere onderzoeken tonen aan dat meestal herhaalde vaccinaties nodig zijn om voldoende en/of beschermende antistoftiters te verkrijgen (94, 96, 97).

Na autologe SCT in verband met multipel myeloom gaf hervaccinatie 12 maanden na SCT een redelijke vaccinatierespons:

• Pneumokokkenvaccinatie met 3 doses PCV13 gevolgd door PPV23: 58% vaccinatierespons;
• Hepatitis B-vaccinatie in de vorm van 2 maal Twinrix (gecombineerd vaccin tegen hepatitis A en B): 49%;
• Tetanus na 3-maal Boostrix (lage doses difterie/tetanus/kinkhoest): 96%;
• Haemophilus influenzae b-vaccinatie na 3 doses: 71%.
   

In deze studie was wel (n=91) of geen lenalidomide (n=31) onderhoudsbehandeling niet van invloed op de kwantitatieve antistofrespons op geïnactiveerde vaccins (11).

Voorbehandeling is wel van invloed, want in een ander onderzoek bij lymfoompatiënten die autologe SCT ondergingen en voorafgaand hieraan rituximab kregen, werd ook na een periode van mediaan 14 maanden na de laatste gift rituximab nog altijd een lagere vaccinatierespons gemeten dan bij lymfoom patiënten die geen rituximab therapie hadden ondergaan (101).

3.1.4 Revaccinatie-advies na autologe SCT in Nederland

De bestaande internationale aanbevelingen zijn tot nu toe geen onderdeel van het Nederlandse beleid rond autologe SCT, maar de Nederlandse richtlijngroep adviseert een implementatietraject te initiëren. In aanloop tot volledige implementatie en vergoeding wordt nu geadviseerd in elk geval die vaccinaties toe te dienen:

1. waarbij een hoge ziektelast bewezen is (herpes zoster, pneumokokken, influenza),
2. door het verlies van pre-existente immuniteit vanuit eerder verkregen vaccinaties er opnieuw infectierisico’s en/of een hoog risico op complicaties ontstaan (t.g.v. mazelen (bof/mazelen/rode hond-vaccin)).

Het streven is uiteindelijk tot een volledig (re)vaccinatieschema te komen, volgens de internationale richtlijnen, inclusief Vaxelis (Difterie-/acellulair kinkhoest-/tetanus-/polio-/Haemophilus influenzae B-/hepatitis B) en vaccinatie tegen meningokokken. Het kwantificeren van risico’s op infectieziekten door middel van RCT met vaccins versus placebo wordt niet ethisch geacht gezien de al bestaande adviezen. Bovendien zijn dergelijke RCT’s complex uit te voeren gezien de soms lage incidentie van sommige infectieziekten (b.v. meningitis, dat echter wel gepaard gaand met een hoge morbiditeit/mortaliteit) en/of heterogeniteit van de patiëntenpopulatie. Bovendien zijn vaccinaties veilig bij hematologische patiënten. 

3.1.5 Vaccinatieschema autologe SCT

1. PCV13: 3 maal vanaf 3 maanden na autologe SCT met een maand tussen de vaccins.
2. PPV23: 1 maal vanaf 12 maanden na autologe SCT, waarbij deze toegediend moet worden minimaal 2 maanden na de laatste van de 3 vaccinaties met PCV13. Na 5 jaar herhalen.
3. Influenza: jaarlijks tijdens de vaccinatiecampagne vanaf 3 maanden na autologe SCT.
4. Recombinant HZ-vaccin (Shingrix): 2 maal vanaf maand 3 na autologe SCT, met 4-8 weken tussen beide vaccins. Antivirale profylaxe moet worden gecontinueerd tot minstens 1 maand na de tweede dosis.
5. BMR: indien seronegatief dan eenmalig BMR-vaccinatie, niet eerder dan 24 maanden na autologe SCT. Omdat dit een levend verzwakt vaccin is mag een patiënt niet meer immuungecompromitteerd zijn; de termijn van minstens 24 maanden wordt over het algemeen als veilig aangenomen. In een review van 4 onderzoeken bij in totaal 126 kinderen na zowel autologe als allogene SCT bleek dat eerder, 12-24 maanden na SCT, al een redelijke effectiviteit te verwachten is, maar dan zijn er meestal 2 doses nodig (102). Er werden in deze studie geen vaccinvirusinfecties waargenomen. BMR-vaccinatie eerder dan 24 maanden na SCT zou in geval van een epidemie of uitbraak van mazelen of reis naar endemisch gebied daarom kunnen overwogen worden in overleg met de behandelend arts. De criteria (lab, medicatie) voor BMR-vaccinatie eerder dan 24 maanden na SCT in geval van een uitbraak worden geëxpliciteerd in een recente review (31). Het bewijs voor veiligheid van BMR na SCT is gebaseerd op een beperkt aantal patiënten. In elk geval moet na BMR-vaccinatie in de 2 weken na vaccinatie bij koorts en/of huidafwijkingen met mazelen rekening gehouden worden (103).
6. Indien vergoeding en implementatie georganiseerd zijn is de aanbeveling (her)vaccineren met Vaxelis® tegen difterie/kinkhoest/tetanus/polio/haemophilus influenzae B-/hepatitis B en vaccinatie tegen meningokokken (B en ACWY) toe te voegen vanaf 3 maanden na autologe SCT.

Bij verdere ontwikkelingen zowel op het vlak van vaccins als over logistiek van toediening en de vergoeding van additionele vaccins en toediening, zal dit advies worden aangepast.

Revaccinatieprogramma na autologe SCT bij volwassenen1

Aantal maanden na SCT	3	4	5	6	7	8	12	2 jaar	5 jaar
Vaccinaties
Prevenar-13® (13-valent geconjugeerd pneumokokkenvaccin)	X	X	X
Pneumovax-23® (23-valent pneumokokken polysaccharidenvaccin)							X		X
Shingrix® (Varicella zoster)	X2		X
Influenza	X3
M-M-RVAXPRO® (Bof, Mazelen, Rodehond)								X4
HPV-vaccinatie volgens indicatie5

Ad.¹ Indien B-cel depleterende therapie is gegeven voorafgaand aan de autologe SCT, wordt geadviseerd een interval van minimaal 8 maanden aan te houden tussen de laatste gift van B-cel depleterende therapie en de eerste vaccinaties.
Ad.²Antivirale profylaxe moet worden gecontinueerd in elk geval tot 1 maand na de tweede dosis.
Ad.³ Afhankelijk van seizoen eventueel eerder en aan alle patiënten aan te bieden ongeacht termijn na transplantatie, jaarlijks herhalen.
Ad.⁴ Alleen bij negatieve mazelen IgG. Eerder op indicatie, bijvoorbeeld bij een uitbraak.
Ad.⁵ In RVP voor meisjes én jongens (sinds 2022). Hervaccinatie in principe tot leeftijd van 26 jaar mogelijk. Tussen de twee vaccinaties moet minimaal 5 maanden tijd zitten.

3.2 Allogene stamceltransplantatie

Voor patiënten die allogene SCT hebben ondergaan, is een revaccinatieschema met herhaalde RVP-vaccinaties opgesteld vanaf 3 maanden na SCT (Tabel 4). Dit is nodig omdat pre-existente immuniteit verkregen door doorgemaakte infecties of door eerdere vaccinaties verloren gaat. Herhaalde vaccinaties zijn nodig, net als op kinderleeftijd in het RVP, om de immuniteit (weer) op te bouwen. Omdat er geen specifieke biomarkers zijn gevalideerd die na SCT voorspellen wat de vaccinatierespons zal zijn, worden bij volwassenen standaard tijdsintervallen sinds SCT gebruikt als moment van start van vaccinatie met de verschillende vaccins.

Voor kinderen tot 18 jaar kan revaccinatie tegen RVP-ziekten worden georganiseerd via de Jeugdgezondheidszorg (RVP-addendum). Kinderartsen hebben in Nederland een eigen protocol, waarbij tijdsintervallen worden gecombineerd met immuunmarkers (protocol UMCU/LUMC). Bij kinderen leek er geen correlatie te zijn tussen lymfocytenaantallen (CD4/CD8) of de hoogte van plasma-IgG en de antistoftiters na vaccinatie (104). Verder onderzoek op dit terrein is noodzakelijk.

3.2.1 Verlies preexistente immuniteit

Eerder verworven immuniteit door vaccinatie bij kinderen bleek na allogene SCT afgenomen; slechts 29% had beschermende anti-tetanustiters en maar 22% had beschermende anti-mazelen antistoftiters, ondanks dat zij relatief recent hun laatste kindervaccinaties hadden gekregen (105). Met minimaal 2 maal vaccineren waren weer beschermende titers aanwezig. Dat was ook het geval voor kinderen die voor SCT al 1 maal tegen mazelen gevaccineerd waren; na SCT had slechts 37% nog beschermende antistoftiters tegen mazelen (106).

3.2.2 Revaccinatie advies na allogene SCT

Voor de Nederlandse praktijk is standaardisatie van een revaccinatieschema en heldere communicatie hierover nodig, want alleen op een dergelijke manier kan monitoring gebeuren en de compliance met betrekking tot hervaccinatie verbeteren. Het schema is samengevat in Tabel 4. Er is nog geen internationale consensus over het gebruik van antistofmetingen na vaccinatie als maat voor nog meer additionele doses; daar kan op individuele basis voor worden gekozen.

3.2.3 Pneumokokken

Ook al in de eerste maanden post-SCT is er een verhoogd risico op pneumokokken of op een gecompliceerd beloop daarbij (107).

Infecties:

• In het bovengenoemde Australische cohort waren ook patiënten na allogene SCT geanalyseerd: in het tijdperk dat alleen PPV23 werd gebruikt was de incidentie van IPD 58.3/1000 SCT-episoden, dat door 3-maal PCV13 en 1-maal PPV23 na allogene SCT significant werd teruggebracht naar 5.6/1000.
• In een Nederlands cohort van 103 patiënten na allogene SCT kregen 7 IPD, waarbij 3 al vroeg (mediaan 6 (range 4-8) maanden) en 4 laat (mediaan 56 (range 12-91) maanden) (108). Vroege IPD trad op ondanks het gebruik van antibiotische profylaxe.
   

Pneumokokkenvaccindoses en timing:

• Vaccinatie wordt daarom al aanbevolen vanaf 3-6 maanden na SCT op basis van het onderzoek van Cordonnier et al., waarbij die initiële vaccinatie met minimaal 3 maal pneumokokken-conjugaatvaccin gedaan werd, gevolgd door PPV23 (109). In dat prospectieve onderzoek werd 3 maanden post-allogene SCT vaccinatie (3-maal PCV7 om de maand een dosis) vergeleken met vaccinatie 9 maanden post-SCT(109). Hierbij werd 3 maanden na SCT geen sterke beperking van de antistofrespons gezien, zodat hiermee vanaf 3 maanden na SCT al bescherming tegen pneumokokkeninfecties mogelijk zou kunnen zijn. Bij verder Nederlands onderzoek bleek dat een vierde PCV13-vaccinatie gevolgd door PPV23 meer immunogeen is en daarom wordt aanbevolen(110). Onderstaande revaccinatieschema gaat uit van pneumokokkenvaccinatie vanaf maand 4-6 post allogene SCT en van deze vierde PCV13-vaccinatie, om daarmee langduriger protectie te kunnen bieden.
   

Duur van bescherming:

• De duur van bescherming na vaccinatie is beperkt onderzocht. In het bovenstaande Nederlandse cohort waar patiënten vanaf 609 dagen (range 365 – 4932) na allogene SCT werden gevaccineerd, was na de laatste PPV23-vaccinatie bij 85% een voldoende hoge antistofrespons tegen de serotypen in het PCV13-vaccin (108). Bij de serotypen exclusief in het PPV23 was dat consistent lager. De vaccinatierespons na PCV13 op dat tijdstip is hoger dan bij die bij vroege vaccinatie, bleek uit hun literatuuranalyse. Daarom wordt voorgesteld om wel vroeg te beginnen met vaccineren vanaf 4-6 maanden vanwege het infectierisico al in die fase en niet >1 jaar te wachten, maar nog een vierde PCV13 toe te dienen om langduriger bescherming te verkrijgen. In een ander onderzoek was na een mediaan van 9 jaren de bescherming afgenomen, want nog maar de helft van de personen na allogene SCT had beschermende antistoftiters (111). Het gebruikte vaccinatieschema was daarbij echter niet bepalend. Wel werden andere factoren gevonden die daarbij een negatieve invloed hadden: als SCT was verricht niet tijdens volledige remissie of na navelstrengbloed-transplantatie; bij een relaps na SCT en bij chronische GVHD. De auteurs bevelen daarom vanaf 24 maanden na SCT anti-pneumokokkentiters te bepalen en zo nodig te hervaccineren, wat overgenomen is in onderstaand revaccinatieschema op vanaf maand 18 na SCT.
• Er wordt geadviseerd tijdens chronische GVHD wel te vaccineren met de geïndiceerde, geïnactiveerde vaccins ondanks mogelijk afgenomen effectiviteit (108).

3.2.4 Influenza

Mortaliteit ten gevolge van influenza kan bij opgenomen SCT-patiënten meer dan 20% bedragen (112). Influenzavaccinatie wordt tijdens de griepvaccinatiecampagne vanaf oktober toegediend. Hierbij wordt altijd de voorkeur uitgesproken vanaf 6 maanden na SCT te vaccineren, omdat dat in een retrospectief cohort beschermend is gebleken (113). Wel wordt altijd gemeld dat bij een influenza-uitbraak dat interval verkort kan worden tot al vanaf 3 maanden na SCT. Praktisch gezien is het beter gebruik te maken van het aanbod via de oproep van huisarts, dan een patiënt toegang tot influenzavaccinatie vóór het verstrijken van die 3 of 6 maanden te ontzeggen.

3.2.5 Herpes zoster

Voor de preventie van reactivatie van VZV (c.q. opflakkering van latente virale infectie) is vaccinatie met het recombinant herpes zostervaccin (Shingrix) veel eerder mogelijk  dan met het levend verzwakte herpes zostervaccin (Zostavax). Shingrix kan in principe al enkele maanden na SCT bij adequate T-celreconstitutie worden toegediend, terwijl Zostavax pas 24 maanden na allogene SCT veilig wordt geacht. Hierbij fungeert vaccinatie als een bijkomende stimulus of als een substituut voor de natuurlijke resensibilisatie die optreedt door reactivatie van het latent aanwezige VZV. Daardoor kan de T-celimmuniteit tegen VZV weer worden hersteld, die het meest essentieel is bij onderdrukking van VZV-reactivatie (i.e. HZ en gedissemineerde VZV). Ondanks dat er geen onderzoek is over het meest optimale tijdstip voor Shingrixvaccinatie post-allogene SCT en wanneer het staken van antivirale profylaxe daarna mogelijk is, lijkt het rationeel vanaf 12 maanden Shingrix toe te dienen.

Nederlandse expertadvies is: indien géén immunosuppressiva worden gebruikt én het CD4-getal ≥200 x 10⁶/l , dan wordt de valaciclovir profylaxe gestaakt op 1 maand na de tweede Shingrixvaccinatie. Als wel immunosuppressiva worden gebruikt of het CD4-getal <200 x 10⁶/l, dan wordt de valaciclovirprofylaxe gecontinueerd.

3.2.6 Overige geïnactiveerde vaccins

Het combinatievaccin van het RVP (Vaxelis® (Difterie, Kinkhoest, Tetanus, Polio, Haemophilus influenzae type b, hepatitis B) gaf in een cohort van 106 volwassen patiënten post-allogene SCT een adequate antistofrespons als het vanaf mediaan 12 maanden post-SCT werd toegediend in 3 doses (100). In dit centrum werd nog eens booster na 12 maanden toegediend, waarna langdurige seroprotectie (gemeten op maand 24) kon worden bereikt voor de meeste vaccins (90-95%), behalve na het hepatitis B-vaccin (80-85%).

3.2.7 Levend verzwakte vaccins

Vanwege langdurige immuunreconstitutie na allogene SCT kunnen pas 24 maanden na SCT levend verzwakte vaccins worden toegediend, mits er geen GVHD is, een CD4-getal van >200 x 106/l en geen immuunsuppressiva worden ingenomen (5). Dan wordt het veilig geacht en is er de meeste kans op beschermende titers, al kan de duur van bescherming nog altijd korter zijn dan in personen zonder SCT. Kinderartsen hanteren daarbij ook laboratoriumparameters om op basis van deze immuunmarkers over te gaan tot toediening van levend verzwakte vaccins (eigen protocol UMCU/LUMC).

• Mazelen
  Mazelenimmuniteit verdwijnt bij bijna de helft van de patiënten na allogene SCT, vooral na myeloablatieve regimes maar ook al bij gereduceerde intensieve conditionering. Dat bleek uit een Amsterdams cohort waarbij na 1 jaar 61% (55/84 patiënten) nog maar beschermd was (32) en ook uit eerder onderzoek (114). Hierbij wordt meestal een eenmalige hervaccinatie aanbevolen bij mazelen-seronegatieve patiënten vanaf 24 maanden na SCT. Bij reizen naar endemisch gebied is titercontrole aanbevolen en zo nodig een BMR-boostervaccinatie bij negatieve uitslag na een eerdere, eerste post-SCT BMR-vaccinatie.
• Gele koorts
  De bewijsvoering voor effectiviteit, duur van effectiviteit en veiligheid van gelekoortsvaccin daarbij is zeer beperkt (gradering CIII). Daarom wordt geadviseerd om te hervaccineren minimaal 2 jaar na allogene SCT, als de patiënt dan een reis naar endemisch gebied wil maken (ACIP-advies 2015).
   

Tabel 4. Revaccinatieprogramma na allogene SCT bij volwassenen¹

Aantal maanden na SCT	4-6	5-7	6-8	12-14	13-15	14-16	16-18	2 jaar	5 jaar
Vaccinaties
Prevenar-13® (13-valent geconjugeerd pneumokokkenvaccin)	X	X	X	X
Pneumovax-23® (23-valent pneumokokken polysaccharidenvaccin)						X			X
Bexsero®/ Trumemba® (Meningokokken B)					X		X
Nimenrix® / Menveo®/MenQuadFi® (quadrivalent meningokokkenvaccin: typen A, C, W en Y)					X		X
Vaxelis® (Difterie, Kinkhoest, Tetanus, Polio, Haemophilus influenzae type b, hepatitis B)				X	X	X
Shingrix® (Varicella zoster)				X3		X3
Influenza	X2
M-M-RVAXPRO® (Bof, Mazelen, Rodehond)								X6
HPV-vaccinatie7
Metingen
Pneumokokken 9 serotypen (UMCU)							X4
Mazelen							X
Hepatitis B							X5
CD4-getal							X

Ad.¹ De start van het vaccinatieprogramma is onafhankelijk van het gebruik van immuunsuppressiva en/of GVHD.
Ad.² Afhankelijk van seizoen eventueel eerder en aan alle patiënten aan te bieden ongeacht termijn na transplantatie, jaarlijks herhalen.
Ad.³ Als géén immunosuppressiva worden gebruikt én het CD4-getal ≥ 200 x 10⁶/l, dan wordt de valaciclovir profylaxe gestaakt op 1 maand na de tweede Shingrix vaccinatie. Als wel immunosuppressiva worden gebruikt of het CD4-getal < 200 x 10⁶/l, dan wordt de valaciclovir profylaxe gecontinueerd.
Ad.⁴  Indien niet beschermend, zie actie beschreven bij paragraaf ‘Interpretatie pneumokokken serologie’.
Ad.⁵ Hepatitis B-titer bepaling alleen bij patiënten met hoog risico op hepatitis B (mensen die in de gezinssituatie, beroepsmatig, door seksueel risicogedrag of door reisgedrag in contact komen met HBsAg-positieve personen; zie https://lci.rivm.nl/richtlijnen/hepatitis-b#index_Risicogroepen).
Ad.⁶  Alleen als geen immuunsuppressie, geen GvHD en een CD4-getal >200 x 10⁶/l (dit geldt overigens voor alle levend verzwakte vaccins) en negatieve mazelen-IgG. Laagdrempeliger op indicatie, bijvoorbeeld bij een uitbraak.
Ad.⁷ In RVP voor meisjes én jongens (sinds 2022), in principe tot leeftijd van 26 jaar mogelijk. Tussen de twee vaccinaties moet minimaal 5 maanden tijd zitten.

3.2.8 Interpretatie pneumokokkenserologie

PCV13: Prevenar-13®
PPSV23: Pneumovax-23®

In het UMC Utrecht wordt de IgG-concentratie van 9 vaccinserotypen bepaald, waarvan 5 serotypen in beide vaccins aanwezig zijn (6B, 9V, 14, 19F, 23F) en 4 serotypen uitsluitend in PPSV23 (8, 15B, 20, 33F). Indien minder dan 6 serotypen een waarde hebben van ≥0.35 µg/ml, dan wordt dat beschouwd als niet beschermd. Als 6 of meer serotypen een waarde hebben van ≥1.00 µg/ml, dan wordt dat beschouwd als goed beschermd. Alles daartussen is gedefinieerd als matig beschermd.(1)

Actie alleen bij een niet-beschermde status:

• Continueren AB-profylaxe door hoofdbehandelaar of, indien staken profylaxe gewenst is, antibiotica on-demand kuur conform asplenie protocol, met instructies.
• Overweeg een herhaling van PCV13 of PCV15 gevolgd door PPSV23 minimaal 1 jaar na de laatste PPSV23-vaccinatie (niet eerder i.v.m. kans op hyporespons na een polysacharide vaccin) met titercontrole 4-8 weken na PPSV23. Alternatief is PCV20. Voor beide strategieën is echter nog weinig evidence. Indien opnieuw geen respons: PPSV23-dosis na 5 jaar, óf opnieuw vaccineren wanneer eventuele immunosuppressiva zijn afgebouwd.

4. Vaccinaties bij overige hematologische aandoeningen

Bij veel hematologische aandoeningen is weinig bekend over de frequentie van infecties die door vaccinatie voorkomen kunnen worden (‘vaccine-preventable diseases’). Vanwege dit gebrek aan inzicht in de noodzaak tot vaccinatie of in het effect ervan, kunnen slechts algemene aanbevelingen worden gegeven. Als het is nodig vanwege de ernst van ziekte dat direct na het vaststellen van de diagnose al wordt gestart met chemotherapie, zal vaccinatie dan weinig effect kunnen hebben vanwege de diepe neutropenie/lymfopenie en/of remming van lymfocytenproliferatie. Dat laatste is nodig om een goede vaccinrespons te kunnen krijgen. Vaccinatie in dat stadium van therapie wordt daarom dan niet zinvol geacht.

4.1 Acute lymfatische leukemie (ALL)

Voor vaccinaties bij ALL bestaan alleen aanbevelingen voor kinderen in de recente ECIL-richtlijnen (4). Bij volwassenen komen de principes van vaccinaties (pneumokokken- en influenzavaccin) en revaccinaties overeen met die van kinderen, vanwege overeenkomstig post-behandeling infectierisico en verlies van pre-existente immuniteit. Het enige verschil is dat een kind met ALL niet tevoren alle vaccinaties uit het RVP kan hebben ontvangen en dat daarom een volledig RVP-vaccinatieschema moet worden gestart (of aangevuld) na het beëindigen van de chemotherapie. Tijdens chemotherapie is vaccinatie waarschijnlijk niet zinvol vanwege het ontbreken van een adequate immuunrespons. Zo gaf zelfs vaccinatie met dubbele dosis Hepatitis B-vaccin tijdens inductie/consolidatie bij kinderen na 3 vaccinaties op 0, 1, 2 maanden maar bij 43% de benodigde titer van >10 mIU/ml (115). Pas tijdens de onderhoudsbehandeling erna wordt vaccinatie met geïnactiveerde vaccins weer aanbevolen: jaarlijkse influenzavaccinatie en pneumokokkenvaccinatie (eenmalig PCV als booster). 

Drie tot 6 maanden na het beëindigen van de onderhoudsbehandeling wordt éénmalige hervaccinatie met RVP-vaccins aanbevolen bij kinderen die tevoren al volledig gevaccineerd waren vanwege het verlies van pre-existente immuniteit. Als niet alle RVP-vaccinaties zijn ontvangen, moeten die eerst gegeven worden. Vier tot 12 maanden na chemotherapie hebben eerder gevaccineerde kinderen lagere antistofconcentraties tegen tetanus, kinkhoest, pneumokokken en waterpokken dan gezonde controles, die door hervaccinatie weer tot beschermende titers komen (116). Ook bij volwassenen zal dit verlies van preexistente immuniteit optreden en daarom worden de vaccinatieaanbeveling van een eenmalige booster voor kinderen doorgetrokken naar volwassenen. Het hervaccinatieschema voor de verschillende vaccins is samengevat in de ECIL-7 richtlijn (4):

• Pneumokokken (1 dosis PCV13 na minimaal 2 maanden gevolgd door PPV23)
• Difterie/kinkhoest/tetanus (D(K)TP (1 boosterdosis)(4).
• Hib-vaccinatie, wordt alleen aanbevolen bij kinderen na behandeling van acute leukemie zonder SCT en niet bij volwassenen (1).
• MenACWY-vaccinatie. Als MenACWY-vaccinatie wordt gegeven, dan is het zeker aan te bevelen ook Meningokokken B-vaccinatie toe te dienen, omdat het meest frequent circulerende meningokokkenserotype is. Het Gezondheidsraadadvies uit 2022 om MenB-vaccinatie nog niet voor de gezonde populatie in het vaccinatieprogramma op te nemen, gaat niet uit van risicogroepen en heeft daarnaast een kosten-effectiviteitsfocus die bij individueel management van een hoogrisicopatient met onvoldoende immuunherstel anders kan liggen.
• BMR-vaccin is ook noodzakelijk vanwege toenemend risico op contact met een mazelen patiënt in of buiten Nederland en vanwege het verlies van beschermende immuniteit na chemotherapie(117, 118). Het geven van een booster na eerdere BMR-vaccinatie vanuit het RVP kan na 6 maanden en niet pas na 2 jaar (4). Bij kinderen na behandeling van ALL zijn data bekend over hervaccinatie met BMR 3-6 maanden na chemotherapie vanwege lage anti-mazelen-IgG na behandeling, waarbij geen veiligheidsissues werden gemeld, maar soms nog niet optimale antistoftiters na vaccinatie (119, 120). Dat betekent dat in geval van een uitbraak dit dus eerder dan 6 maanden zou kunnen bij eerder gevaccineerde patiënten, maar dat voor een optimale respons wellicht pas later dan na 6 maanden gevaccineerd dient te worden of in elk geval post-vaccinatie titers bepaald dienen te worden.
• Voor reizigersvaccinaties die vóór de behandeling van ALL zijn toegediend, is niet te verwachten dat deze na behandeling nog voldoende bescherming bieden. Hervaccinatie in elk geval met 1 boosterdosis in combinatie met titercontrole is raadzaam.
• Overige vaccinaties die na chemotherapie zo nodig moeten worden toegediend zijn: 
  • HPV-vaccin (bij vrouwen en mannen tot 26 jaar), en;
  • HAV en HBV-vaccin (op basis van reizen en risicoprofiel).
• Jaarlijkse influenzavaccinatie blijft geïndiceerd zolang de patiënt immuungecompromitteerd wordt geacht of vanaf 60 jaar.
• Varicella-vaccinatie wordt alleen aanbevolen bij seronegatieve kinderen. Standaard wordt geadviseerd levend verzwakte vaccins bij voorkeur 24 maanden ná het beëindigen van immuunsuppressieve therapie toe te dienen. Waterpokken komt echter frequent voor in Nederland en dat kan een reden zijn het levend verzwakte Varicellavaccin eerder toe te dienen bij verondersteld immuunherstel en noodzaak tot voorkomen van waterpokkeninfectie: als de anti-VZV IgG-titer 12 maanden na einde van chemotherapie negatief is dan vaccinatie 12 maanden na het bereiken van complete remissie, en tenminste 9 maanden na het beëindigen van immuunsuppressieve (onderhouds)therapie en niet voordat een lymfocytengetal van tenminste 1·5×10⁹/L  is bereikt (14).
   

Levend verzwakte vaccins: Na remissie van acute leukemie kunnen levend verzwakte vaccins bij voorkeur pas minimaal 24 maanden na immuunsuppressieve therapie worden toegediend en pas als de patiënt weer immuuncompetent wordt geacht door de behandelend arts (1).

4.2 Acute myeloïde leukemie (AML)

In deze patiëntengroep worden frequent virale luchtweginfecties aangetoond, die ernstiger verlopen vanwege het ontstaan van virale pneumonie en bacteriële co-infecties (121-124). Weinig data zijn aanwezig over antistoftiters bij AML tijdens de verschillende stadia van behandeling (63). Ook al zal de vaccinrespons na influenzavaccinatie beperkt zijn, dit wordt echter wel aanbevolen tijdens het griepseizoen. Ook pneumokokkenvaccinatie wordt aanbevolen, maar alleen ná remissie-consolidatie chemotherapie (4).

Bij patiënten die SCT ondergaan, is er een SCT-specifiek hervaccinatieschema (zie hoofdstuk 3).

Voor overige patiënten die geen SCT ondergaan, wordt na beëindigen van chemotherapie hervaccinatie aanbevolen tegen tetanus en difterie (125) (na 3-6 maanden DKTP-booster of een combinatievaccin DKTP-Hib-HepB om eerdere door vaccinatie verkregen immuniteit eenmalig te boosteren) en bij sero-negatieven tegen mazelen >24 maanden na beëindigen van behandeling (118), omdat patiënten eerder opgebouwde bescherming kunnen verliezen door behandeling.

4.3 Chronische myeloïde leukemie (CML)

Pneumonie komt vaker voor bij patiënten met CML(126). ECIL beveelt daarom jaarlijks influenzavaccinatie aan en pneumokokkenvaccinatie onafhankelijk van leeftijd (4).

• Influenza: in vergelijking met controles hadden 20 patiënten met CML met behandeling van de tyrosine kinaseremmers (TKI), imatinib of dasatinib, lagere antistoftiters en een lagere mate van seroprotectie (85% versus 100% bij controles) na vaccinatie met het pandemische influenzavaccin (Pandemrix). Een tweede influenzavaccindosis verbeterde de respons niet significant (86). Gezien de hoogte van deze antistoftiters in dit onderzoek kan waarschijnlijk toch een redelijke mate van bescherming tegen influenza bereikt worden middels vaccinatie.
• Pneumokokken: bij 45 patiënten met CML tijdens therapie met TKI’s bleek dat na vaccinatie met PPV23 een lagere humorale vaccinatierespons aantoonbaar was dan bij controles (127). Van deze patiënten had 25% helemaal geen IgM- en geen IgG-respons, die bij de controles wel altijd aanwezig was. B-celproliferatie en ontwikkeling van B-geheugencellen werden geremd door TKI’s. Toch betekent dit dat bij een substantieel deel van CML-patiënten onder behandeling met TKI’s toch een goede PPV-vaccinatierespons verkregen kan worden. PCV13 is niet onderzocht bij CML. Bij de geïndiceerde pneumokokkenvaccinatie onafhankelijk van leeftijd wordt aanbevolen het prime-boost-schema te volgen: eerst PCV13, gevolgd na minimaal 2 maanden door PPV23, hoewel data over immunogeniciteit en effectiviteit van deze strategie ontbreken (4). Als er al pneumokokkenvaccinatie met PPV23 gegeven is vanwege het pneumokokkenvaccinatieprogramma, kan minimaal 12 maanden erna alsnog PCV13 worden toegediend.
   

Tijdens behandeling met TKI’s wordt ten gevolge van onderdrukking van de cellulaire immuniteit vaker herpes zoster en hepatitis B reactivatie gezien (128). Het effect van het herpes zostervaccin op het voorkomen van herpes zoster of post-herpetische neuralgie is onbekend bij CML. Patiënten kunnen gevaccineerd worden met het recombinant herpes zostervaccin Shingrix als de behandelaar de artsverklaring tekent.

Gezien de cellulaire en humorale immuunsuppressie is het gebruik van levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerd tijdens TKI en JAK-remmers (ruxolitinib) (4).

4.4 Lymfoom

Bij lymfoom is er sprake van afgenomen cellulaire en humorale immuniteit. Bij B-cellymfomen wordt door B-celdepleterende therapie (o.a. rituximab) de humorale immuniteit nog verder verminderd. Vaccinatie wordt aanbevolen tegen influenza en pneumokokkeninfectie vanaf 8 maanden na staken van anti-CD20-therapie, maar de effectiviteit kan beperkt zijn afhankelijk van stadium en behandeling (4). ECIL7 beveelt daarom bij indolente lymfomen aan vóór de start van behandeling te vaccineren (met pneumokokkenvaccin en Shingrix), omdat er dan nog vaak tijd is. Door chemotherapeutische behandeling van lymfoom kan eerdere immuniteit tegen difterie en tetanus verdwijnen tot bij een kwart van de patiënten, zodat een D(K)TP-booster noodzakelijk is om de immuniteit te herstellen (125). Jaarlijkse influenzavaccinatie wordt aanbevolen zolang de patiënt immuungecompromitteerd is, behalve tijdens intensieve chemotherapie en binnen 8 maanden na het staken van anti-CD20 therapie.

Dezelfde beperkingen gelden bij pneumokokkenvaccinatie (PCV13 gevolgd na minimaal 2 maanden door PPV23), wat daarom bij voorkeur wordt toegediend vóór behandeling, maar niet tijdens intensieve chemotherapie of B-celdepleterende medicatie. Het risico op IPD is tot 10 maal hoger bij patiënten met lymfoom (55).

4.5 Myeloproliferatieve neoplasmata

Ruxolitinib, een selectieve remmer van Janus-geassocieerde kinasen (JAK) JAK1 en JAK2, wordt gebruikt bij twee myeloproliferatieve neoplasmata: myelofibrose en polycythemia vera. Vanwege een verhoogd risico op gordelroos bij behandeling met ruxolitinib wordt Shingrix geadviseerd (129, 130).

4.6 Myelodysplastische syndromen (MDS)

Bij deze aandoeningen is er een tekort aan cellen uit de myeloidereeks (rode bloedcellen, granulocyten, monocyten of bloedplaatjes) door afwijkende stamcellen in het beenmerg. Gezien de gemiddelde leeftijd van patiënten met MDS komen zij in aanmerking voor jaarlijkse influenzavaccinatie - en pneumokokkenvaccinatie (PPV23) als zij ouder zijn dan 60 jaar. Er zijn weinig data beschikbaar over immunogeniciteit van vaccins bij deze groep patienten. In een klein cohort van 8 patiënten en 12 controles bleek het hoge dosis influenzavaccin (niet beschikbaar in Nederland) even immunogeen als bij leeftijd-gematchte controles ook bij hypomethylerende chemotherapie (azacitidine of decitabine) (131). Herpes zoster komt vaker voor bij MDS (126), maar het effect van vaccinatie hiertegen is niet onderzocht. Een algemene aanbeveling tot vaccinatie tegen herpes zoster is daarom niet te maken, behalve dat levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerd zijn, dus dat Zostavax bij MDS geen optie is. Hierbij is dus Shingrix een veilige keuze al is de effectiviteit niet onderzocht.

4.7 Overige hematologische aandoeningen

Bij deze aandoeningen – sikkelcelziekte en andere hemoglobinopathieën, hemofilie, essentiële trombocytose, polycythaemia vera, complementdeficiënties en aandoeningen waarbij sprake is van (functionele) asplenie (zie LCI-richtlijn) – geldt een advies voor jaarlijkse influenzavaccinatie. In geval van noodzaak tot (herhaaldelijke) transfusies wordt ook geadviseerd te vaccineren tegen hepatitis B, indien zij deze niet hebben ontvangen in het RVP (sinds 2011 opgenomen in het RVP).

Bij patiënten met sikkelcelziekte of andere hematologische aandoeningen waarbij splenectomie heeft plaatsgevonden, gelden de Asplenie vaccin-aanbevelingen vanwege functionele asplenie inclusief de adviezen ten aanzien van antibioticaprofylaxe en on-demand antibiotica-gebruik in geval van koorts en/of dierenbeten. Bij thalassemie wordt aanbevolen alleen in geval van splenectomie deze aanbevelingen te volgen en verder standaard bij iedere patiënt hepatitis B-vaccinatie toe te dienen (indien nog niet als kind gevaccineerd) in verband met transfusiebehoefte (Thalassaemia International Foundation).

Er gelden geen contra-indicaties voor levend verzwakte vaccins, tenzij immuunsuppressieve therapie wordt voorgeschreven (dus een relatieve contra-indicatie).

5. Vaccinaties bij primaire immuundeficiënties

Primaire immuundeficiënties zijn zeldzame aandoeningen die zich zowel op kinder- als op volwassen leeftijd kunnen presenteren. Als daarbij de verworven immuniteit is aangedaan kan of de cellulaire of de humorale immuniteit of beiden afnemen (Tabel 5).

Deze immuunstoornissen geven risico op specifieke infecties. Tegen sommige infecties kan gevaccineerd worden, maar het beschermend effect van vaccinatie is afhankelijk van de mate c.q. ernst van immuundeficiëntie. Bovendien is het effect van vaccinatie afhankelijk van het type vaccin in combinatie met de specifieke onderliggende immuunstoornis. Sommige vaccins zijn sterk afhankelijke van de B-cel- c.q. humorale respons (b.v. PPV23) en kunnen dus bij een cellulaire afweerstoornis toch nog voldoende respons tonen. Dan kan antistof-titerbepaling na vaccinatie inzicht geven in de mate van verkregen bescherming.

Een overzicht van de geïndiceerde geïnactiveerde vaccins bij de verschillende aandoeningen wordt gegeven in Tabel 5 (zie beneden), gebaseerd op internationale aanbevelingen van IDSA, PHAC Canada en HCSP Frankrijk (132) en de Medical Advisory Committee of the Immune Deficiency Foundation (8, 42).

Het betreft hierbij vaccins die ter preventie dienen te worden voorgeschreven en het overzicht gaat niet over het gebruik van vaccins om een (type) afweerstoornis te kunnen diagnosticeren. Geadviseerd wordt bij vaccinaties in eerste lijn of vaccinatiepoliklinieken eerst te overleggen met de behandelend arts-immunoloog, behalve bij het influenzavaccin (jaarlijkse griepprik). Deze wordt ook geadviseerd voor huisgenoten van PID-patiënten (8).

Een volledig overzicht van de benodigde immuunrespons (B- en/of T-cel) bij de verschillende vaccins is te vinden in de Handleiding Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

5.1 Levend verzwakte vaccins

Bij sommige immuundeficiënties kunnen levend verzwakte vaccins veiligheidsrisico’s voor een patiënt hebben doordat de vaccinvirussen of -bacteriën infecties kunnen veroorzaken. Vooral bij complete T-celdysfunctie is dit absoluut gecontra-indiceerd vanwege het risico op een infectie met het vaccinvirus of de vaccin-bacterie (BCG). Voor BCG is daarover een recente review geschreven, waarbij BCG-gerelateerde mortaliteit van 12% bij CGD (133). Daarom zijn eventuele contra-indicaties bij de verschillende aandoeningen vermeld in Tabel 5.

5.2 Geïnactiveerde vaccins

Bij de besluitvorming over vaccineren met geïnactiveerde vaccins bij patiënten met primaire immuundeficiëntie overwegen de voordelen ervan zelfs bij een slechts gedeeltelijk beschermend effect van het vaccin, omdat er geen of minimaal risico op bijwerkingen door influenza-, pneumokokken- en Hib-vaccinatie bestaat. Er zijn nog geen (inter)nationale aanbevelingen geformuleerd over recombinant herpes zostervaccin (Shingrix) bij PID. Dit vaccin is geregistreerd voor personen van 18 jaar en ouder met een verhoogd risico op herpes zoster, maar het wordt niet vergoed bij personen met PID (Zorginstituut Nederland).

Bij complete agammaglobulinemie is vaccinatie niet zinvol, omdat er geen antistofrespons zal ontstaan. Omdat influenzavaccinatie mogelijk ook een cellulaire afweerrespons geeft, wordt deze hierbij meestal wel aanbevolen (8).

5.3 Reizigersvaccinatie

Voor reizigersvaccinaties zal een individuele afweging moeten worden gemaakt, waarbij het risico op gele koorts en mazelen en de mogelijke contra-indicaties voor het gele koorts- en mazelenvaccin speciale aandacht behoeven.

Bij hepatitis A-vaccinatie dient een titer na vaccinatie te worden bepaald en als dat onvoldoende is of niet mogelijk is, dan dient immuunglobuline (passieve immunisatie) voor de reis te worden toegediend.

5.4 Immuunglobulinesuppletie

Zie Hoofdstuk 'Optimale tijdstip van vaccinatie'.

Tabel 5. Vaccinaanbevelingen bij primaire immuundeficiënties

Categorie immuundeficiëntie	Specifieke aandoeningen	Geïnactiveerde vaccins	Levend verzwakte vaccins
B-lymfocyt (humoraal)	Ernstige antistofdeficiënties (X-linked agammaglobulinemie, Common Variable Immunodeficiency)	Aanbeveling: influenzavaccin. PPV23 en parenteraal buiktyfusvaccin niet zinvol. PCV13 en Hib waarschijnlijk niet zinvol. In geval van IG-suppletie ontvangt patiënt passieve immunisatie tegen meeste ziekten waar RVP tegen vaccineert.	Contra-indicatie: rotavirusvaccin, gelekoortsvaccin, BCG, oraal buiktyfusvaccin. Mazelen alleen in overleg met expert.
Minder ernstige antistofdeficiënties (selectieve IgA- of IgG-subklassedeficiëntie, of selectieve antistofdeficiëntie met normale immuunglobulines (SADNI))		Aanbeveling: influenzavaccin, PCV13*, Hib-vaccin. Waarschijnlijk afgenomen vaccineffectiviteit	Geen absolute contra-indicatie, maar overleg met expert
T-lymfocyt (cellulair en humoraal)	Ernstig defect (SCID, complete DiGeorge syndroom)	Acute behandelindicatie (valt buiten deze richtlijn)	Absolute contra-indicatie
Partiële defecten (DiGeorge-syndroom, Wiskott-Aldrich-syndroom, ataxia telangiectasia)		Afgenomen vaccineffectiviteit. PCV13*, Hib-vaccin en MenACWY aanbevolen.	Absolute contra-indicatie
Complement	Deficiëntie van een complementfactor, properdine of factor B-deficiëntie, MBL-deficiëntie	Aanbeveling: MenB en MenACWY (plus boosters**), influenzavaccin, PCV13* en Hib-vaccin. Geen restricties voor gebruik van andere vaccins.	Geen contra-indicatie
Fagocytaire functie	Chronisch granulomateuze ziekte	Waarschijnlijk geen afgenomen vaccineffectiviteit. Aanbeveling: influenzavaccin, PCV13*, Hib-vaccin.	Contra-indicatie: BCG en oraal buiktyfusvaccin. Overige levend verzwakte virusvaccins geen absolute contra-indicatie, overleg met behandelend arts.
Overige immuundeficiënties		Overleg met behandelend arts	Overleg met behandelend arts

BCG: Bacille Calmette Guerin; Hib: Haemophilus influenzae b; MBL: mannose bindend lectine; PCV13: pneumokokken-conjugaatvaccin; PPV23: pneumokokken-polysacharidevaccin; MenACWY: quadrivalent meningokokken ACWY vaccin; SCID: severe combined immunodeficiency.
*Overweeg gebruik van PCV20;
**CDC beveelt boosters aan bij complementdeficiënties/toediening van complementinhibitoren vanwege substantiële waning in de eerste jaren na de primaire serie: MenACWY 5 jaar na primaire serie en daarna elke 5 jaar herhalen; MenB 1 jaar na primaire serie en daarna elke 2-3 jaar herhalen (Tabel 4 Advies CDC 2020).

6. Medicatie gebruikt bij hematologische aandoeningen

In Tabel 6 wordt van de weergegeven geneesmiddelen bij hematologische aandoeningen vermeld voor welke indicaties het geregistreerd is, wat het werkingsmechanisme is en of dit B- en/of T-celonderdrukkende effecten tot gevolg kan hebben. Gekozen is om geneesmiddelen op te nemen die bij hematologische aandoeningen gedurende langere tijd als onderhoud gegeven worden. Het zijn namelijk deze middelen waarbij de vraag of en wanneer vaccinatie effect kan hebben het meest van belang zijn; als het gaat om inductie- of consolidatie-behandeling kan vaccinatie ná de betreffende behandeling plaatsvinden.

Data zijn afkomstig uit de KNMP-kennisbank, geraadpleegd in november 2020, de Summary of Product Characteristics (SmPC) van de desbetreffende geneesmiddelen en vermelde literatuur.

Functioneel herstel immuunrespons: farmacokinetische eliminatie en herstel van de immuunrespons

In deze tabel wordt de farmacokinetische eliminatie na staken van het geneesmiddel beschreven. Deze farmacokinetische eliminatie na staken voorspelt wanneer het geneesmiddel volledig verdwenen is uit het lichaam. Hiervoor wordt standaard een periode van vijfmaal de halfwaardetijd gebruikt. Echter, bij de duur van het verwachte effect van een immunosuppressief middel na staken speelt niet alleen de farmacokinetiek een rol, maar ook het kwalitatieve en kwantitatieve herstel van de immuunrespons (c.q. herstel na onderdrukken van de functionaliteit en herstel aantallen lymfocyten na T-cel- en/of B-celdepletie). De periode waarin er nog een immuunsuppressief effect van medicatie resteert ondanks het staken ervan, wordt in het Engels ‘wash-out’-periode genoemd. De exacte duur van het functioneel herstel van de immuunrespons per geneesmiddel is onvoldoende bekend, maar frequent wordt voor de wash-out-periode minimaal 3 maanden aangehouden. Deze periode is daarmee in de meeste gevallen langer dan de farmacokinetische eliminatieperiode. Uitzonderingen hierop zijn calcineurineremmers, hierbij wordt minimaal 1 maand aangehouden als benodigde duur voor functioneel immuniteitsherstel. Bij anti-CD20-therapie wordt juist een langere periode van minimaal 8 maanden aangehouden voor geïnactiveerde vaccins.
 

Tabel 6. Medicatie gebruikt bij hematologische aandoeningen

Groep	Geneesmiddel	Werkingsmechanisme en indicatie	B- en/of T-celonderdrukkend	Farmacokinetische eliminatieperiode (5x t½)  Let op: staat niet per definitie gelijk aan de duur van het effect na staken!
Anti-CD20	Obinutuzumab	Werkingsmechanisme: anti-CD20 antilichaam dat zich specifiek richt op de extracellulaire lus van het CD20 transmembrane antigeen op het oppervlak van niet-maligne en maligne voorloper B- en rijpe B-lymfocyten, maar niet op hematopoëtische stamcellen, voorloper B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel.[SmPC] Indicatie: CLL, FL [SmPC]	B-celonderdrukkend, minimaal 6 maanden wachten voordat een normale vaccinatierespons kan worden verwacht (zie verder onder ‘anti-CD20’ in deze handleiding) [deel 6]	132-184 dagen [KNMP]
Anti-CD20	Rituximab	Werkingsmechanisme: bindt specifiek aan het transmembraanantigeen CD20, een niet-geglycosyleerd fosfoproteïne, voorkomend op nog niet volgroeide en volwassen B-lymfocyten. Dit antigeen komt tot expressie bij meer dan 95% van alle B-cel non-Hodgkinlymfomen. CD20 wordt aangetroffen op zowel normale als maligne B-cellen, maar niet op hematopoëtische stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel.[SmPC] Indicatie: NHL, FL, CLL [SmPC] en op indicatie bij andere hematologische aandoeningen zoals bijvoorbeeld bij ITP (immuungemedieerde trombocytopenie) of AIHA (autoimmuun hemolytische anemie)	B-celonderdrukkend, minimaal 6 maanden wachten voordat een normale vaccinatierespons kan worden verwacht (zie verder onder ‘anti-CD20’ in deze handleiding) [deel 6]	30-310 dagen, bij de meeste mensen 3-6 maanden aantoonbaar [KNMP]
Anti-CD30	Brentuximab vedotin	Werkingsmechanisme: antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat een antineoplastisch middel (monomethylauristatine E, MMAE) selectief in CD30 positieve tumorcellen aflevert. Het conjugaat bindt zich aan CD30 op het celoppervlak, waarna het complex internaliseert. Daar bindt MMAE aan tubuline en ontregelt het microtubulinetwerk in de cel en brengt apoptose tot stand. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling CD30+-HL, sALCL, CD30+-CTCL [SmPC]	T- en B-celonderdrukkend [deel 7]	20-30 dagen [KNMP]
Anti-CD38	Daratumumab	Werkingsmechanisme: humaan monoklonaal IgG1κ-antilichaam dat bindt aan het CD38-eiwit dat in hoge mate tot expressie komt op het oppervlak van multipel myeloom-tumorcellen dan op normale lymfoide en myeloide cellen. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling MM [SmPC]	Geen (heeft voornamelijk effect op tumorcellen, toepassing influenza vaccinatie tijdens behandeling is beschreven [deel 7, McEllistrim 2017]	45-115 dagen [KNMP]
Anti-apoptotisch eiwit Bcl-2 remmer	Venetoclax	Werkingsmechanisme: een krachtige, selectieve remmer van BCL2, een anti-apoptotisch eiwit. [KNMP] Indicatie: onderhoudsbehandeling CLL [SmpC]	B-celonderdrukkend, T-cel respons niet aangedaan [SmPC, Kohlhapp 2020]	130 uur [KNMP]
Calcineurineremmer	Ciclosporine	Werkingsmechanisme: remt de activering en proliferatie van T-lymfocyten door blokkering van de transcriptie van het gen voor groeifactoren, zoals IL2. Het vormt intracellulair een complex met cyclofiline. Deze complexen binden aan calcineurine en blokkeren gentranscriptie in de kern. Hierdoor reageert de T-lymfocyt niet op antigeenstimulering. Bovendien kan ciclosporine de humorale afweer onderdrukken. [SmPC, Hanam-Harris 1985] Indicatie: preventie transplantaatafstoting na allogene beenmerg- of SCT, profylaxe behandeling van GvHD [SmPC]	T- en B-celonderdrukkend [SmPC], zie ook Landelijke adviezen voor vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen (functioneel herstel immuunrespons na 1-3 maanden)	55 uur [KNMP]
Checkpoint inhibitors	Nivolumab	Werkingsmechanisme: humaan IgG4 monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan de PD-1-receptor en de interactie met PD-L1 en PD-L2 blokkeert. Daarmee maakt het T-celrespons mogelijk, waaronder anti-tumorrespons. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling melanoom, cHL, [SmPC]	Geen T- of B-celonderdrukking [deel 8]	134 dagen [KNMP]
Checkpoint inhibitors	Pembrolizumab	Werkingsmechanisme: gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat de T-cel responsen versterkt, inclusief de antitumorresponsen, door blokkade van de PD-1 binding aan PD-L1 en PD-L2, die door antigeenpresenterende cellen tot expressie worden gebracht en mogelijk ook door tumorcellen en andere cellen tot expressie worden gebracht in de tumor micro-omgeving. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling melanoom, cHL. [SmPC]	Geen T- of B-celonderdrukking [deel 8]	110 dagen [KNMP]
Demethylerende middelen	Azacitidine	Werkingsmechanisme: de metaboliet decitabinetrifosfaat wordt ingebouwd in het DNA, waar het DNA methyltransferase uitschakelt. Dit leidt tot heractivatie van tumorsuppressorgenen. Het gevolg is celdifferentiatie, verminderde celproliferatie en vorming van dochtercellen die niet overmatig zijn gemethyleerd. Hoge doseringen werken apoptotisch omdat het DNA niet kan herstellen. [KNMP] Indicatie: patienten die niet in aanmerking komen voor een HSCT met MDS, CMML of AML [SmPC]	Onbekend, wel respons op dendritische cel/AML vaccin beschreven [Nahas et al 2019]	3 uur [KNMP]
Demethylerende middelen	Decitabine	Werkingsmechanisme: de metaboliet decitabinetrifosfaat wordt ingebouwd in het DNA, waar het DNA methyltransferase uitschakelt. Dit leidt tot heractivatie van tumorsuppressorgenen. Het gevolg is celdifferentiatie, verminderde celproliferatie en vorming van dochtercellen die niet overmatig zijn gemethyleerd. Hoge doseringen werken apoptotisch omdat het DNA niet kan herstellen. [KNMP] Indicatie: AML [SmPC]	Onbekend, wel respons op NY-ESO-1 vaccin beschreven [Griffiths et al 2018]	6 uur [KNMP]
Gentherapie product	CAR-T-celtherapie (o.a. tisagenlecleusel)	Werkingsmechanisme: autologe immunocellulaire kankertherapie waarbij de eigen T-cellen worden geherprogrammeerd. Het bestaat uit autologe T-cellen die ex vivo genetisch gemodificeerd zijn via retrovirale transductie om een anti-CD19 CAR tot expressie te brengen. De cellen worden ook wel aangeduid als CAR-T cellen. De anti-CD19 CAR-positieve levensvatbare T-cellen worden geëxpandeerd en weer bij de patiënt toegediend waar ze doelcellen die CD19 tot expressie brengen, kunnen herkennen en elimineren. [KNMP] Indicatie: DLBCL, B-ALL, PMBCL [SmPC]	Geen informatie bekend. Adviezen: zie onder Algemene opmerkingen in deze handleiding.	Niet van toepassing
Immunomodulatoren	Thalidomide	Werkingsmechanisme: immunomodulatoire, anti-inflammatoire en anti-neoplastische effecten, mogelijk door de onderdrukking van de excessieve productie van TNF α, down-modulatie van geselecteerde moleculen voor de celoppervlakadhesie die betrokken zijn bij de migratie van leukocyten en anti-angiogene activiteit. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling MM [SmPC]	B- en T-celonderdrukkend [Zhu et al 1997, Giannopoulos et al 2007]	28-37 uur [KNMP]
Immunomodulatoren	Lenalidomide	Werkingsmechanisme: remt de proliferatie van bepaalde hematopoëtische tumorcellen, zoals MM-plasmatumorcellen en tumorcellen met deleties in chromosoom 5 (del(5q)cellen), het verhoogt T-cel- en NK-cel-gemedieerde immuniteit en het aantal NKT-cellen, het remt angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren, het verhoogt de foetale hemoglobineproductie door hematopoëtische CD34+-stamcellen en het remt de productie van pro-inflammatoire cytokinen, zoals TNF-α en IL-6, door monocyten. [KNMP] Indicatie: onderhoudsbehandeling MM, MDS, MCL, FL [SmPC]	B-celonderdrukkend, T-celactivatie [Gribben et al 2015, McDaniel 2012], zie Algemene opmerkingen in deze handleiding	15-25 uur [KNMP]
Immunomodulatoren	Pomalidomide	Werkingsmechanisme: remt de proliferatie en induceert de apoptose van hematopoëtische tumorcellen. Het remt ook angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen te blokkeren. Pomalidomide bindt rechtstreeks aan het eiwit cereblon (CRBN), dat onderdeel is van een E3-ligasecomplex van onder andere 'DNA damage binding protein 1' (DDB1), culline 4 (CUL4) en ‘regulator of cullins-1’ (Roc1), en kan de auto-ubiquitinering van CRBN binnen het complex remmen. E3 ubiquitineligasen zijn verantwoordelijk voor de poly-ubiquitinering van diverse substraateiwitten,  en kunnen deels een verklaring bieden voor de pleiotrope cellulaire effecten die optreden bij behandeling met pomalidomide. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling MM [SmPC]	B-celonderdrukkend, T-celinducerend [SmPC]	38 uur [KNMP]
Interferon	Peginterferon alfa 2a	Werkingsmechanisme: bezit de antivirale en antiproliferatieve in-vitroactiviteiten die karakteristiek zijn voor interferon-alfa-2a. [SmPC] Indicatie: niet-geregistreerd: essentiele trombocytemie (als adjuvans bij acetylsalicylzuur), en PCV en secundaire erytrocytose [KNMP]	Geen T- of B-celonderdrukking [SmPC]	38 dagen [KNMP]
JAK-remmer	Ruxolitinib	Werkingsmechanisme: selectieve remmer van JAK1 en JAK2. Deze mediëren de signalering van een aantal cytokines en groeifactoren die belangrijk zijn voor de hematopoëse en de immuunfunctie. [SmPC] Indicatie: MF, PCV [SmPC]	T-celonderdrukkend [deel 5], levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerd (zie 4. Overige hematologische aandoeningen in deze Handleiding)	15 uur [KNMP]
mTOR-remmer	Sirolimus	Werkingsmechanisme: remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calciumafhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren. Sirolimus bindt aan het specifiek cytosoleiwit FKPB-12, het FKPB-12-sirolimuscomplex remt de activatie van het mTOR, een essentieel kinase voor celcyclusprogressie. De remming van mTOR resulteert in blokkering van verschillende specifieke signaaltransductieroutes. Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat resulteert in immunosuppressie. Indicatie: niet-geregistreerd: profylaxe van afstoting na een allogene SCT, ALPS (autoimmuun lymfoproliferatief syndroom), lymfangioom	T- en B-celonderdrukkend [SmPC, Limon et al 2012], zie ook Landelijke adviezen voor vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen	310 uur [KNMP]
Oxazofosforinen	Cyclofosfamide	Werkingsmechanisme: grijpt waarschijnlijk aan op de G2-of S-fase van de celcyclus. Het moet nog worden aangetoond of het cytostatische effect volledig afhankelijk is van alkylering van het DNA of dat ook andere mechanismen, zoals remming van chromatinetransformatieprocessen of remming van DNA-polymerasen, een rol spelen. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling CLL, ALL, ziekte van Hodgkin, NHL, MM [SmPC]	B- en T-cellen [SmPC], zie ook zie ook Landelijke adviezen voor vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen	20-40 uur [KNMP]
PI3K remmer	Idelalisib	Werkingsmechanisme: selectieve remmer van de binding van ATP aan het katalytische domein van PI3Kδ, wat leidt tot remming van de fosforylering van fosfatidylinositol, een belangrijke lipide secundaire boodschapper, en preventie van fosforylering van Akt (proteïnekinase B) [KNMP] Indicatie: onderhoudsbehandeling CLL, FL [SmPC]	B-celonderdrukkend [deel 5]	41 uur [KNMP]
Proteasoomremmer	Bortezomib	Werkingsmechanisme: een reversibele selectieve remmer van de activiteit van het 26S-proteasoom eiwitcomplex dat eiwitten afbreekt. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze proteolyse en beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het afsterven van de kankercel. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling MM, MCL [SmPC]	T-celonderdrukkend, geïnactiveerd influenzavaccin waarschijnlijk effectief, geen data over pneumokokkenvaccin [deel 8], zie ook onder 1.2 Multipel myeloom en infectierisico in deze handleiding.	8-40 dagen [KNMP]
Proteasoom-remmer	Carfilzomib	Werkingsmechanisme: selectieve en irreversibele remmer van het 20S-proteasoom, het proteolytische kerndeeltje in het 26S-proteasoom, dat eiwitten afbreekt. Remming van deze proteasomen voorkomt deze gerichte proteolyse en leidt tot celdood. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling MM [SmPC]	T-celonderdrukkend, geïnactiveerd influenzavaccin waarschijnlijk effectief, geen data over pneumokokkenvaccin [deel 8]	<5 dagen [KNMP]
Proteasoom-remmer	Ixazomib	Werkingsmechanisme: een selectieve en reversibele remmer van de activiteit van de β5-subunit van het 20S-proteasoom en induceert apoptose bij verschillende tumorceltypen. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling MM [SmPC]	T-cel onderdrukkend, geïnactiveerd influenzavaccin waarschijnlijk effectief, geen data over pneumokokkenvaccin [deel 8]	48 dagen [KNMP]
Purineanalogen	Fludarabine	Werkingsmechanisme: remt de DNA-synthese als gevolg van inhibitie van de enzymen ribonucleotide-reductase, DNA-polymerase α/δ en ε, DNA-primase en DNA-ligase. Tevens vindt partiële inhibitie plaats van RNA- polymerase II en, als gevolg daarvan, vermindering van de eiwitsynthese. [SmPC] Indicaties: onderhoudsbehandeling CLL [SmPC]	B- en T-cel onderdrukkend [Johnson 2004, Martinez-Lostao 2004, SmPC]	100 uur [KNMP]
Purineanalogen	Cladribine	Werkingsmechanisme: cellen met een hoge deoxycytidinekinase- en een lage deoxynucleotidase-activiteit worden selectief gedood door cladribine, doordat toxische deoxynucleotiden intracellullair accumuleren. Cellen met hoge concentraties aan deoxynucleotiden kunnen breuken in de enkelvoudige DNA-ketens niet adequaat herstellen.[SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling HCL, CLL [SmPC]	B- en T-cellen [SmPC]	75-150 uur [KNMP]
Thymocyten-immunoglobuline	ATG	Werkingsmechanisme: anti-T-cel antilichaam. Het veroorzaakt lymfocytendepletie en blokkeert daardoor de werking van lymfocyten. Het bevat cytotoxische antilichamen die gericht zijn tegen bepaalde onderdelen op humane T-lymfocyten (waaronder de T-celreceptor, CD3, CD25 en HLA-moleculen I en II). [KNMP] Indicaties: preventie GvHD na allogene SCT, ernstige aplastische anemie (off-label) [KNMP]	T-cel onderdrukkend [KNMP]	10-15 dagen [KNMP]
Tyrosinekinase remmer	Imatinib	Werkingsmechanisme: sterke remmer van het Bcr-Abl TK en verschillende receptor-TK’s: Kit, de receptor voor stamcelfactor (SCF) gecodeerd door het C-Kit proto-oncogen, de discoïdine-domeinreceptoren (DDR1 en DDR2), de kolonie-stimulerende–factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes-afgeleide groeifactor receptoren alfa en beta (PDGFR-alfa en PDGFR-beta). Imatinib kan ook cellulaire processen remmen die gemedieerd worden door de activatie van deze receptorkinasen. [SmPC] Indicaties: onderhoudsbehandeling Ph+ CML, Ph+ ALL, MDS/MPD, HES, CEL, GIST of niet-reseceerbaar DFSP [SmPC]	Impact op het immuunsysteem: neutropenie, verminderde T-celactivatie en -proliferatie, remming van CD34+ dendritische cellen, significante vermindering B-ce respons bij influenza en pneumokokkenvaccin [dl 5], zie ook 4. Overige hematologische aandoeningen in deze Handleiding	90 uur [KNMP]
Tyrosinekinase remmer	Dasatinib	Werkingsmechanisme: remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ-receptor. Het bindt aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het BCR-ABL-enzym. [SmPC] Indicaties: onderhoudsbehandeling Ph+ CML, behandelresistente CML, Ph+ ALL [SmPC]	Impact op het immuunsysteem: neutropenie, verminderde T-celactivatie en -proliferatie, significante vermindering B-celrespons bij influenza en pneumokokkenvaccin [dl 5], zie ook 4. Overige hematologische aandoeningen in deze Handleiding	15-25 uur [KNMP]
Tyrosinekinase remmer	Nilotinib	Werkingsmechanisme: remt de ABL tyrosinekinase activiteit van het BCR-ABL oncoproteïne. [SmPC] Indicaties: onderhoudsbehandeling Ph+ CML [SmPC]	Impact op het immuun-systeem: neutropenie, verminderde T-celactivatie en -proliferatie, significante vermindering B-celrespons bij influenza- en pneumokokkenvaccin [dl 5]	85 uur [KNMP]
Tyrosinekinase remmer	Ponatinib	Werkingsmechanisme: krachtige pan-BCR-ABL-remmer die hoge bindingsaffiniteit met natief BCR-ABL en mutante vormen van het ABL-kinase mogelijk maken. [SmPC] Indicaties: onderhoudsbehandeling CML, Ph+ ALL [SmPC]	Impact op het immuunsysteem: neutropenie, verminderde T-celactivatie en -proliferatie, significante vermindering B-celrespons bij influenza- en pneumokokkenvaccin [dl 5]	110 uur [KNMP]
Tyrosine kinase remmer	Ibrutinib	Werkingsmechanisme: antagoneert Bruton’s tyrosinekinase (BTK). BTK is een belangrijk signaalmolecuul in de routes van de BCR en cytokinereceptor. De BCR-route speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van verschillende B-cel-maligniteiten. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling MCL, CLL, WM [SmPC]	B-cel onderdrukkend, geen toxisch effect op T-cellen [deel 5], bij voorkeur vóór start therapie vaccineren, zie Algemene opmerkingen in deze handleiding	20-65 uur [KNMP]
Overige oncolytica	Hydroxycarbamide (=Hydroxyurea)	Werkingsmechanisme: niet volledig bekend, waarschijnlijk antimetaboliet: remt DNA-synthese door remming van het ribonucleotide-reductase-enzymsysteem [KNMP] Indicatie: onderhoudsbehandeling van CML, essentiële trombocytopenie, PCV [SmPC], sikkelcelziekte	B- en T-celonderdrukkend (maar geen directe impact op cellulaire activatie) [Benito 2007, Nagant 2019]	10-23 uur [KNMP]
Overige oncolytica	Anagrelide	Werkingsmechanisme: exacte werkingsmechanisme niet bekend. In onderzoeken met celkweken onderdrukte anagrelide de expressie van transcriptiefactoren, waaronder GATA-1 en FOG-1 die noodzakelijk zijn voor megakaryocytopoëse, hetgeen uiteindelijk leidt tot verminderde trombocytenproductie. Het is een remmer van cyclisch AMP fosfodiësterase III. [SmPC] Indicatie: onderhoudsbehandeling essentiële trombocytose [SmPC]	geen gegevens beschikbaar	16 dagen [KNMP]

* Let op: Farmacokinetische eliminatieperiode (5x t½) staat niet per definitie gelijk aan de duur van het immuunsuppressive effect na staken, omdat de tijd tot herstel van immuunmarkers en dus tot functioneel immuunherstel veel langer kan zijn dan die eliminatieperiode.

Afkortingen: AML: acute myeloide leukemie, ATG: anti-thymocyten globuline, ATP: adenosine-5'-trifosfaat, B-ALL: B-cel acute lymfoblastische leukemie, BCL: B-cellymfoom, BCR: B-cel-antigeenreceptor, CAR-T cel: chimere antigeenreceptor -T cel, CEL: chronische eosinofiele leukemie, cHL: klassiek Hodgkin-lymfoom, CML: chronische myeloïde leukemie, CMML: chronische myelomonocytaire leukemie (CMML), CLL: chronische lymfatische leukemie, CTCL: cutaan T-cellymfoom, DLBCL: diffuus grootcellig B-cellymfoom, FL: folliculair lymfoom, HSCT: hematopoetische stamceltransplatnatie, JAK: Janus-geassocieerde kinase, GvHD: ‘graf-versus-host-disease’, HCL: harige-cellenleukemie, HES: hypereosinofiel syndroom, HL: hodgkin lymfoom, IgG: immunoglobuline G, IL: interleukine, MCL: mantelcellymfoom, MDS: myelodysplastisch syndroom, MF: myelofibrose, MM: multipel myeloom, MPD: myeloproliferatieve ziekten, mTOR: mammalian target of rapamycin, NHL: non-Hodgkin-lymfoom, NK-cel: natural killer cel, PD-1-receptor: geprogrammeerde celdood-1 receptor, Ph+ CML: Philadelphia chromosoom positief, PI3K: fosfatidylinositol-3-kinase, PMBCL: primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom, PCV: polycythemia vera, sALCL: systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom, t½: halfwaardetijd, TK: tyrosine kinase, TNF-α: tumornecrosefactor alfa, WM: Waldenströms macroglobulinemie.

Terminologie en lijst met afkortingen

ACIP	Advisory Committee on Immunization Practices (Amerikaans adviesorgaan)
ALL	Acute lymfatische leukemie
AML	Acute myeloide leukemie
BMR	Bof Mazelen Rubella
CD20	Cluster of differentiate 20 (een oppervlakte-eiwit van de B-lymfocyt)
cHL	Klassiek Hodgkin lymfoom
CLL	Chronische lymfatische leukemie
CML	Chronische myeloide leukemie
D(K)TP	Difterie (Kinkhoest) Tetanus Polio
ECIL	European Conference on Infections in Leukaemia (https://ecil-leukaemia.com/en/)
GR	Gezondheidsraad
GVHD	Graft versus Host Disease
HAV / HBV	Hepatitis A-virus / Hepatitis B-virus
HCL	Hairy Cell-leukemie
HZ	Herpes Zoster (gordelroos)
Immuuncompetent	Veronderstelde intacte immuunrespons c.q. vaccinatierespons.
Immuunmarkers	Laboratoriumparameters op basis waarvan een adequate vaccinatierespons verondersteld kan worden, zoals het CD4-getal, afwezigheid van ernstige hypogammaglobulinemie (waarbij indicatie IVIG), aanwezigheid van B-cellen of een bewezen respons op geïnactiveerd vaccin.
IVIG	Intraveneus immunoglobulinen
LCI	Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding van het RIVM
LCR	Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering
MARIG	Menselijke anti-rabiësimmunoglobulinen
MDS	Myelodysplastisch syndroom
MGUS	Monoclonal gammopathy of unknown significance
MM	Multipel myeloom
MPN	Myeloproliferatieve neoplasmata
NHL	Non-Hodgkin lymfoom
PCV	Pneumokokken conjugaatvaccin
PEP	Postexpositieprofylaxe
PHN	Postherpetische neuralgie (zenuwpijn t.g.v. VZV-reactivatie die tot herpes zoster/gordelroos heeft geleid)
PID	Primaire immuundeficiëntie
PPV	Pneumokokken polysacharide-vaccin (PPV23=Pneumovax23)
RCT	Randomized Controlled Trial
RVP	Rijksvaccinatieprogramma (https://rijksvaccinatieprogramma.nl/)
SCT	Stamceltransplantatie
SMM	Smouldering multipel myeloom
TBE	Tick borne encephalitis
TT	Tetanus toxoid
VZV	Varicellazostervirus

Referenties richtlijntekst

1.            Rieger CT, Liss B, Mellinghoff S, Buchheidt D, Cornely OA, Egerer G, et al. Anti-infective vaccination strategies in patients with hematologic malignancies or solid tumors-Guideline of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO). Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2018;29(6):1354-65.

2.            Carpenter PA, Englund JA. How I vaccinate blood and marrow transplant recipients. Blood. 2016;127(23):2824-32.

3.            Tsigrelis C, Ljungman P. Vaccinations in patients with hematological malignancies. Blood reviews. 2016;30(2):139-47.

4.            Mikulska M, Cesaro S, de Lavallade H, Di Blasi R, Einarsdottir S, Gallo G, et al. Vaccination of patients with haematological malignancies who did not have transplantations: guidelines from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). The Lancet Infectious diseases. 2019.

5.            Cordonnier C, Einarsdottir S, Cesaro S, Di Blasi R, Mikulska M, Rieger C, et al. Vaccination of haemopoietic stem cell transplant recipients: guidelines of the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). The Lancet Infectious diseases. 2019;19(6):e200-e12.

6.            Kamboj M, Shah MK. Vaccination of the Stem Cell Transplant Recipient and the Hematologic Malignancy Patient. Infect Dis Clin North Am. 2019;33(2):593-609.

7.            Ludwig H, Boccadoro M, Moreau P, San-Miguel J, Cavo M, Pawlyn C, et al. Recommendations for vaccination in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network. Leukemia. 2020.

8.            Cordero E, Goycochea-Valdivia W, Mendez-Echevarria A, Allende LM, Alsina L, Bravo García-Morato M, et al. Executive Summary of the Consensus Document on the Diagnosis and Management of Patients with Primary Immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(10):3342-7.

9.            Cheuk DK, Chiang AK, Lee TL, Chan GC, Ha SY. Vaccines for prophylaxis of viral infections in patients with hematological malignancies. Cochrane Database Syst Rev. 2011(3):CD006505.

10.          Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, Davies EG, Avery R, Tomblyn M, et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2014;58(3):e44-100.

11.          Palazzo M, Shah GL, Copelan O, Seier K, Devlin SM, Maloy M, et al. Revaccination after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Is Safe and Effective in Patients with Multiple Myeloma Receiving Lenalidomide Maintenance. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2018;24(4):871-6.

12.          Douglas AP, Trubiano JA, Barr I, Leung V, Slavin MA, Tam CS. Ibrutinib may impair serological responses to influenza vaccination. Haematologica. 2017;102(10):e397-e9.

13.          Andrick B, Alwhaibi A, DeRemer DL, Quershi S, Khan R, Bryan LJ, et al. Lack of adequate pneumococcal vaccination response in chronic lymphocytic leukaemia patients receiving ibrutinib. British journal of haematology. 2018;182(5):712-4.

14.          Schrauder A, Henke-Gendo C, Seidemann K, Sasse M, Cario G, Moericke A, et al. Varicella vaccination in a child with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2007;369(9568):1232.

15.          Alexander KE, Tong PL, Macartney K, Beresford R, Sheppeard V, Gupta M. Live zoster vaccination in an immunocompromised patient leading to death secondary to disseminated varicella zoster virus infection. Vaccine. 2018;36(27):3890-3.

16.          Costa E, Buxton J, Brown J, Templeton KE, Breuer J, Johannessen I. Fatal disseminated varicella zoster infection following zoster vaccination in an immunocompromised patient. BMJ case reports. 2016;2016.

17.          Laws HJ, Baumann U, Bogdan C, Burchard G, Christopeit M, Hecht J, et al. Impfen bei Immundefizienz : Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (III) Impfen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen (antineoplastische Therapie, Stammzelltransplantation), Organtransplantation und Asplenie. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2020;63(5):588-644.

18.          Hill JA, Seo SK. How I prevent infections in patients receiving CD19-targeted chimeric antigen receptor T cells for B-cell malignancies. Blood. 2020;136(8):925-35.

19.          Hill JA, Krantz EM, Hay KA, Dasgupta S, Stevens-Ayers T, Bender Ignacio RA, et al. Durable preservation of antiviral antibodies after CD19-directed chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy. Blood Adv. 2019;3(22):3590-601.

20.          Whittaker R, Economopoulou A, Dias JG, Bancroft E, Ramliden M, Celentano LP. Epidemiology of Invasive Haemophilus influenzae Disease, Europe, 2007-2014. Emerg Infect Dis. 2017;23(3):396-404.

21.          Madhi SA, Levine OS, Hajjeh R, Mansoor OD, Cherian T. Vaccines to prevent pneumonia and improve child survival. Bull World Health Organ. 2008;86(5):365-72.

22.          Gilsdorf JR. Hib Vaccines: Their Impact on Haemophilus influenzae Type b Disease. The Journal of infectious diseases. 2021;224(12 Suppl 2):S321-s30.

23.          Racine É, Gilca V, Amini R, Tunis M, Ismail S, Sauvageau C. A systematic literature review of the recombinant subunit herpes zoster vaccine use in immunocompromised 18-49 year old patients. Vaccine. 2020;38(40):6205-14.

24.          Bastidas A, de la Serna J, El Idrissi M, Oostvogels L, Quittet P, López-Jiménez J, et al. Effect of Recombinant Zoster Vaccine on Incidence of Herpes Zoster After Autologous Stem Cell Transplantation: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2019;322(2):123-33.

25.          Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, Woszczyk D, Kwak JY, Bowcock S, et al. Immunogenicity and safety of the adjuvanted recombinant zoster vaccine in adults with haematological malignancies: a phase 3, randomised, clinical trial and post-hoc efficacy analysis. The Lancet Infectious diseases. 2019;19(9):988-1000.

26.          Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, Woszczyk D, Kwak JY, Bowcock S, et al. Immunogenicity and safety of the adjuvanted recombinant zoster vaccine in adults with haematological malignancies: a phase 3, randomised, clinical trial and post-hoc efficacy analysis. The Lancet Infectious diseases. 2019;19(9):988-1000.

27.          Cunningham AL, Lal H, Kovac M, Chlibek R, Hwang SJ, Díez-Domingo J, et al. Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older. N Engl J Med. 2016;375(11):1019-32.

28.          Camargo JF, Lin RY, Natori Y, Anderson AD, Alencar MC, Wang TP, et al. Reduced immunogenicity of the adjuvanted recombinant zoster vaccine after hematopoietic cell transplant: a pilot study. Blood Adv. 2020;4(19):4618-22.

29.          Kaplan LJ, Daum RS, Smaron M, McCarthy CA. Severe measles in immunocompromised patients. Jama. 1992;267(9):1237-41.

30.          Ge YL, Zhai XW, Zhu YF, Wang XS, Xia AM, Li YF, et al. Measles Outbreak in Pediatric Hematology and Oncology Patients in Shanghai, 2015. Chinese medical journal. 2017;130(11):1320-6.

31.          Pergam SA, Englund JA, Kamboj M, Gans HA, Young JH, Hill JA, et al. Preventing Measles in Immunosuppressed Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Patients: A Position Statement by the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2019;25(11):e321-e30.

32.          Garcia Garrido HM, van Aalst M, Schinkel J, Koen G, Defoer JM, Hazenberg MD, et al. Early loss of immunity against measles following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2019;94(10):E270-e2.

33.          Jent P, Trippel M, Frey M, Pollinger A, Berezowska S, Langer R, et al. Fatal Measles Virus Infection After Rituximab-Containing Chemotherapy in a Previously Vaccinated Patient. Open forum infectious diseases. 2018;5(11):ofy244.

34.          Garcia Garrido HM, Knol MJ, Heijmans J, van Sorge NM, Sanders EAM, Klümpen HJ, et al. Invasive pneumococcal disease among adults with hematological and solid organ malignancies: A population-based cohort study. Int J Infect Dis. 2021;106:237-45.

35.          Chan CY, Molrine DC, George S, Tarbell NJ, Mauch P, Diller L, et al. Pneumococcal conjugate vaccine primes for antibody responses to polysaccharide pneumococcal vaccine after treatment of Hodgkin's disease. The Journal of infectious diseases. 1996;173(1):256-8.

36.          Nived P, Jönsson G, Settergren B, Einarsson J, Olofsson T, Jørgensen CS, et al. Prime-boost vaccination strategy enhances immunogenicity compared to single pneumococcal conjugate vaccination in patients receiving conventional DMARDs, to some extent in abatacept but not in rituximab-treated patients. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):36.

37.          Sadlier C, O'Dea S, Bennett K, Dunne J, Conlon N, Bergin C. Immunological efficacy of pneumococcal vaccine strategies in HIV-infected adults: a randomized clinical trial. Scientific reports. 2016;6:32076.

38.          Greenberg RN, Gurtman A, Frenck RW, Strout C, Jansen KU, Trammel J, et al. Sequential administration of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in pneumococcal vaccine-naive adults 60-64 years of age. Vaccine. 2014;32(20):2364-74.

39.          Essink B, Sabharwal C, Cannon K, Frenck R, Lal H, Xu X, et al. Pivotal Phase 3 Randomized Clinical Trial of the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of 20-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Adults Aged ≥18 Years. Clinical Infectious Diseases. 2021;75(3):390-8.

40.          Anderson EJ. Rotavirus vaccines: viral shedding and risk of transmission. The Lancet Infectious diseases. 2008;8(10):642-9.

41.          Marin M, Leung J, Gershon AA. Transmission of Vaccine-Strain Varicella-Zoster Virus: A Systematic Review. Pediatrics. 2019;144(3).

42.          Shearer WT, Fleisher TA, Buckley RH, Ballas Z, Ballow M, Blaese RM, et al. Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts. The Journal of allergy and clinical immunology. 2014;133(4):961-6.

43.          Feldman S, Hughes WT, Daniel CB. Varicella in children with cancer: Seventy-seven cases. Pediatrics. 1975;56(3):388-97.

44.          Kristinsson SY, Tang M, Pfeiffer RM, Bjorkholm M, Goldin LR, Blimark C, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and risk of infections: a population-based study. Haematologica. 2012;97(6):854-8.

45.          Tete SM, Wilting KR, Horst G, Klijn MA, Westra J, de Haan A, et al. IgG antibody and TH1 immune responses to influenza vaccination negatively correlate with M-protein burden in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Hematology and Leukemia. 2013;1(1).

46.          Karlsson J, Hogevik H, Andersson K, Roshani L, Andréasson B, Wennerås C. Pneumococcal vaccine responses in elderly patients with multiple myeloma, Waldenstrom's macroglobulinemia, and monoclonal gammopathy of undetermined significance. Trials in Vaccinology. 2013;2(1):31-8.

47.          Tete SM, Bijl M, Sahota SS, Bos NA. Immune defects in the risk of infection and response to vaccination in monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma. Frontiers in immunology. 2014;5:257.

48.          Isaksson E, Bjorkholm M, Holm G, Johansson B, Nilsson B, Mellstedt H, et al. Blood clonal B-cell excess in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS): association with malignant transformation. British journal of haematology. 1996;92(1):71-6.

49.          Augustson BM, Begum G, Dunn JA, Barth NJ, Davies F, Morgan G, et al. Early mortality after diagnosis of multiple myeloma: analysis of patients entered onto the United kingdom Medical Research Council trials between 1980 and 2002--Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(36):9219-26.

50.          Savage DG, Lindenbaum J, Garrett TJ. Biphasic pattern of bacterial infection in multiple myeloma. Annals of internal medicine. 1982;96(1):47-50.

51.          Nucci M, Anaissie E. Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2009;49(8):1211-25.

52.          Brioli A, Klaus M, Sayer H, Scholl S, Ernst T, Hilgendorf I, et al. The risk of infections in multiple myeloma before and after the advent of novel agents: a 12-year survey. Ann Hematol. 2019;98(3):713-22.

53.          Hsu P, Lin TW, Gau JP, Yu YB, Hsiao LT, Tzeng CH, et al. Risk of Early Mortality in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Medicine. 2015;94(50):e2305.

54.          Blimark C, Holmberg E, Mellqvist UH, Landgren O, Bjorkholm M, Hultcrantz M, et al. Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients. Haematologica. 2015;100(1):107-13.

55.          Lindstrom V, Aittoniemi J, Lyytikainen O, Klemets P, Ollgren J, Silvennoinen R, et al. Invasive pneumococcal disease in patients with haematological malignancies before routine use of conjugate vaccines in Finland. Infect Dis (Lond). 2016;48(5):399-402.

56.          Backhaus E, Berg S, Andersson R, Ockborn G, Malmstrom P, Dahl M, et al. Epidemiology of invasive pneumococcal infections: manifestations, incidence and case fatality rate correlated to age, gender and risk factors. BMC infectious diseases. 2016;16:367.

57.          Wagenvoort GH, Knol MJ, de Melker HE, Vlaminckx BJ, van der Ende A, Rozenbaum MH, et al. Risk and outcomes of invasive pneumococcal disease in adults with underlying conditions in the post-PCV7 era, The Netherlands. Vaccine. 2016;34(3):334-40.

58.          Lavi N, Avivi I, Kra-Oz Z, Oren I, Hardak E. Community-acquired respiratory infections are common in patients with non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2018;26(7):2425-31.

59.          Alemu A, Richards JO, Oaks MK, Thompson MA. Vaccination in Multiple Myeloma: Review of Current Literature. Clinical lymphoma, myeloma & leukemia. 2016;16(9):495-502.

60.          Musto P, Carotenuto M. Vaccination against influenza in multiple myeloma. British journal of haematology. 1997;97(2):505-6.

61.          Robertson JD, Nagesh K, Jowitt SN, Dougal M, Anderson H, Mutton K, et al. Immunogenicity of vaccination against influenza, Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type B in patients with multiple myeloma. Br J Cancer. 2000;82(7):1261-5.

62.          Rapezzi D, Sticchi L, Racchi O, Mangerini R, Ferraris AM, Gaetani GF. Influenza vaccine in chronic lymphoproliferative disorders and multiple myeloma. European journal of haematology. 2003;70(4):225-30.

63.          Ljungman P, Nahi H, Linde A. Vaccination of patients with haematological malignancies with one or two doses of influenza vaccine: a randomised study. British journal of haematology. 2005;130(1):96-8.

64.          Hahn M, Schnitzler P, Schweiger B, Kunz C, Ho AD, Goldschmidt H, et al. Efficacy of single versus boost vaccination against influenza virus in patients with multiple myeloma. Haematologica. 2015;100(7):e285-8.

65.          Cherif H, Hoglund M, Pauksens K. Adjuvanted influenza a (H1N1) 2009 vaccine in patients with hematological diseases: good safety and immunogenicity even in chemotherapy-treated patients. European journal of haematology. 2013;90(5):413-9.

66.          Sanada Y, Yakushijin K, Nomura T, Chayahara N, Toyoda M, Minami Y, et al. A prospective study on the efficacy of two-dose influenza vaccinations in cancer patients receiving chemotherapy. Japanese journal of clinical oncology. 2016;46(5):448-52.

67.          Branagan AR, Duffy E, Albrecht RA, Cooper DL, Seropian S, Parker TL, et al. Clinical and Serologic Responses After a Two-dose Series of High-dose Influenza Vaccine in Plasma Cell Disorders: A Prospective, Single-arm Trial. Clinical lymphoma, myeloma & leukemia. 2017;17(5):296-304.e2.

68.          Frerichs KA, Bosman PWC, van Velzen JF, Fraaij PLA, Koopmans MPG, Rimmelzwaan GF, et al. Effect of daratumumab on normal plasma cells, polyclonal immunoglobulin levels, and vaccination responses in extensively pre-treated multiple myeloma patients. Haematologica. 2020;105(6):e302-e6.

69.          Stoma I, Karpov I, Iskrov I, Lendina I, Uss A. Clinical efficacy of pneumococcal vaccination in multiple myeloma patients on novel agents: Results of a prospective clinical study. Vaccine. 2020;38(30):4713-6.

70.          Hinge M, Ingels HA, Slotved HC, Molle I. Serologic response to a 23-valent pneumococcal vaccine administered prior to autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. APMIS : acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica. 2012;120(11):935-40.

71.          Bahuaud M, Bodilis H, Malphettes M, Maugard Landre A, Matondo C, Bouscary D, et al. Immunogenicity and persistence of the 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine (PCV13) in patients with untreated Smoldering Multiple Myeloma (SMM): A pilot study. Heliyon. 2017;3(11):e00441.

72.          Noonan K, Rudraraju L, Ferguson A, Emerling A, Pasetti MF, Huff CA, et al. Lenalidomide-induced immunomodulation in multiple myeloma: impact on vaccines and antitumor responses. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2012;18(5):1426-34.

73.          Nix EB, Hawdon N, Gravelle S, Biman B, Brigden M, Malik S, et al. Risk of invasive Haemophilus influenzae type b (Hib) disease in adults with secondary immunodeficiency in the post-Hib vaccine era. Clinical and vaccine immunology : CVI. 2012;19(5):766-71.

74.          Karlsson J, Andreasson B, Kondori N, Erman E, Riesbeck K, Hogevik H, et al. Comparative study of immune status to infectious agents in elderly patients with multiple myeloma, Waldenstrom's macroglobulinemia, and monoclonal gammopathy of undetermined significance. Clinical and vaccine immunology : CVI. 2011;18(6):969-77.

75.          Collins S, Ramsay M, Campbell H, Slack MP, Ladhani SN. Invasive Haemophilus influenzae type b disease in England and Wales: who is at risk after 2 decades of routine childhood vaccination? Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2013;57(12):1715-21.

76.          Ravandi F, O'Brien S. Immune defects in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer immunology, immunotherapy : CII. 2006;55(2):197-209.

77.          Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection, preventive approaches. Best practice & research Clinical haematology. 2010;23(1):145-53.

78.          Williams AM, Baran AM, Meacham PJ, Feldman MM, Valencia HE, Newsom-Stewart C, et al. Analysis of the risk of infection in patients with chronic lymphocytic leukemia in the era of novel therapies. Leukemia & lymphoma. 2018;59(3):625-32.

79.          Sinisalo M, Aittoniemi J, Kayhty H, Vilpo J. Vaccination against infections in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2003;44(4):649-52.

80.          Hartkamp A, Mulder AH, Rijkers GT, van Velzen-Blad H, Biesma DH. Antibody responses to pneumococcal and haemophilus vaccinations in patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Vaccine. 2001;19(13-14):1671-7.

81.          Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, Davies EG, Avery R, Tomblyn M, et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2014;58(3):309-18.

82.          Pleyer C, Ali MA, Cohen JI, Tian X, Soto S, Ahn IE, et al. Effect of Bruton tyrosine kinase inhibitor on efficacy of adjuvanted recombinant hepatitis B and zoster vaccines. Blood. 2021;137(2):185-9.

83.          Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, Ghia P, Hillmen P, Hallek M, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2015;26 Suppl 5:v78-84.

84.          van der Velden AM, Mulder AH, Hartkamp A, Diepersloot RJ, van Velzen-Blad H, Biesma DH. Influenza virus vaccination and booster in B-cell chronic lymphocytic leukaemia patients. European journal of internal medicine. 2001;12(5):420-4.

85.          Sun C, Gao J, Couzens L, Tian X, Farooqui MZ, Eichelberger MC, et al. Seasonal Influenza Vaccination in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With Ibrutinib. JAMA oncology. 2016;2(12):1656-7.

86.          de Lavallade H, Garland P, Sekine T, Hoschler K, Marin D, Stringaris K, et al. Repeated vaccination is required to optimize seroprotection against H1N1 in the immunocompromised host. Haematologica. 2011;96(2):307-14.

87.          Van der Velden AM, Van Velzen-Blad H, Claessen AM, Van der Griend R, Oltmans R, Rijkers GT, et al. The effect of ranitidine on antibody responses to polysaccharide vaccines in patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia. European journal of haematology. 2007;79(1):47-52.

88.          Safdar A, Rodriguez GH, Rueda AM, Wierda WG, Ferrajoli A, Musher DM, et al. Multiple-dose granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor plus 23-valent polysaccharide pneumococcal vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia: a prospective, randomized trial of safety and immunogenicity. Cancer. 2008;113(2):383-7.

89.          Pasiarski M, Rolinski J, Grywalska E, Stelmach-Goldys A, Korona-Glowniak I, Gozdz S, et al. Antibody and plasmablast response to 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in chronic lymphocytic leukemia patients--preliminary report. PloS one. 2014;9(12):e114966.

90.          Lindstrom V, Aittoniemi J, Salmenniemi U, Kayhty H, Huhtala H, Itala-Remes M, et al. Antibody persistence after pneumococcal conjugate vaccination in patients with chronic lymphocytic leukemia. Human vaccines & immunotherapeutics. 2018;14(6):1471-4.

91.          Sinisalo M, Aittoniemi J, Oivanen P, Kayhty H, Olander RM, Vilpo J. Response to vaccination against different types of antigens in patients with chronic lymphocytic leukaemia. British journal of haematology. 2001;114(1):107-10.

92.          Pauksen K, Duraj V, Ljungman P, Sjolin J, Oberg G, Lonnerholm G, et al. Immunity to and immunization against measles, rubella and mumps in patients after autologous bone marrow transplantation. Bone marrow transplantation. 1992;9(6):427-32.

93.          Aoki T, Kamimura T, Yoshida S, Mori Y, Kadowaki M, Kohno K, et al. Safety and Seropositivity after Live Attenuated Vaccine in Adult Patients Receiving Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2019;25(8):1576-85.

94.          Hammarström V, Pauksen K, Björkstrand B, Simonsson B, Oberg G, Ljungman P. Tetanus immunity in autologous bone marrow and blood stem cell transplant recipients. Bone marrow transplantation. 1998;22(1):67-71.

95.          Gandhi MK, Egner W, Sizer L, Inman I, Zambon M, Craig JI, et al. Antibody responses to vaccinations given within the first two years after transplant are similar between autologous peripheral blood stem cell and bone marrow transplant recipients2001 2001-Oct-. 775-81 p.

96.          Nordoy T, Husebekk A, Aaberge IS, Jenum PA, Samdal HH, Flugsrud LB, et al. Humoral immunity to viral and bacterial antigens in lymphoma patients 4-10 years after high-dose therapy with ABMT. Serological responses to revaccinations according to EBMT guidelines. Bone marrow transplantation. 2001;28(7):681-7.

97.          Brinkman DM, Jol-van der Zijde CM, ten Dam MM, te Boekhorst PA, ten Cate R, Wulffraat NM, et al. Resetting the adaptive immune system after autologous stem cell transplantation: lessons from responses to vaccines. Journal of clinical immunology. 2007;27(6):647-58.

98.          Certan M, Garcia Garrido HM, Wong G, Heijmans J, Grobusch MP, Goorhuis A. Incidence and Predictors of Community-Acquired Pneumonia in Patients With Hematological Cancers Between 2016 and 2019. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2022.

99.          Roberts MB, Bak N, Wee LYA, Chhetri R, Yeung DT, Lewis I, et al. Clinical Effectiveness of Conjugate Pneumococcal Vaccination in Hematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2020;26(2):421-7.

100.       Janssen M, Bruns A, Kuball J, Raijmakers R, van Baarle D. Vaccine Responses in Adult Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients: A Comprehensive Review. Cancers (Basel). 2021;13(23).

101.       Elaina V. Preston MP, Kenneth Seier, Molly A. Maloy, Sean M. Devlin, Sergio A. Giralt, Michael Scordo, Parastoo B Dahi, Matthew J. Matasar, Craig H. Moskowitz, Craig S. Sauter, Gunjan L. Shah, Miguel-Angel Perales. Efficacy of Revaccination after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Lymphoma Patients with or without Rituximab Exposure. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2019;Volume 25, Issue 3, Supplement:S329.

102.       Groeneweg L, Loeffen YGT, Versluys AB, Wolfs TFW. Safety and efficacy of early vaccination with live attenuated measles vaccine for hematopoietic stem cell transplant recipients and solid organ transplant recipients. Vaccine. 2021;39(25):3338-45.

103.       Perez K, Shah VV, Schiller GJ. Addressing the Measles-Mumps-Rubella Revaccination Guidelines for Allogenic Bone Marrow Transplant Patients: A Response to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy 2019 Position Statement. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2020;26(7):e171-e2.

104.       Danino D, Stanek J, Skeens M, Rangarajan H, Ardura MI. 1753. Adherence and Immunogenicity of Early Vaccination in Pediatric Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (allo-HCT) Recipients. Open forum infectious diseases. 2019;6(Supplement_2):S643-S.

105.       Jensen L, Poulsen A, Nygaard U, Scheike T, Riis MS, Pedersen FK, et al. Antibody response to vaccination after haematopoietic cell transplantation in children using a reduced dose schedule-A retrospective cohort study. Pediatr Transplant. 2020;24(1):e13599.

106.       Spoulou V, Giannaki M, Vounatsou M, Bakoula C, Grafakos S. Long-term immunity to measles, mumps and rubella after MMR vaccination among children with bone marrow transplants. Bone marrow transplantation. 2004;33(12):1187-90.

107.       Engelhard D, Cordonnier C, Shaw PJ, Parkalli T, Guenther C, Martino R, et al. Early and late invasive pneumococcal infection following stem cell transplantation: a European Bone Marrow Transplantation survey. British journal of haematology. 2002;117(2):444-50.

108.       Langedijk AC, van Aalst M, Meek B, van Leeuwen EMM, Zeerleder S, Meijer E, et al. Long-term pneumococcal vaccine immunogenicity following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Vaccine. 2019;37(3):510-5.

109.       Cordonnier C, Labopin M, Chesnel V, Ribaud P, De La Camara R, Martino R, et al. Randomized study of early versus late immunization with pneumococcal conjugate vaccine after allogeneic stem cell transplantation. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2009;48(10):1392-401.

110.       Garcia Garrido HM, Haggenburg S, Schoordijk MCE, Meijer E, Tanck MWT, Hazenberg MD, et al. Immunogenicity of a 5-dose pneumococcal vaccination schedule following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2022;97(5):592-602.

111.       Robin C, Bahuaud M, Redjoul R, Jeljeli M, Leclerc M, Cabanne L, et al. Antipneumococcal Seroprotection Years After Vaccination in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipients. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020;71(8):e301-e7.

112.       Kunisaki KM, Janoff EN. Influenza in immunosuppressed populations: a review of infection frequency, morbidity, mortality, and vaccine responses. The Lancet Infectious diseases. 2009;9(8):493-504.

113.       Machado CM, Cardoso MR, da Rocha IF, Boas LS, Dulley FL, Pannuti CS. The benefit of influenza vaccination after bone marrow transplantation. Bone marrow transplantation. 2005;36(10):897-900.

114.       Ljungman P, Aschan J, Barkholt L, Broliden PA, Gustafsson B, Lewensohn-Fuchs I, et al. Measles immunity after allogeneic stem cell transplantation; influence of donor type, graft type, intensity of conditioning, and graft-versus host disease. Bone marrow transplantation. 2004;34(7):589-93.

115.       Nayak S, Gupta S, Kumar P, Jias M, Mandal P, Chandra J. A Study of Immunogenicity of Intensified Hepatitis B Vaccination in Children Being Treated for Acute Lymphoblastic Leukemia. Indian J Pediatr. 2020;87(3):217-8.

116.       Top KA, Vaudry W, Morris SK, Pham-Huy A, Pernica JM, Tapiéro B, et al. Waning vaccine immunity and vaccination responses in children treated for acute lymphoblastic leukemia: A Canadian Immunization Research Network Study. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020.

117.       Patel SR, Ortín M, Cohen BJ, Borrow R, Irving D, Sheldon J, et al. Revaccination of children after completion of standard chemotherapy for acute leukemia2007 2007-Mar-01. 635-42 p.

118.       Bochennek K, Allwinn R, Langer R, Becker M, Keppler OT, Klingebiel T, et al. Differential loss of humoral immunity against measles, mumps, rubella and varicella-zoster virus in children treated for cancer. Vaccine. 2014;32(27):3357-61.

119.       Ercan TE, Soycan LY, Apak H, Celkan T, Ozkan A, Akdenizli E, et al. Antibody titers and immune response to diphtheria-tetanus-pertussis and measles-mumps-rubella vaccination in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Journal of pediatric hematology/oncology. 2005;27(5):273-7.

120.       Zengin E, Sarper N. Humoral immunity to diphtheria, tetanus, measles, and hemophilus influenzae type b in children with acute lymphoblastic leukemia and response to re-vaccination. Pediatric blood & cancer. 2009;53(6):967-72.

121.       Yousuf HM, Englund J, Couch R, Rolston K, Luna M, Goodrich J, et al. Influenza among hospitalized adults with leukemia. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 1997;24(6):1095-9.

122.       Chemaly RF, Ghosh S, Bodey GP, Rohatgi N, Safdar A, Keating MJ, et al. Respiratory viral infections in adults with hematologic malignancies and human stem cell transplantation recipients: a retrospective study at a major cancer center. Medicine. 2006;85(5):278-87.

123.       Elting LS, Whimbey E, Lo W, Couch R, Andreeff M, Bodey GP. Epidemiology of influenza A virus infection in patients with acute or chronic leukemia. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 1995;3(3):198-202.

124.       Hijano DR, Maron G, Hayden RT. Respiratory Viral Infections in Patients With Cancer or Undergoing Hematopoietic Cell Transplant. Frontiers in microbiology. 2018;9:3097.

125.       Einarsdottir S, Ljungman P, Kaijser B, Nicklasson M, Horal P, Norder H, et al. Humoral immunity to tetanus, diphtheria and polio in adults after treatment for hematological malignancies. Vaccine. 2019.

126.       Titmarsh GJ, McMullin MF, McShane CM, Clarke M, Engels EA, Anderson LA. Community-acquired infections and their association with myeloid malignancies. Cancer epidemiology. 2014;38(1):56-61.

127.       de Lavallade H, Khoder A, Hart M, Sarvaria A, Sekine T, Alsuliman A, et al. Tyrosine kinase inhibitors impair B-cell immune responses in CML through off-target inhibition of kinases important for cell signaling. Blood. 2013;122(2):227-38.

128.       Knoll BM, Seiter K. Infections in patients on BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor therapy: cases and review of the literature. Infection. 2018;46(3):409-18.

129.       Lussana F, Cattaneo M, Rambaldi A, Squizzato A. Ruxolitinib-associated infections: A systematic review and meta-analysis. Am J Hematol. 2018;93(3):339-47.

130.       Luo Q, Xiao Z, Peng L. Effects of ruxolitinib on infection in patients with myeloproliferative neoplasm: a meta-analysis. Hematology. 2021;26(1):663-9.

131.       Vachhani P, Wiatrowski K, Srivastava P, King L, Manischewitz J, Golding H, et al. Quantification of Humoral Immune Response to Influenza Vaccination in MDS. Blood. 2019;134(Supplement_1):4756-.

132.       Lopez A, Mariette X, Bachelez H, Belot A, Bonnotte B, Hachulla E, et al. Vaccination recommendations for the adult immunosuppressed patient: A systematic review and comprehensive field synopsis. Journal of autoimmunity. 2017;80:10-27.

133.       Fekrvand S, Yazdani R, Olbrich P, Gennery A, Rosenzweig SD, Condino-Neto A, et al. Primary Immunodeficiency Diseases and Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Vaccine-Derived Complications: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(4):1371-86.

 

Referenties hoofdstuk 6

Referenties medicatie-overzicht tabel 6:

• KNMP Kennisbank, geraadpleegd november 2020
• deel 5: Reinwald et al ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Intracellular signaling pathways: tyrosine kinase and mTOR inhibitors) Clin Microbiol Inf 2018; 24:S53-70
• deel 6: Mikulska et al ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious disease perspective (Agents targeting lymphoid cells surface antigens [I]: CD19, CD20 and CD52)
• deel 7: Drgona et al, ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Agents targeting lymphoid or myeloid cells surface antigens [II]: CD22, CD30, CD33, D38, CD40, SLAMF-7, CCR4) Clin Microbiol Inf 2018; 24:S83-94
• deel 8: Redelman-Sidi et al, ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Immune checkpoint inhibitors, cell adhesion inhibitors, sphingosine-1-phosphate receptor modulators and proteasome inhibitors) Clin Microbiol Inf 2018; 24:S95-107
• betreffende Summary of Product Characteristics (SmPC) van het geneesmiddel, te raadplegen via de website van het CBG
• Landelijke adviezen voor vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen, RIVM, LCI 2020
   

Overige literatuur:

• Kohlhapp et al, Venetoclax increases intra-tumoral effector T cells and anti-tumor efficacy in combination with immune checkpoint blockade. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0759 Cancer Discovery 2020
• Nahas et al, Hypomethylating agent alters the immune microenvironment in acute myeloid leukaemia (AML) and enhances the immunogenicity of a dendritic cell/AML vaccine. Br J Haematol 2019;185(4):679-690. doi: 10.1111/bjh.15818.
• Griffiths et al, NY-ESO-1 Vaccination in Combination with Decitabine Induces Antigen-Specific T-lymphocyte Responses in Patients with Myelodysplastic Syndrome. Clin Cancer Res 2018;24(5):1019-1029. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1792
• Benito et al Hydroxyurea exerts an anti-proliferative effect on T cells but has no direct impact on cellular activation. Clin Exp Immunol  2007;149(1): 171-177. doi: 10.1111/j.1365-2249.2007.03412.x
• Nagant et al Alteration of humoral, cellular and cytokine immune response to inactivated influenza vaccine in patients with Sickle Cell Disease. PLoS One 2019;14(10): e0223991. doi: 10.1371/journal.pone.0223991
• McDaniel et al Molecular Action of Lenalidomide in Lymphocytes and Hematologic Malignancies. Adv Hematol; 2013: 812605. https://doi.org/10.1155/2012/513702
• Zhu et al Thalidomide suppresses T- and B-cell responses to myelin antigen in experimental allergic neuritis Clin Neuropharmacol; 1993 20(2):152-64 doi: 10.1097/00002826-199704000-00007
• Giannopoulos et al The high frequency of T regulatory cells in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia is diminished through treatment with thalidomide Leukemia 2008; 22(1):222-224 10.1038/sj.leu.2404869
• Johnson et al Use of fludarabine in the treatment of mantle cell lymphoma, Waldenström's macroglobulinemia and other uncommon B- and T-cell lymphoid malignancies   Hematol J  2004 5 Suppl 1:S50-61 doi: 10.1038/sj.thj.6200391.
• Martinez-Lostao Fludarabine-induced apoptosis in CD19+/CD5+B-CLL cells is a direct and nurse-like-cell independent effect Leuk Lymphoma. 2004 Nov;45(11):2307-14. doi: 10.1080/10428190410001712216
• Limon et al Akt and mTOR in B cell activation and differentiation. Front Immunol 2012;3:228
• McEllistrim et al, New developments in the treatment of multiple myeloma – clinical utility of daratumumab Biologics 2017;11:31-43

Versiebeheer

Deze richtlijn is tot stand gekomen op 6 maart 2023.

• 20 sept 2023: op verzoek van LHV opgenomen dat toediening van Shingrix bij de huisarts niet gegarandeerd is.