Virale hemorragische koorts - arenavirussen Richtlijn

De familie Arenaviridae bestaat uit vier genera met 39 species (Mariappan 2021, Radoshitzky 2019), waarvan het genus Mamarenavirus relevant is voor infectie van zoogdieren en zoönotische transmissie naar de mens (Radoshitzky 2019). De gastheren van mamarenavirussen zijn met name knaagdieren, waarin de mamarenavirussen (met uitzondering van LCMV (lymfocytair choriomeningitis-virus)) circuleren in een beperkt geografisch gebied. Omdat deze virussen geleidelijk veranderen zijn fylogenetisch te onderscheiden groepen ontstaan, waarbij onvoldoende bekend is of de genetische verscheidenheid tot verschillen in virulentie of antigene opmaak leidt. Op basis van oudere studies is een hoofdverdeling waarbij virussen van het genus op grond van antigene homologie in twee hoofdgroepen worden verdeeld: Oude Wereld- en Nieuwe Wereld-arenavirussen. Oude Wereld-arenavirussen omvatten LCMV, dat lymfatische choriomeningitis veroorzaakt, lassavirus (Lassa HF) en Lujovirus (Lujo HF) in westelijk en zuidelijk Afrika. Nieuwe Wereld-arenavirussen (ook wel Zuid-Amerikaanse arenavirussen) omvatten Junínvirus (Argentijns HF) Machupovirus (Boliviaanse HF), Sabiávirus (Braziliaans HF), Guanaritovirus (Venezolaanse HF) en Chaparevirus (Chapare HF). Wildwater Arroyo-virus is een zeldzame oorzaak van humane infecties in Noord-Amerika (Committee on Infectious Diseases 2021). Arenaviruspartikels zijn pleiomorf, met een diameter van 50 tot 300 nm. Desondanks is de morfologie van deze virussen zeer karakteristiek: de virionen bevatten van de gastheercel afkomstige ribosomen, die met de elektronenmicroscoop zichtbaar zijn en een zanderige (het woord arena in het Latijn betekent zand) aanblik geven. Het genoom bestaat uit twee segmenten van enkelstrengs-RNA. De viruspartikels verlaten de gastheercel door zich af te splitsen van het celmembraan, waarbij een envelop wordt verkregen (Buchmeier 2013, Seregin 2020).

Infecties met arenavirussen zijn meestal zoönotisch van aard en ontstaan over het algemeen door inademing, of door direct contact met besmet materiaal (faeces, urine) dat afkomstig is van muizen of ratten, of door middel van het eten van besmette ratten of door direct contact via bloed en secreta. Transmissie door middel van contact met lichaamsvloeistoffen van een geïnfecteerde patiënt (WHO 2017) of besmet medisch materiaal kan leiden tot nosocomiale infecties (Overbosch 2020).

Er zijn meerdere genetische clades van lassavirussen, waarbij onduidelijk is of de genetische verschillen ook leiden tot verschillen in virulentie en antigene opmaak (Asogun 2019).

Aanvankelijk vindt replicatie van het virus in de meeste gevallen plaats in de longen en hilaire lymfklieren. Het lassavirus-oppervlakte-eiwit, glycoproteine 1, op de virusenvelop bindt o.a. aan menselijk alfa-dystroglycaan, dat op vele verschillende celtypen tot expressie komt, zodat virusinfectie van veel verschillende organen en weefsels optreedt, zoals van hersenen, speekselklieren, lever, nieren, bijnieren, longen en hart (Radoshitzky and de la Torre 2019). 

Macrofagen kunnen direct geïnfecteerd worden en spelen een belangrijke rol in de pathogenese: infectie leidt tot afgifte van grote hoeveelheden cytokinen en chemokinen. Hierdoor kunnen vaatlekkage, stollingsproblemen, trombocytopenie en bloedplaatjesdysfunctie ontstaan (Kimberlin 2021). Ook worden door virusinfectie onderdelen van de aangeboren immuunfunctie belemmerd, zoals de interferon-respons en ook de T-celfunctie (Raabe 2022).

In de geïnfecteerde organen vindt omvangrijke virusreplicatie plaats, waarbij bij obductie hepatocellulaire en lymfeklier laesies worden gezien. Necrose van lymfklieren en de lymfoïde follikels in de milt wordt frequent gezien, en verklaart waarschijnlijk deels waarom een adequate immuunrespons in veel gevallen niet op gang komt (Mire and Marzi 2022, Shieh 2021).

Lassavirus is ook aangetoond in placenta- en borstklierweefsel en bij onderzoek van overleden foetussen (Monson 1987). In gevallen van Argentijnse arenavirusinfectie werden virionachtige deeltjes gedetecteerd in het centrale zenuwstelsel, eierstokken en teelballen. Bij LCMV-infectie kunnen hoge virusniveaus gevonden worden in hersenvliezen en andere onderdelen van het centrale zenuwstelsel (Radoshitzky and de la Torre 2019).

Gemiddeld 10 dagen (spreiding 2-21 dagen) (Raabe 2022, Radoshitzky and de la Torre 2019).

Doordat er veel diversiteit is in arenavirussen en uitbraken vaak plaatsvinden in regio’s met een beperkte onderzoeksinfrastructuur, is kennis over de pathogenese, de kans op complicaties en het beloop beperkt.

Lassavirusinfectie

In 20% van de gevallen verloopt een lassavirusinfectie zeer ernstig en heeft het virus effect op verschillende organen zoals lever, milt en nieren (WHO 2017). Daarentegen verloopt bij ten minste 80% van de gevallen de infectie mild of is deze zelfs vrijwel asymptomatisch (Penfold 2023).

In de beginfase zijn koorts en algehele malaise meestal de enige symptomen. In de loop van enkele dagen nemen de klachten toe met symptomen zoals hoofdpijn, keelpijn, myalgie, hoesten, conjunctivale vaattekening, pijn op de borst, misselijkheid, braken, diarree en buikpijn. Ulceratie van de wangslijmvliezen, faryngitis (bij 70% van opgenomen patiënten) en lymfadenopathie worden ook frequent gezien (Kimberlin 2021, McCormick 1986).

Wanneer de ziekte mild verloopt, kan men in de regel vanaf de tweede week herstel verwachten. In ernstige gevallen verslechtert de toestand na 4-7 dagen. In deze fase worden symptomen zoals gezichtsoedeem, pleurale effusie, ascites, oligurie en hypotensie gezien. Trombocytopenie en passagiere lymfocytopenie treden dan ook op. Bloedingen, met name van de slijmvliezen, zijn bij een derde van deze patiënten aanwezig en zijn prognostisch ongunstig. Daarnaast kunnen neurologische complicaties optreden waaronder tremoren, epileptische insulten en coma. 

Zwangere vrouwen hebben een verhoogd risico op overlijden. Risicofactoren geassocieerd met slechte uitkomsten zijn o.a. toegenomen transaminasen, hoge graad van viremie (lage Ct-waarde o.a.), oudere leeftijd (≥45 jaar) en optreden van acute nierfunctieschade (Raabe 2022). Infectie tijdens zwangerschap resulteert in circa 90% van de gevallen in een spontane abortus.

Bij kinderen tot een leeftijd van 2 jaar kan een karakteristiek ziektebeeld worden gezien met gegeneraliseerd oedeem, opgezet abdomen en bloedingen (Akpede 2019, Greenky 2018).

Het totale sterftepercentage ten gevolge van lassavirusinfecties bedraagt 1% tot 20%, is het hoogste onder opgenomen patiënten (15-50%) (Kimberlin 2021), en treedt meestal op 10 tot 14 dagen na het begin van de klachten. Risicofactoren voor sterfte zijn: hogere leeftijd, centraal neurologische verschijnselen, nierfalen en hoge virusload. Bij een hoge viremie kan de mortaliteit van opgenomen patiënten 76% bedragen. Voor lujovirus wordt de mortaliteit geschat op 80% (schatting bij een klein aantal) (Kimberlin 2021).

In de convalescentieperiode treedt bij een deel van de patiënten ernstig sensorineuraal gehoorverlies (doofheid) op, in sommige gevallen gepaard gaand met evenwichtsproblemen. Dit verschijnsel, waarvan de pathogenese waarschijnlijk berust op geïnduceerde auto-immuniteit, wordt eveneens bij milde en asymptomatische lassavirusinfecties gezien. In ongeveer de helft van de gevallen met gehoorverlies is dit ook blijvend (Mateer 2018, Raabe 2022). Andere beschreven restverschijnselen zijn onder meer problemen met de balans, het spreken en zien (Li 2020, Raabe 2022).

Zuid-Amerikaanse arenavirusinfecties

Ook bij infecties met Zuid-Amerikaanse arenavirussen verloopt een deel van de infecties asymptomatisch tot mild. De klinische beelden van infecties met junin-, machupo- en guanaritovirus komen sterk overeen. Ook hier begint de ziekte geleidelijk, met koorts, malaise en myalgie. Cervicale lymfadenopathie, lage rugpijn en conjunctivale vaattekening zijn bij meer dan de helft van de patiënten aanwezig. Op het palatum en in de orofarynx kan men in meer dan 80% van de gevallen een vesiculair of petechiaal exantheem aantreffen. Bij ongeveer 30% van de patiënten is een petechiaal exantheem aanwezig dat vooral in de axillae is gelokaliseerd, daarnaast wordt roodheid van het gelaat en bovenste deel van de romp vaak gezien. Bloedingen, met name in de mondholte, treden bij ongeveer 15% van de patiënten op. 

Een ernstig beloop van de ziekte wordt gekenmerkt door het optreden van neurologische symptomen, capillaire leksyndroom, hypotensie en shock. Leukopenie en trombocytopenie zijn in meer dan 85% van de gevallen aanwezig. De mortaliteit bij de Zuid-Amerikaanse arenavirusinfecties is 10%-35% (Committee on Infectious Diseases 2021). Behandeling van Argentijnse hemorragische koorts binnen 8 dagen na start van symptomen met convalescent plasma verkregen van plasmadonoren reduceert het sterftepercentage echter sterk, tot ongeveer 1% (Enria 2008, Maiztegui 1979). In de convalescentiefase komen zelden restafwijkingen voor (Seregin 2020).

Herstel van lassavirusinfectie is sterk afhankelijk van de cellulaire immuunrespons. Onderzoeksresultaten bij lassapatiënten gaven geen eenduidig antwoord op de vraag of toediening van convalescent plasma de overlevingskansen vergroot (Raabe 2022). De meeste antistoffen die worden aangemaakt tijdens infectie, kunnen het virus niet neutraliseren. Ook duurt het lang voor neutraliserende antistoffen ontstaan na natuurlijke infectie, dus de rol van de humorale immuniteit voor reductie van mortaliteit is niet duidelijk. Wel lijkt er bij apen een overlevingswinst door toediening van monoklonale antistoffen (Arevirumab-3), zie ook Behandeling. Infectie met LCM en mopeiavirus, eveneens arenavirussen uit de Oude Wereld, leidt tot kruisimmuniteit tegen lassavirus.

Bij Zuid-Amerikaans arenavirussen speelt de humorale immuunrespons wel een rol in het beloop van de afweerreactie (Mantlo 2019) Antistoffen kunnen 12 tot 30 dagen na aanvang van de ziekte worden aangetoond, wat gepaard gaat met de aanvang van klinisch herstel.

De mamarenairussen hebben primair knaagdieren als reservoir. Het reservoir van lassavirus is de veeltepelige muis (Mastomys natalensis). 

Infectie van deze knaagdieren leidt tot een vrijwel asymptomatisch, chronisch dragerschap waarbij het virus met de urine en uitwerpselen wordt uitgescheiden.

De overdracht van het virus binnen de knaagdierpopulaties vindt zowel via horizontale als verticale routes plaats.

Arenavirussen van andere genera zijn ook bij vissen en reptielen (slangen) beschreven.

Porte d’entrée

Infectie kan optreden na blootstelling van de luchtwegen, slijmvliezen en huidlaesies aan infectieus materiaal. 

Direct contact

In endemische gebieden ontstaan infecties over het algemeen door direct contact met urine of ontlasting van besmette knaagdieren. Knaagdieren worden ook als voedsel geconsumeerd. Het inslikken van voedsel dat besmet is met uitwerpselen van knaagdieren, of door direct contact van uitwerpselen van knaagdieren met geschaafde huid en slijmvliezen, kan tot infectie leiden (Borio 2002, Garry 2023, Penfold 2023). Het virus dringt via stofdeeltjes of urinedruppels binnen bij de mens via slijmvliezen of microschaafwonden bijvoorbeeld. 

Er wordt aangenomen dat lassavirusinfecties niet worden verspreid door algemeen sociaal contact (zoals knuffelen, handen schudden of naast iemand zitten) (CDC 2024). Transmissie van persoon naar persoon verloopt meestal door direct contact met lichaamsmaterialen en -vloeistoffen (Overbosch 2020). Seksuele transmissie in de maanden na herstel van een lassavirusinfectie is beschreven (WHO 2017).

Indirect contact 

Overdracht van het virus kan in uitzonderlijke gevallen plaatsvinden via besmette gebruiksvoorwerpen zoals naalden.

Aerogeen 

Lassavirus kan ook verneveld raken in stofdeeltjes of urinedruppeltjes. Bij inademing of aanraking van het infectieuze materiaal, kan het virus binnendringen via slijmvliezen of microschaafwonden (Garry 2023). Argentijnse hemorragische koorts wordt frequent gezien bij landarbeiders tijdens de oogst. Deze infecties worden toegeschreven aan aerogene blootstelling, hetgeen plaatsvindt wanneer geïnfecteerde knaagdieren in oogstmachines terechtkomen.

Interhumane aerogene transmissie lijkt over het algemeen geen grote rol te spelen. Er zijn echter nosocomiale uitbraken gerapporteerd waarbij aerogene overdracht werd vermoed wegens het ontbreken van persoonlijke beschermingsmaatregelen en het type medische handeling die de bron van infecties zou zijn geweest (Fisher-Hoch 1995, Stephenson 1984).

De patiënt is gedurende de gehele ziekteperiode besmettelijk.

Convalescentieperiode

In een deel van de gevallen kunnen arenavirussen tot lange tijd in de convalescentieperiode persisteren in bepaalde weefsels en lichaamsvloeistoffen; men moet hierbij rekening houden met een termijn van 3 tot 4 maanden. Lassavirus kon tot meer dan 60 dagen na aanvang van de ziekte worden aangetoond in de urine. Spermamonsters bleken tot meer dan 3 maanden na het doormaken van de ziekte lassavirus te bevatten (Borio 2002). Langdurige persistentie van het virus in het centrale zenuwstelsel is waarschijnlijk eveneens mogelijk. Zowel lassavirus als Zuid-Amerikaanse arenavirussen kunnen in een deel van de gevallen tot enige tijd na herstel van de ziekte worden geïsoleerd uit bloedmonsters.

Gedurende de incubatieperiode komt transmissie van arenavirusinfectie waarschijnlijk niet voor (Borio 2002). In de late fase van de ziekte, met name wanneer symptomen zoals braken, diarree, bloedingen en shock aanwezig zijn, is de besmettelijkheid van arenavirussen het grootst. Lassavirus is aanwezig in bloed en kan daarnaast worden aangetroffen in diverse andere lichaamsvloeistoffen. Direct na ontslag uit het ziekenhuis werden nog lage hoeveelheden viraal genetisch materiaal gevonden in plasma, speeksel, traanvocht en vaginaal vocht. Direct na ontslag werden hogere hoeveelheden aangetoond in de urinemonsters, daarbij nam de virus load af tot ondetecteerbaar na 3 maanden. Of een positieve PCR-RNA-test direct bewijs is voor besmettelijkheid, is onbekend. Wel werden semenmonsters gekweekt, waarbij tot 1 jaar na herstel infectieus virus werd aangetoond in semen bij 2% van de mannen met een eerdere lassa-infectie. Drie maanden na ontslag waren 45% van de semenmonsters nog PCR positief op lassavirus (Thielebein 2022).

In dierexperimenten (cavia’s en cynomolgusapen) waarbij lassavirus bevattende aerosolen werden verspreid via een dynamisch aerosolapparaat, raakten veel dieren geïnfecteerd, resulterend in overlijden van de dieren (Stephenson 1984). In mensen is geen onomstotelijk bewijs voor aerogene verspreiding van lassavirusinfecties (Borio 2002).

Diagnostiek van virale hemorragische koorts wordt verricht door middel van antigeen-, antistof- en/of genoomdetectie. 
In Nederland wordt deze diagnostiek enkel uitgevoerd in het WHO Reference and Research Centre for Arboviruses and Hemorrhagic Fever Viruses Erasmus MC, Afdeling Virologie, Rotterdam. Vooraankondiging en overleg over het type materiaal, de verpakking en de wijze van transport zijn noodzakelijk.

Diagnostiek naar arenavirusinfectie (afhankelijk van welke subtype) is mogelijk door middel van PCR (keeluitstrijk,  neusuitstrijk,  sputum, EDTA plasma, feces en urine) en serologie (serum).

Adres en telefoonnummer:
WHO Reference and Research Centre for Arboviruses and Hemorrhagic Fever Viruses
Erasmus MC, Afdeling Virologie

Kamer Nb-1052
Wytemaweg 80
3015 CN, Rotterdam
Tel: 010-7033431

Buiten kantooruren kunt u de dienstdoende viroloog bereiken via 010-7040704.

Diagnostiek ten behoeve van diagnosestelling bij de index naar overige ernstige infectieziekten, zoals malaria tropica en bacteriële infecties, dient onmiddellijk, maar onder bioveiligheidsniveau 3, plaats te vinden. Hierover kan overlegd worden met het referentielaboratorium. Virusisolatie is enkel geoorloofd onder bioveiligheidsniveau 4.

Personen die verbleven in een gebied waar één of meer van deze virussen endemisch zijn (zie Verspreiding in de wereld) of die contact hebben gehad met lichaamsmaterialen, -vloeistoffen of aerosolen van personen of dieren die waarschijnlijk besmet zijn met een van deze virussen (zie Besmettingsweg) hebben een verhoogde kans op infectie, zoals bijvoorbeeld gezondheidszorgmedewerkers. Personen in endemische gebieden die jagen op of werken met knaagdieren of bijvoorbeeld knaagdieren in ceremonies gebruiken, hebben een hoger risico op infectie door indirect contact met de dieren. 

Lassakoorts leidt in de neonatale periode vrijwel zonder uitzondering tot sterfte. Wanneer bij jonge kinderen symptomen zoals algemeen oedeem, opgezet abdomen en bloedingen aanwezig zijn, is de prognose eveneens zeer slecht. Behalve deze hoge mortaliteit in de jongste leeftijdsgroep is het sterftepercentage op kinderleeftijd vergelijkbaar met dat van andere leeftijdscategorieën (Greenky 2018, Monson 1987). De sterftekans neemt met elke 10 jaar veroudering toe in 1,5-voud, tot een gemiddelde mortaliteit van 40% voor patiënten ouder dan 50 jaar (Duvignaud 2021, Okokhere 2018).

Lassakoorts

Lassakoorts is endemisch in Benin, Ghana, Guinea, Liberia, Mali, Sierra Leone, Togo en Nigeria, maar hoogstwaarschijnlijk ook in andere West-Afrikaanse landen (Belhadi 2022, WHO 2023). Vooral in Nigeria komen er jaarlijks enkele honderden gevallen voor. In de endemische gebieden in West- en Centraal Afrika is de seroprevalentie minimaal 9% (Kenmoe 2020).

De veeltepelige muis het natuurlijke reservoir van lassavirus, komt er in grote aantallen voor en leeft in en rond huizen. Tot 10% van het totale aantal febriele ziektebeelden dat in deze gebieden in de ziekenhuizen wordt gezien, wordt toegeschreven aan een infectie met het lassavirus. Binnen sommige gebieden bleek bijna 50% van de inwoners antistoffen tegen het virus te hebben. Naar schatting vinden in totaal jaarlijks 300.000 besmettingen plaats (WHO 2023).

Argentijnse hemorragische koorts

Het verspreidingsgebied van de vespermuis (Calomys laucha) en de Braziliaanse vespermuis (Calomys musculinus), het natuurlijk reservoir van juninvirus, bestaat uit bepaalde rurale gebieden in Argentinië. De ziekte wordt voornamelijk gezien bij landarbeiders in Centraal en Noord-Argentinië. Na de introductie van een effectief levend verzwakt vaccin werd een sterke daling van het aantal besmette personen geobserveerd: voorheen ontwikkelden jaarlijks ongeveer 1100 personen de ziekte, momenteel worden er jaarlijks minder dan 100 infecties gezien (Seregin 2020). In rurale risicogebieden wordt dit aan personen van 15 jaar en ouder toegediend.

Boliviaanse hemorragische koorts 

Het verspreidingsgebied van  de grote vespermuis (Calomys callosus), het natuurlijk reservoir van machupovirus, bestaat uit de tropische savanne in het noordoosten van Bolivia. Deze knaagdieren leven eveneens in en rond huizen. Van 1959 tot 1962 werden er in totaal 470 patiënten gerapporteerd. Sindsdien is de incidentie van deze ziekte sterk afgenomen. In 1990 en in 2014 werden nog enkele gevallen gerapporteerd in Bolivia (Burrell 2017).

Venezolaanse hemorragische koorts 

Het verspreidingsgebied van kortstaartige rietmuis (Zygodontomys brevicauda) en katoenratten (Sigmodon alstoni), het natuurlijk reservoir van guanaritovirus, bestaat uit rurale gebieden in Venezuela. De habitat van deze knaagdieren bestaat over het algemeen uit velden, weiden en akkers, maar de dieren kunnen ook in en rond huizen worden aangetroffen. In totaal zijn er sinds de eerste beschrijving van het virus in 1989 tot 2003 ongeveer 200 infectiegevallen gerapporteerd.

Informatie over de meest recente uitbraken is te vinden via de WHO: Disease Outbreak News (who.int).

In Nederland komt lassakoorts als importziekte sporadisch voor bij terugkerende reizigers en gezondheidswerkers uit endemische gebieden. In 2019 werden in Nederland twee Nederlandse hulpverleners opgenomen met lassakoorts, nadat zij dit hadden opgelopen in Sierra Leone. Beiden hebben hun infectie opgelopen door een operatieve ingreep bij een later pas vastgestelde positieve index. Eén van de twee Nederlandse hulpverleners overleed aan de lassavirusinfectie (ECDC 2019, Overbosch 2020).

Actieve immunisatie

Er zijn verschillende vormen van vaccinatie tegen lassakoorts in ontwikkeling. Echter, geen ervan is tot het moment van schrijven van deze richtlijn goedgekeurd (Raabe 2022).

Er bestaat een effectief vaccin tegen Argentijnse hemorragische koorts dat wordt gebruikt door landarbeiders in specifieke regio’s (Ambrosio 2011). Dit levend verzwakte vaccin, Candid 1, bewerkstelligt bij meer dan 80% van de gevaccineerden beschermende immuniteit, mogelijk ook tegen Boliviaanse hemorragische koorts (machupovirus). Dit vaccin is niet geregistreerd en niet beschikbaar in Nederland. 

Passieve immunisatie 

Lassakoorts: toediening van convalescent plasma lijkt in onderzoek geen consistente reductie van sterfte tot gevolg te hebben (Raabe 2022).

Argentijnse hemorragische koorts: toediening van convalescent plasma in een vroeg stadium van de ziekte leidt tot een zeer grote reductie van de sterfte. Wanneer deze behandeling binnen acht dagen na aanvang van de ziekte wordt gegeven, bedraagt het sterftepercentage nog ongeveer 1% (Maiztegui 1979), (Enria 2008).

Boliviaanse hemorragische koorts: toediening van specifiek convalescent plasma heeft hierbij waarschijnlijk eveneens een gunstig effect. Convalescent plasma is echter zeer beperkt beschikbaar, doordat het aantal patiënten gering is en een georganiseerd verzamelingsprogramma ontbreekt.

Algemene primaire preventie van arenavirusinfecties in endemische gebieden, bestaat uit het vermijden van contact met knaagdieren en mogelijk infectieus materiaal zoals knaagdierurine en -uitwerpselen. In de woonomgeving dienen woningen te worden aangepast en deze dieren te worden bestreden. Het opruimen van nesten, dode dieren en uitwerpselen dient te gebeuren met toepassen van handhygiëne, gebruik van handschoenen, mondneusmasker en een desinfectans. 

Tijdens het uitvoeren van werkzaamheden waarbij men mogelijk in contact komt met infectieus materiaal, dient men beschermende kleding, een mondneusmasker en handschoenen te dragen.

Bij aerosolvorming is de mate van besmettelijkheid van het virus zeer groot. Dit gegeven moet in acht worden genomen bij de verwerking van materiaal in het laboratorium en tijdens medische procedures waarbij aerosolen kunnen ontstaan.

Zie tevens Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten.

Conform de richtlijn Standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Tijdens het uitvoeren van werkzaamheden waarbij men mogelijk in contact komt met infectieus materiaal, dient men beschermende kleding te dragen volgens de (gedateerde maar nog geldende) WIP-richtlijn Virale Hemorragische koortsen.

Zie ook voor het afvoeren van afval uit isolatiekamers, desinfectie van isolatiekamers en desinfectie van apparatuur de WIP-richtlijn Virale Hemorragische koortsen.

Virale hemorragische koorts (VHK) is een meldingsplichtige ziekte groep A2.

Dit houdt in dat reeds bij het vermoeden van de ziekte dit terstond gemeld moet worden aan de GGD. Men wordt verzocht om bij het vermoeden van virale hemorragische koorts direct contact op te nemen met de LCI (088-689 70 00, ook buiten kantoortijden). Indien dit nummer buiten kantoortijden onverhoopt geen gehoor geeft, dan graag de dienstdoende LCI-arts Infectieziektebestrijding op laten piepen door de meldkamer via telefoonnummer 030-2199415.

De GGD meldt telefonisch binnen 24 uur anoniem conform de Wet publieke gezondheid aan het CIb en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten.

Klinische criteria 
Elke persoon met ten minste één van de volgende twee: 

• Koorts
• Hemorragische manifestaties in verschillende vormen die kunnen leiden tot falen van meerdere organen 

Laboratoriumcriteria 
Ten minste één van de volgende twee: 

• Isolatie van een specifiek virus uit een klinisch monster 
• Detectie van specifiek virusnucleïnezuur in een klinisch monster en bevestiging door sequencing of een tweede test op verschillende genomische doelwitten 

Epidemiologische criteria 
Ten minste één van de volgende: 

• Reizen in de afgelopen 21 dagen naar een regio waar VHK-gevallen bekend zijn of vermoedelijk hebben plaatsgevonden
• Blootstelling in de afgelopen 21 dagen aan een waarschijnlijk of bevestigd geval van VHK waarvan het begin van de ziekte in de afgelopen 6 maanden plaatsvond

Casusclassificatie 

• Waarschijnlijk geval: elke persoon die aan de klinische criteria voldoet en een epidemiologisch verband heeft 
• Bevestigd geval: elke persoon die voldoet aan de klinische criteria en de laboratoriumcriteria

Clinici en GGD moeten bij het vermoeden van virale hemorragische koorts direct contact opnemen met de LCI (088-689 70 00, ook buiten kantoortijden). Bij het vermoeden van (of bewezen) virale hemorragische koorts dient contact opgenomen te worden met een VHK-behandelcentrum voor opname of overplaatsing. De LCI is op de hoogte van de actuele beschikbaarheid. 

Bronopsporing dient te worden verricht wanneer zich meerdere gevallen van virale hemorragische koorts voordoen binnen een kort tijdsbestek of wanneer deze ziekte wordt gezien bij een persoon die niet in een periode van 21 dagen hieraan voorafgaand in een van de endemische gebieden is verbleven.

Het betreffende ziekenhuis en de GGD verrichten contactonderzoek (zie ook bijlage 3 van de LCI-richtlijn VHK-filovirus). Alle personen die via de beschreven routes (zie Besmettingsweg) contact hadden met de patiënt, dienen te worden aangemerkt als contacten. Contacten moeten worden geïnventariseerd vanaf de eerste ziektedag van de patiënt. Monitoring van de contacten dient te starten meteen na bevestiging van de diagnose.

Het is raadzaam reeds bij een verdenking van virale hemorragische koorts een contactlijst aan te leggen met laag- en hoogrisicocontacten.

Risicostratificatie vindt als volgt plaats:

Incidenteel contact

Personen die zich in dezelfde ruimte hebben bevonden als de patiënt, maar geen direct contact hebben gehad. 

Laag risico

Huisgenoten die geen direct contact hebben gehad met (infectieus materiaal van) de patiënt, medisch personeel dat geen direct contact heeft gehad met (infectieus materiaal van) de patiënt of zich hierbij door middel van beschermende maatregelen adequaat heeft beschermd.

Hoog risico

Personen die zonder adequate beschermende maatregelen (zie onder kopje Beschermende maatregelen) contact hebben gehad met de patiënt of diens lichaamsvloeistoffen vanaf het moment dat de patiënt als infectieus kan worden beschouwd. 

Vliegtuigcontacten

De ECDC-richtlijn Risk assessment guidelines for disease transmitted on aircraft beschrijft de risicostratificatie bij vliegtuigcontacten specifiek voor lassa (ECDC 2009). Indien een patiënt in zijn besmettelijke periode een vliegreis heeft gemaakt, dient overwogen te worden de hierin opgesomde vliegtuigcontacten te traceren en op te volgen. 

Maatregelen bij contacten

Contacten ingedeeld als ‘incidenteel contact’

Voor personen met een incidenteel contact zijn geen aanvullende maatregelen van kracht. Indien er klachten ontstaan passend bij een arenavirusinfectie, dient men contact op te nemen met de betrokken GGD, of de aangewezen contactpersoon in het ziekenhuis voor verdere evaluatie. 
 

Contacten ingedeeld als ‘laag risico’
Gedurende een periode van 3 weken moeten deze personen tweemaal daags de lichaamstemperatuur meten. Bij voorkeur reizen deze laagrisicocontacten gedurende de monitoringsperiode niet naar het buitenland. Indien een temperatuur ≥38^oC wordt gemeten of klachten passend bij een arenavirusinfectie, dient men contact op te nemen met de betrokken GGD, of de aangewezen contactpersoon in het ziekenhuis voor verdere evaluatie. 
 

Contacten ingedeeld als ‘hoog risico’
Deze personen moeten tot 3 weken na het laatste blootstellingsmoment met de index tweemaal daags de lichaamstemperatuur meten. Deze personen dienen daarnaast dagelijks contact te onderhouden met de betrokken GGD of de aangewezen contactpersoon in het ziekenhuis. Indien een temperatuur ≥38^oC wordt gemeten of klachten passend bij een arenavirusinfectie, dient men contact op te nemen met de betrokken GGD, of de aangewezen contactpersoon in het ziekenhuis voor verdere evaluatie. Daarnaast geldt voor hen een verbod om gedurende de monitoringsperiode het land te verlaten. Er moet individuele evaluatie plaats te vinden door een internist-infectioloog over mogelijkheden voor postexpositieprofylaxe.

Beschermende maatregelen

De beschermende maatregelen die nodig zijn bij beoordeling, vervoer of opname en behandeling van een patiënt met een (vermoeden) van een viraal hemorragische koorts zijn zeer strikt en uitgebreid. Om dit juist uit te voeren, is uitgebreide training onmisbaar. Daarom dient bij een (vermoeden) op een VHK-infectie direct contact gelegd te worden met een ervaren ambulance- en ziekenhuisteam rondom het vervoer en opname van de patiënt. 

De volgende richtlijnen zijn van kracht wanneer een patiënt wordt verdacht van virale hemorragische koorts of wanneer deze ziekte is gediagnosticeerd:

• WIP-richtlijn Virale hemorragische koortsen;
• SRI-richtlijn Strikte isolatie;
• Hygiënerichtlijn voor de ambulancezorg.

Gebruik van beschermende kleding (WIP 2017)

a. Twee paar niet-steriele handschoenen, waarvan bij reiniging en desinfectie het bovenste paar huishoudhandschoenen (huishoudhandschoenen zijn steviger en daardoor beter bestand tegen scheuren bij huishoudelijke werkzaamheden). Huishoudhandschoenen hoeven niet te voldoen aan NEN-EN 455, omdat ze worden gedragen bij huishoudelijke handelingen. 
b. Overall met lange mouwen, met of zonder manchetten, eventueel met vaste hoofdbedekking (capuchon) en vaste schoenhoezen. 
c. (Halter)schort, voor over de overall, van de hals/nek tot halverwege de kuiten. 
d. Hoofdbedekking (zoals een capuchon of kap) waarbij hals/nek beschermd zijn indien deze niet aan de overall vastzit. 
e. Overschoenen of laarzen indien er geen overschoenen aan de overall vastzitten. Zorg dat er geen kans is op lekkage van excreta en lichaamsvochten in de overschoen. Onder de overschoenen wordt gesloten schoeisel gedragen, het schoeisel is bestand tegen reinigen én desinfecteren. 
f. Ademhalingsbeschermingsmasker FFP2 dat tevens voldoet aan de eisen voor een chirurgisch neusmondmasker. 
g. Ruimzichtbril met indirecte ventilatie. 
h. Bij gebruik van motoraangedreven ademhalingsbescherming worden de punten d, f en g geïntegreerd.

Aanvullende maatregelen

• Arenavirussen kunnen gedurende lange tijd in de convalescentieperiode persisteren in bepaalde lichaamsmaterialen en -vloeistoffen. Het screenen van dergelijke materialen kan behulpzaam zijn bij het versoepelen van isolatiemaatregelen.
• De preventie van seksuele transmissie na herstel van de infectie verdient speciale aandacht. Het advies is doorgaans nog een periode na herstel seksueel contact te hebben met condoom, daar semen lang positief kan blijven, maar ook vaginaal vocht nog positief kan blijven. De duur van dit advies zal casusspecifiek bepaald moeten worden (Thielebein 2022).
• Voor spoedeisende zaken buiten kantoortijden kan men contact opnemen met de Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding van het RIVM/CIb, telefoonnummer 088-689 70 00.
• Wanneer een patiënt ten gevolge van virale hemorragische koorts komt te overlijden, dient men contact op te nemen met de regionale inspecteur voor de gezondheidszorg, 070-3405979 of 06-57544811.

Op geleide van de besmettelijkheid van de patiënt kan wering van werk, school of kinderdagverblijf, ook na herstel van de ziekte, overwogen worden.

Wanneer een persoon mogelijk contact heeft gehad met infectieus materiaal, zoals omschreven in paragraaf Besmettingsweg, dient men de volgende procedure te volgen;

• onmiddellijk reinigen van het betreffende lichaamsoppervlak:
  huid: wassen met ruime hoeveelheden water en zeep; hierbij moet worden voorkomen dat andere lichaamsdelen, met name slijmvliezen en conjunctivae, met het spoelwater in contact komen;
  slijmvliezen en conjunctivae: spoelen met ruime hoeveelheden water of oogspoelvloeistof. Bij het spoelen van een oog moet worden voorkomen dat het andere oog met het spoelwater in contact komt.
• applicatie van een huiddesinfectans wanneer dit mogelijk is;
• patiënt wordt met spoed verwezen naar een internist-infectioloog in een VHK-behandelcentrum of een UMC voor eventuele profylactische behandeling. Er kan na hoogrisicocontact worden overwogen het PEP-schema met oraal ribavirine gedurende 10 dagen te volgen (Bausch 2010), (Garry 2023).

Lassakoorts

Behandeling bestaat o.a. uit een ondersteunende therapie waaronder bloedtransfusies en vochtsuppletie. Er is geen consensus meer over de therapie van lassakoorts met ribavirine (Salam 2022). Oude aanbevelingen over gebruik van ribavirine waren gebaseerd op één klinisch onderzoek in Sierra Leone, waarbij een sterke reductie van de sterfte was te zien na toediening van dit middel (McCormick 1986). In een gehospitaliseerde patiëntenpopulatie met een zeer ernstig beloop van lassakoorts (ASAT≥ 150 IU/L en/of viremie ≥103.6 TCID50 per mL), met een gerapporteerde sterfte van 55-76%, werd het sterftepercentage gereduceerd tot 5-9% wanneer binnen 6 dagen na het begin van de ziekte werd gestart met intraveneus ribavirine. Wanneer in een later stadium werd gestart met ribavirine, werd een sterfte van 26-47% geobserveerd. Echter, in een later vrijgegeven extensie van de studie was de behandeling met ribavirine bij patiënten met een ALAT <150 IU/L geassocieerd met een hogere mortaliteit (Command. 1992). Een onderzoek bij kinderen in Sierra Leone toonde geen overlevingswinst na toediening van ribavirine (Samuels 2020).

Momenteel is er daarom discussie over de plaats van de behandeling met ribavirine, omdat het potentieel schadelijk kan zijn bij een milde vorm van lassakoorts en de dosis ribavirine niet toereikend is voor het bereiken van serumconcentraties die nodig zijn om lassavirusreplicatie te remmen (Cheng 2022, Eberhardt 2019, Salam 2021, Salam 2022).

Er dient contact opgenomen worden met de LCI over de beschikbaarheid en bestelling van ribavirine.

Behandeling met convalescent plasma laat in studies tegenstrijdige resultaten zien. Andere behandelingen zoals met favipiravir, taribavirin, peginterferon en monoclonale antilichamen (Arevirumab-3) worden nog onderzocht in diermodellen en mogelijk ook in de kliniek (Joseph 2022, Raabe 2022).

Een combinatie van intraveneus ribavirine en oraal favipiravir is toegediend bij 2 patiënten, die beiden de infectie overleefden (Raabe 2022).

Argentijnse hemorragische koorts

Toediening van convalescent plasma in een vroeg stadium van de ziekte is zeer effectief en reduceert het sterftepercentage tot ongeveer 1% (Maiztegui 1979). Wanneer het na dag 8 wordt gegeven, werd geen effect gezien (Enria 2008). Hiernaast wordt behandeling met ribavirine overwogen vanwege dat uit een zeer kleine RCT. Hierin overleden 1 van de 8 patiënten die behandeld werden met ribavirine, versus 4 van de 10 in de placebogroep (Enria 2008).

Overige arenavirussen

Zowel toediening van specifiek convalescentieserum als toediening van ribavirine is geïndiceerd.