Groep A-streptokokkeninfectie Richtlijn

Streptokokken zijn grampositieve bacteriën die in ketens groeien (streptos = ketting/keten). Vele streptokokken produceren een hemolysine dat erytrocyten geheel of gedeeltelijk oplost. Op de bloedplaat is de kolonie dan door een heldere hof (ß-hemolyse) of een groene hof (α-hemolyse) omgeven. Men spreekt dan van α- of ß-hemolytische streptokokken. In 1928 beschreef Rebecca Lancefield dat ß-hemolytische streptokokken ook onderverdeeld kunnen worden in groep A-E op basis van een groepspecifiek polysacharide, of, in geval van groep D-streptokokken, op basis van hun lipoteichoïnezuur. Op het laboratorium wordt voor de identificatie van de streptokokkensoort een combinatie gebruikt van hemolysineproductie, groepsspecifieke polysachariden en biochemsiche eigenschappen. 

De stammen van groep A zijn altijd ß-hemolytisch. Men heeft destijds aan deze groep een soortnaam gegeven: Streptococcus pyogenes. Inmiddels is bekend dat ook S. dysgalactiae subsp. equisimilis en S. anginosus reactiviteit met Lancefield groep A kunnen vertonen.

GAS (groep A-streptokokken)-stammen kunnen op basis van hun M-eiwit verder worden onderverdeeld. Immuniteit tegen het M-eiwit beschermt tegen reïnfectie met dat M-type. Serologische M-typering is gebaseerd op antigene variatie van het uiteinde van het M-eiwit. De moleculair-biologische equivalent van serotypering gaat uit van het emm-gen (dat voor het M-eiwit codeert). Er zijn meer dan 120 emm-typen bij GAS. In de westerse wereld domineren emm/M-types 1 en 3 bij ernstige invasieve infecties en streptokokkentoxine-gemedieerd-shocksyndroom (STSS). In de pathogenese van STSS spelen streptokokkenpyrogene exotoxinen (Spe’s) een cruciale rol. Spe’s, ook wel superantigenen genoemd, kunnen aanzetten tot een massale vrijmaking van pro-inflammatoire cytokinen, omdat ze een aspecifieke binding tussen de antigeen-presenterende cel en de T-lymfocyt bewerkstelligen. Het DNA coderend voor Spe’s is vaak gelegen op bacteriofagen waarmee de streptokok geïnfecteerd kan zijn.

De veelvormigheid van streptokokkeninfecties berust op factoren bij de bacterie (serogroep, serotype, het al dan niet bezitten van diverse virulentiefactoren), factoren van transmissie (de porte d’entrée, de grootte van het inoculum) en factoren van de gastheer (algemene en specifieke afweer, HLA-fenotype, specifieke risicofactoren).

Gastheerfactoren

Een voorbeeld van algemene weerstand is de intacte huid die beschermt tegen impetigo, terwijl bijvoorbeeld na waterpokken juist vaker impetigo wordt gezien. Een voorbeeld van specifieke afweer zijn antitoxines zonder welke roodvonk kan ontstaan, terwijl bij het bestaan van antitoxines de infectie zich zal beperken tot een angina (keelontsteking). Door het grote aantal typen bacteriën zijn telkens nieuwe streptokokkeninfecties mogelijk. Onder invloed van voorafgaande infecties verandert het beeld van de streptokokkeninfecties in de loop van een mensenleven:

• Zuigelingen tot ongeveer 6 maanden, die meestal nog gebrekkig antistoffen vormen, krijgen vooral mucopurulente nasofaryngitiden zonder verdere verbreiding van de infectie. Het is onduidelijk waardoor de streptokok bij hen zo weinig invasiviteit bezit. Misschien is er sprake van passieve immuniteit door antibacteriële (opsoniserende) antistoffen van de moeder.
• Tussen 6 maanden en 3 jaar treden telkens opnieuw streptokokkeninfecties op, soms met complicaties (sepsis, osteomyelitis). Er ontwikkelen zich nu antistoffen tegen bacterieproducten en het kind raakt gesensibiliseerd voor het erytrogene toxine. Roodvonk is op deze leeftijd nog betrekkelijk zeldzaam; klaarblijkelijk zijn kleine kinderen nog niet gevoelig voor het erytrogene toxine.
• Vanaf de leeftijd van 3 jaar kan bij een eerste infectie met GAS roodvonk ontstaan.
• In de leeftijd van 3 tot 10 jaar ontstaat toenemende immuniteit voor streptokokkenproducten, wat leidt tot lokalisatie van de infectie (minder verbreiding, meer lokale etterige processen). Vanaf het 10e levensjaar vertonen streptokokkeninfecties in toenemende mate het karakter van opportunistische infecties.

Invasiviteit

Een ongunstige combinatie van bacterie- en gastheerfactoren kan een invasieve infectie in de hand werken. Met invasieve infectie wordt bedoeld dat de bacterie delen van het lichaam die normaal gesproken steriel zijn invaderen (CDC). Voorbeelden van invasieve GAS-infectie zijn:

• Necrotiserende wekedeleninfectie, zoals fasciitis necroticans
• Streptokokkentoxine-gemedieerd-shocksyndroom (STSS)
• Overig: bijvoorbeeld bacteriemie, sepsis, meningitis, septische artritis, osteomyelitis, pneumonie en pleuraempyeem.
   

Voorbeelden van ziektebeelden die niet als invasief beschouwd worden, tenzij er daarbij GAS gekweekt wordt uit een in principe steriel lichaamscompartiment:

• Roodvonk
• Impetigo
• Erysipelas
• Faryngitis / tonsillitis / angina
• Middenooronsteking
• Retrofaryngeaal en peritonsillair abces 
• Post-streptokokkencomplicaties zoals acuut rheuma en glomerulonefritis

• Roodvonk: 2 tot 7 dagen.
• Streptokokkenfaryngitis: meestal 2 tot 4 dagen.
• Kraamvrouwenkoorts: dag 1 tot en met 10 postpartum [WHO07].
• Acute glomerulonefritis: kan 10 dagen na faryngitis en 3 weken of langer na pyoderma ontstaan.
• Acuut reuma: treedt meestal 2 tot 3 weken (range: 1 tot 5 weken) na een streptokokkenkeelinfectie op. De incubatieperiode is hetzelfde bij de initiële ziekte als bij een recidief.

Respiratoir

Nasofaryngitis, faryngotonsillitis (‘angina’), al dan niet met roodvonk.

Complicaties:

• sinusitis
• otitis media
• mastoïditis
• peritonsillair en retrofaryngeaal abces
• lymfadenitis colli
• pneumonie en/of empyeem
• meningitis
• necrotiserende wekedeleninfectie (NWDI), zoals fasciitis necroticans van het gelaat (al dan niet met sepsis of STSS)

Angina (keelonsteking)

Een breed spectrum van milde tot zeer hevige acute keelpijn, met algehele malaise, koorts en hoofdpijn. Kinderen kunnen nogal eens braken, klagen over misselijkheid en buikpijn. De farynx is rood en gezwollen met lymfoïde hyperplasie. De tonsillen zijn vergroot en bevatten een grijswit exsudaat. In de kaakhoek kunnen vergrote lymfeklieren gevonden worden. Er is geen heesheid, hoesten, conjunctivitis of verkoudheid. In het algemeen gaat de ziekte vanzelf over, daalt de koorts binnen 3 tot 5 dagen en zijn alle symptomen binnen een week verdwenen.

Huid

Scarlatina (roodvonk)

Een overwegend milde exanthemateuze kinderziekte, optredend als reactie op toxinevorming door S. pyogenes bij bijvoorbeeld faryngitis. Het exantheem verschijnt meestal op de tweede dag van de ziekte en wordt vooral gezien in de nek, op de borst, onder de oksels, bij de ellebogen, in de liezen en aan de binnenkant van de dijbenen. Het exantheem is kleinvlekkig en puntvormig (rood kippenvel). Bij druk op de huid wordt deze wit met kleine rode puntjes en voelt aan als schuurpapier. Het narcosekapje (het perinaso-orale gebied) blijft vrij. Daarnaast wordt vaak een frambozen- of aardbeientong (gezwollen tong met rode papillen, soms witte aanslag) gezien. Tegenwoordig wordt de schuurpapierachtige huid nogal eens zonder exantheem (of alleen in de elleboogplooien en liezen) gezien. Ook bij een ernstiger verlopende ziekte treedt herstel na maximaal 10 dagen op als het exantheem aan het verbleken is. Men ziet dan dat de huid gaat vervellen, vooral aan de top van de vingers en de tenen.

Pyoderma

Oppervlakkige wondinfectie (trauma of iatrogeen). Complicaties: lymfangitis, lymfadenitis,erysipelas, cellulitis, NWDI zoals fasciitis necroticans enmyositis, diepe wondinfectie, bursitis, septische artritis, osteomyelitis (al dan niet met sepsis of STSS). De prevalentie van impetigo en pyoderma wordt beïnvloed door diverse factoren, waarvan de meest belangrijke klimaat en hygiëne zijn (impetigo komt vaker voor tijdens warm en vochtig weer, met name in de (sub)tropen).

Erysipelas (wondroos, belroos)

Een acute, (on)scherp begrensde ontsteking van de huid, die zich onderhuids kan uitbreiden, waarbij vooral de lymfevaten aangedaan zijn. De huid is glanzend rood, warm en gezwollen, soms bulleus. Differentiaaldiagnostisch dient aan een NWDI zoals necrotiserende fasciitis (blauwverkleuring huid met hevige pijn eromheen) of Diep Veneuze Trombose (DVT) gedacht te worden. 

Erysipelas komt met name voor op de onderbenen, in het gezicht (vanuit een faryngotonsillitis), armen of romp. De huidinfectie is pijnlijk en gaat vergezeld van koorts en koude rillingen, waardoor het beeld septisch aandoet. Bij erysipelas berust de roodheid op een door toxines opgeroepen reactie, de porte d’entrée is vaak klein (zoals een interdigitale mycose) en niet te vinden.
Zonder antibiotische therapie heeft erysipelas vooral bij kleine kinderen en bejaarden een hoge letaliteit. Complicaties die bij erysipelas kunnen worden gezien, zijn sepsis en orgaancomplicaties. Bij recidiverende erysipelas ontstaat obliteratie van lymfevaten met als mogelijk gevolg elefantiasis.

Streptokokkencellulitis

Een acute, zich snel verspreidende ontsteking van huid en subcutane weefsels, meestal als gevolg van geïnfecteerde brandwonden of wondinfecties na chirurgie of trauma. Cellulitis onderscheidt zich van erysipelas, doordat de laesie niet verheven en onscherp begrensd is. Complicaties van cellulitis, die meestal gepaard gaat met bacteriëmie, zijn tromboflebitis, artritis, osteomyelitis en soms endocarditis. Via lymfogene verspreiding bij ontstoken wonden aan de duim zijn subpectorale abcessen en pleuraeffusie beschreven.

Necrotiserende wekedeleninfectie (NWDI)

Een necrotiserende wekedeleninfectie (NWDI) is een ernstige wekedeleninfectie waarbij trombose van de subcutane vaten leidt tot necrose van subcutaan weefsel met ernstige systemische toxiciteit. De infectie kan mono- of polybacterieel zijn. GAS is een van de meer voorkomende verwekkers gevonden bij een monobacteriële NWDI. NWDI kan anatomisch worden ingedeeld in infectie van subcutis, cutis, spier (myositits) en fascie (fasciitis necroticans) (Suijker 2020).

Fasciitis necroticans is een infectie van het subcutane weefsel en de fascie, gekarakteriseerd door extreme, zich snel verspreidende necrose en gangreen van de huid. Karakteristiek voor het gangreen is dat het vaak begint op een plaats met een onaanzienlijk of klein trauma met heftige pijn ter plaatse. De initiële laesie kan lijken op kleinvlekkig erytheem, maar verspreidt zich binnen 24-72 uur in en onder de huid. Bacteriëmie en metastatische abcessen komen hierbij veel voor. Op de vierde tot vijfde dag ontwikkelt zich het gangreen. Het proces verloopt foudroyant, de patiënt is ernstig ziek, heeft hoge koorts en de letaliteit is hoog, zelfs met de juiste antibiotische en agressief chirurgische therapie.

Fasciitis necroticans

Een infectie van het subcutane weefsel en de fascie, gekarakteriseerd door extreme, zich snel verspreidende necrose en gangreen van de huid. Karakteristiek voor het gangreen is dat het vaak begint op een plaats met een onaanzienlijk of klein trauma met heftige pijn ter plaatse. De initiële laesie kan lijken op kleinvlekkig erytheem, maar verspreidt zich binnen 24-72 uur in en onder de huid. Bacteriëmie en metastatische abcessen komen hierbij veel voor. Op de vierde tot vijfde dag ontwikkelt zich het gangreen. Het proces verloopt foudroyant, de patiënt is ernstig ziek, heeft hoge koorts en de letaliteit is hoog, zelfs met de juiste antibiotische en agressief chirurgische therapie.

Impetigo (krentenbaard)

De infectie wordt veroorzaakt door Staphylococcus aureus, maar kan ook ontstaan door GAS of een menginfectie. Ze begint veelal in het gelaat, met bultjes. De bultjes worden blaasjes, gevuld met vocht. Dit vocht bevat bacteriën waardoor kinderen besmettelijk zijn voor anderen.

Genitaal en anaal

Vaginitis, cervicitis, perianale dermatitis, met name bij kinderen. Lokale complicatie: lymfadenitis. Complicaties: puerperale sepsis (kraamvrouwenkoorts, zie bij Ziekteverschijnselen, onder Sepsis en septische shock (STSS)), salpingitis, peritonitis, scrotale fasciitis necroticans (gangreen van Fournier; al dan niet met STSS).

Sepsis en streptokokkentoxine-gemedieerd-shocksyndroom (STSS)

(Met of zonder lokale oppervlakkige infectie en/of focus van invasieve infectie.)
GAS (in het bijzonder subtypen M1 en M3) produceren exotoxinen met pathogene werking op diverse orgaansystemen, waardoor ontstekingsmediatoren vrijkomen die bijdragen aan het ontstaan van shock. Meestal is het syndroom een complicatie van een wekedeleninfectie (fasciitis, myositis, cellulitis, diepe wondinfectie) maar ook andere foci van invasieve GAS-infectie (meningitis, salpingitis, puerperale endometritis, pneumonie) kunnen gepaard gaan met een shock. Soms is het shocksyndroom primair, dat wil zeggen dat er geen oppervlakkig of diep infectiefocus wordt gevonden. Patiënten voelen zich ernstig ziek en klagen initieel over algemene malaise, hoge koorts, rillingen, spierpijnen, sufheid of lichte verwardheid en (vaak) diarree en/of braakneiging (‘influenza-achtig ziektebeeld’). Een klein deel van de patiënten heeft als vroeg symptoom bovendien een roodvonkachtige rash (die na circa 10 dagen vervelt).

Een porte d’entrée (bijvoorbeeld ontstoken huidlaesie) is lang niet altijd aanwijsbaar. De symptomen van een diepe c.q. invasieve infectiefocus kunnen aanvankelijk verborgen blijven. In geval van een necrotiserende wekedeleninfectie (fasciitis, myositis) staat initieel sterk lokale pijn op de voorgrond, voordat ter plaatse cutane of subcutane afwijkingen zichtbaar worden. Het influenza-achtige ziektebeeld dat het begin van STSS kan zijn, kan binnen uren tot dagen in ernst toenemen naar ernstige hypotensie (shock) en multi-orgaanfalen (nierinsufficiëntie, verwardheid/coma, respiratoire insufficiëntie, toxische cardiomyopathie, leverfalen).

De letaliteit van STSS is circa 50%. Deze ziektebeelden kunnen in clusters voorkomen (op neonatologie-afdelingen, in verpleeghuizen, instellingen voor gehandicapten, kazernes, geassocieerd met waterpokken).

Puerperale sepsis (kraamvrouwenkoorts)

Een vorm van sepsis is die ten gevolge van acute endometritis volgend op bevalling. Het klinisch beeld van puerperale sepsis bestaat uit piekende koorts tot boven 40°C, gecombineerd met één of meer van de bovengenoemde symptomen. Het beloop kan zeer fulminant zijn en zal zonder adequaat ingrijpen leiden tot orgaanhypoxie, metabole acidose, hypotensie, shock en uiteindelijk overlijden. Mogelijke complicaties zijn fasciitis necroticans van buikwand of extremiteiten, infiltraatvorming en salpingitis [Hei04].

Late complicaties

Acuut reuma

Acuut reuma of acute reumatische koorts (carditis en/of artritis en/of chorea) is een niet-infectieuze complicatie van een voorafgaande streptokokkeninfectie, waarvan het pathogenetisch mechanisme deels berust op verwantschap tussen menselijke antigenen en antigenen van de bacterie, waardoor antistoffen tegen de bacterie kruisreageren met weefselantigenen van de mens. Hierdoor hechten bijvoorbeeld antistoffen tegen onderdelen van de bacterie zich aan hartweefsel en leiden daar tot beschadiging.

Ongeveer eenderde van de gevallen treedt op na een asymptomatische streptokokkeninfectie; het komt met name voor na ernstige streptokokkeninfecties (op basis van klinische, bacteriologische en immunologische criteria) en het kan na een streptokokkenfaryngitis voorkomen.

De klinische verschijnselen kunnen sterk variëren van aard en intensiteit. Een typisch geval van acuut reuma gaat gepaard met koorts en afwijkingen aan de gewrichten, het hart, de huid of de zenuwen.

• De gewrichtsafwijkingen doen zich met name voor bij adolescenten, maar treden bij kleine kinderen minder op de voorgrond.
• Voor wat betreft het hart kan sprake zijn van een myocarditis, pericarditis en endocarditis. Endocarditis leidt met name bij recidieven tot blijvende beschadiging van het endocard en klepafwijkingen.
• De huidafwijkingen zijn erythema marginatum (polycyclisch erytheem dat na enkele weken weer vervaagt [Mek04]) en subcutane knobbeltjes.
• De neurologische verschijnselen (chorea van Sydenham = St. Vitusdans) duren 2 tot 4 maanden.
   

Voor het stellen van de diagnose wordt onderscheid gemaakt in hoofdsymptomen en nevensymptomen (criteria van Jones). In de derde wereld recidiveert de aandoening na hernieuwde streptokokkeninfectie gemakkelijk ten gevolge van omgevingsfactoren, ‘crowding’ en het veelal ontbreken van profylaxe, dit in tegenstelling tot de westerse wereld waar recidieven nauwelijks meer voorkomen of door antibioticaprofylaxe voorkomen worden.

Acute poststreptokokkenglomerulonefritis

Acute glomerulonefritis is een niet-infectieuze complicatie van een voorafgaande streptokokkeninfectie. De oorzaak is het neerslaan van immuuncomplexen van bacteriële antigenen en specifieke antistoffen in de glomeruli, met complementactivatie en lokale schade als gevolg.

Glomerulonefritis kan zowel na een streptokokkenfaryngitis als na een streptokokkenimpetigo optreden. De attack rate van glomerulonefritis is afhankelijk van de prevalentie van nefritogene GAS-stammen in de populatie. Wanneer de keel- of huidinfectie veroorzaakt wordt door een nefritogene GAS-stam kan de attack rate 10-15% bedragen. Klinische verschijnselen zijn algemene malaise, anorexie, lethargie, bleekheid en soms hoofdpijn en rugpijn. Oligurie, uremie, hypertensie en oedeem kunnen optreden. De urine bevat eiwit (< 3 gram per dag), het sediment erytrocyten en cylinders. Het serumalbumine is verlaagd. Mortaliteit in de acute fase van de ziekte is zeer laag, 1% of minder van de patiënten ontwikkelt een ernstige en irreversibele nierinsufficiëntie. Recidieven zijn zeldzaam. De aandoening kan (tot 50% van de gevallen) subklinisch verlopen.

Acute poststreptokokkenglomerulonefritis wordt in Nederland met enige regelmaat gezien. De combinatie  acuut reuma en acute glomerulonefritis is nog zeldzamer.

Aangezien de antibacteriële immuniteit typespecifiek is, kan men successievelijk met verschillende streptokokkentypen geïnfecteerd worden. Hierbij wordt wel een toenemende immuniteit tegen één of meerdere erytrogene toxines gevormd, waardoor roodvonk na het zesde levensjaar minder voorkomt. De kans op keelontsteking blijft bestaan. De toenemende immuniteit tegen streptokokken leidt tot inperking van de infectie (minder verbreiding, meer etterige processen).

De vele streptokokkentoxinen zijn goede immunogenen. De meeste mensen maken gemakkelijk antistoffen tegen de diverse pyrogene exotoxinen en andere bacteriële producten die bijdragen aan de virulentie, zoals proteasen, DNase en streptolysine.

De immuunstatus van de gastheer op het moment van besmetting is één van de determinanten voor het al dan niet ontwikkelen van een invasieve en toxische infectie bij contact met een toxinevormende stam. Patiënten die een invasieve GAS-infectie doormaken, genereren over het algemeen een goede immuunrespons. De kans op recidief op korte termijn wordt dan ook als laag ingeschat.

De neus, keelholte en huid van de mens (ook perianaal/vaginaal) zijn reservoir is. Dieren zijn geen reservoir, maar kunnen de bacterie wel verspreiden.

Via druppelinfectie (vanuit de keel) en via (in)direct contact, met name vanuit wonden van de handen. Ingedroogde blaasjes (impetigo) zijn niet besmettelijk. 

Hulpverleners kunnen de bacterie verspreiden door tussen onderzoeks- en behandelingscontacten hun handen onvoldoende te wassen of te desinfecteren.

In ongecompliceerde onbehandelde gevallen 10-21 dagen. Bij pusvorming zolang er afscheiding is (tot vele maanden). Bij keeldragerschap langdurig (voornamelijk bij intensieve contacten). Na aanvang van antibiotische behandeling is de patiënt nog 2 tot 3 dagen besmettelijk, in de praktijk wordt 24 uur na aanvang van de antibiotische behandeling aangehouden (bij 15% van de gevallen blijft de streptokok na behandeling wel aantoonbaar in de neus).

Er is geen verschil in besmettelijkheid tussen invasieve en niet-invasieve streptokokken. Voor infectie kan een tamelijk groot inoculum nodig zijn, afhankelijk van type, adherentie-eigenschappen en gastheerfactoren. Directe besmetting van de tonsillen en farynx van volwassen vrijwilligers met een keelwat veroorzaakt pas infectie bij een meerderheid van de proefpersonen als het inoculum meer dan 10⁵ bacteriën bevat. De besmettelijkheid is het grootst tijdens de acute respiratoire infectie, een chronische drager is niet erg besmettelijk. Ook patiënten met erysipelas kunnen de bacterie overbrengen, met name in ziekenhuizen dient men hierop bedacht te zijn. Bij erysipelas, zowel in het gelaat als elders, is er sprake van kolonisatie van de huid met in principe uit de keel afkomstige groep A-streptokokken. Het minst besmettelijk is de erysipelas aan de onderste extremiteiten als gevolg van huidlaesies bij veneuze stuwing van de benen of andere vormen van circulatiestoornissen aldaar (vaak bij diabetici); maar ook in die situatie is kolonisatie van de huid(laesie) en daarmee kans op overdracht zeker niet uitgesloten.

Het aantal secundaire invasieve infecties in het gezin van patiënten met een invasieve infectie wordt geschat op 1/300 en is daarmee vergelijkbaar met dat bij meningokokkeninfecties. [Dav96] De kans om als gezinslid een invasieve infectie te krijgen is 19 tot 200 keer hoger dan in de algemene bevolking. [Rob03] Hoewel voorheen werd gedacht dat genetisch verwante personen een hogere gevoeligheid hebben voor invasieve infectie, blijkt hiervoor momenteel geen bewijs te bestaan [Vla07]. Er zijn clusters van invasieve infecties beschreven in gezinnen, ziekenhuizen, verpleeghuizen, kindercentra en in een rugbyteam.

Directe diagnostiek

Indien groep-A-streptokokken (GAS) gekweekt wordt uit normaliter steriele lichaamscompartimenten (zoals bloed of hersenvloeistof) is per definitie sprake van invasieve GAS-infectie. Positieve kweken van pus, weefsel of van oppervlakkige structuren als keel en huid kunnen een uiting zijn van asymptomatisch dragerschap, niet-invasieve ziekte of van invasieve ziekte.

Bij invasieve GAS-infecties wordt aangeraden om voor identificatie van GAS als Streptococcus pyogenes naast de reactiviteit met Lancefield groep A ook biochemische reacties of MALDI-TOF te gebruiken; sommige streptokokken anders dan S. pyogenes kunnen het Lancefield groep A-polysacharide bezitten en produceren ook ß-hemolysine.

Indirecte diagnostiek

Serologisch kan een stijging van de antistreptolysine O-titer (AST)/anti-DNaseB worden aangetoond. Een verhoogde titer, en met name een titerstijging, duidt op een recente infectie. De AST-titer stijgt tussen de 1e en 4e week na infectie en daalt na een periode van 3-6 maanden. Met name bij huidinfecties met GAS kan de AST negatief blijven. Toevoeging van anti-DNAseB heeft dan een aanvullende waarde.

Voor nader onderzoek naar epidemiologische verwantschap kan typering van groep A-streptokokken worden verricht door het Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis (NRLBM). Bij het NRLBM worden GAS-isolaten getypeerd met behulp van emm-typering. Dit typeringssysteem is internationaal uitwisselbaar en berust op DNA-sequencing van het gen coderend voor het M-eiwit.

Bij verschillende emm-typen binnen een verondersteld cluster is uitgesloten dat patiënten aan elkaar gerelateerd zijn. Dit kan zeer behulpzaam zijn in de communicatie naar derden. Bij hetzelfde emm-type is een onderlinge relatie tussen patiënten mogelijk. Het NRLBM kan, indien nodig, nader onderscheid maken op basis van verdere sequentie-analyse van het emm-gen. Dit kan van toegevoegde waarde zijn bij vermeende verwantschap van emm-typen die frequent voorkomen, zoals emm1.

Typering van groep A-streptokokken is minder relevant voor besluitvorming rondom benodigde maatregelen bij een solitaire casus. Hoewel er een associatie tussen emm-type en ernst van infecties bestaat, is het type GAS geen zekere voorspeller voor de ernst van de infectie.

Vanwege de verheffing in iGAS-meldingen, worden alle medisch microbiologische laboratoria sinds mei 2022 gevraagd isolaten van patienten met iGAS-infectie in te sturen naar het NRLBM.

Zie voor actuele informatie over het voorkomen van GAS in Nederland:
 

• Meldingen van invasieve GAS-infecties in Nederland (rivm.nl)
• Groep A-streptokokkeninfecties (rivm.nl)

N.v.t. 

• Huishoudcontacten van een geïnfecteerde persoon
• Personen na een virale luchtweginfectie (De Gier 2019)
• Kinderen jonger dan 3 jaar: (met name na waterpokken) impetigo
• Kinderen ouder dan 3 jaar: faryngitis en roodvonk
• Opgenomen (geopereerde) en geïnstitutionaliseerde personen
• Kraamvrouwen
• Personen boven de 65 jaar (afnemende weerstand)
• Personen met een alcoholverslaving
• Gebruikers van steroïden of van intraveneuze drugs
• Personen met immunodeficiënties (congenitaal en verworven), kanker, diabetes, sikkelcelziekte, functionele asplenie
• Personen in gebieden waar (grote) armoede heerst (‘crowding’, slechte hygiëne, geringe medische zorg)

• Kinderen van 2 tot 6 jaar hebben een verhoogde kans op glomerulonefritis na een GAS-infectie.
• Kinderen van 6 tot 10 jaar hebben een verhoogde kans op acuut reuma na een GAS-infectie.
• HLA-studies wijzen op een verhoogde kans op acuut reuma voor negroïden met het fenotype DR2 en voor blanken met het fenotype DR4.
• Vrouwen in het kraambed met een ruptuur, episiotomie of na een keizersnede, hebben een verhoogde kans op kraamvrouwenkoorts.
• Personen met sikkelcelziekte, een maligniteit, immunodeficiënties (aangeboren of verworven), diabetes, alcoholabusus, waterpokken of een functionele asplenie, hebben een verhoogde kans op de invasieve infecties. Daarnaast geven het gebruik van steroïden of intraveneuze drugs een verhoogde kans [Prev02].
   

Pasgeborenen: indien de verwekker van impetigo onbekend is, verwijzen we naar de LCI-richtlijn staphylococcus aureus. Hygiënische maatregelen, en antibiotische behandeling impetigo kinderen in gezin is geboden.

Ziekte veroorzaakt door GAS komt wereldwijd voor, zowel bij personen in gematigde streken als in de tropen, hoewel er verschillen zijn in de spreiding over het jaar. In sommige tropische streken wordt faryngitis frequenter door andere streptokokken dan groep A veroorzaakt. In de loop van de vorige eeuw is de incidentie van acuut reuma in westerse landen verminderd, met een laagste periode aan het einde van de jaren zeventig. Sinds 1985 wordt er vanuit de Verenigde Staten weer melding gemaakt van epidemieën.

Sinds halverwege de jaren 80 werd er in verschillende landen, onder meer in de Verenigde Staten, Engeland, Noorwegen en Zweden, ook melding gemaakt van een toename van ernstige GAS-infecties. Er zou een terugkeer zijn van virulente typen die in de 19e en 20e eeuw frequente epidemieën veroorzaakten van ernstige aandoeningen als acuut reuma en kraamvrouwenkoorts. De oorzaak van deze opleving van ernstige GAS-infecties, die eind jaren 90 weer wat inzakte, is nog niet opgehelderd.

Keelinfecties komen met name in de winter en huidinfecties vooral in de zomer voor. De diagnose ‘acuut reuma’ werd de afgelopen jaren in Nederland incidenteel nog wel gesteld, maar dan voornamelijk bij allochtone patiënten (NTVG 2006; klinische les). Deze verschillen in incidentie en prevalentie zijn vermoedelijk te verklaren door sociaaleconomische factoren.

In 2022 wordt een verheffing van invasieve GAS-infecties gemeld, initieel met name in jonge kinderen van 0-5 jaar (de Gier 2023), gevolgd door ook een stijging in meldingen van invasieve GAS bij volwassenen. Daarbij wordt een toenemend deel van invasieve infecties veroorzaakt door de variant M1_UK gezien, een in 2019 beschreven variant van emm1 met verhoogde toxineproductie (Lynskey 2019).

Zie voor actuele informatie over het voorkomen van GAS in Nederland:

• Groep A-streptokokkeninfecties (rivm.nl).

Geen.

Algemene persoonlijke hygiëne.

Conform de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Van de groep A-streptokokkeninfecties veroorzaakt door Streptococcus pyogenes geldt een meldingsplicht groep B2 voor:
 

• alle vormen van invasieve infecties: waarbij GAS wordt aangetoond middels kweek of aantonen van genetisch materiaal uit een normaal gesproken steriele ruimte;
• puerperale koorts of sepsis.

Het laboratorium en de behandelend arts melden een geval van invasieve GAS of puerperale koorts of sepsis aan de GGD. Hoewel de meldingstermijn 1 werkdag bedraagt, verzoeken wij laboratoria en behandelend artsen om de diagnose telefonisch binnen 1 dag ook in het weekend te melden bij de dienstdoende arts IZB van de GGD. De GGD meldt anoniem conform de Wet publieke gezondheid binnen 3 dagen aan het Centrum Infectieziektebestrijding van het RIVM.

Als zich in een instelling twee of meer gevallen voordoen met klachten en symptomen passend bij de ziekteverwekker uit deze richtlijn, kan er sprake zijn van meldingsplicht op basis van artikel 26 van de Wet publieke gezondheid.

Meldingscriteria

Een persoon met één of meer van de volgende kenmerken:

• Symptomen van een invasieve groep A-streptokokkeninfectie, waaronder, maar niet beperkt tot, STSS, necrotiserende wekedeleninfectie (NWDI) zoals fasciitis necroticans, sepsis, pneumonie, (pleura-)empyeem, meningitis, osteomyelitis en artritis, in combinatie met:
  • aantonen van Streptococcus pyogenes in materiaal afkomstig van een normaal steriele plaats;
    of
  • aantonen van Streptococcus pyogenes in materiaal afkomstig uit een normaal niet-steriele plaats in combinatie met het ontbreken van een ander micro-organisme dat het klinisch beeld kan verklaren.
     
• Koorts binnen 3 weken post partum (puerperale koorts of sepsis), in combinatie met:
  • aantonen van Streptococcus pyogenes in materiaal afkomstig van een normaal steriele plaats of uit de tractus urogenitalis.

Toelichting meldingsplicht

De volgende uitgangspunten zijn hierbij gehanteerd:

• Het aantonen van GAS in een normaal steriel compartiment betekent dat de betreffende GAS invasieve eigenschappen heeft.
• De mate van ziek zijn van de index is een momentopname. De patiënt kan snel progressief verslechteren.
• De mate van ziek zijn van de index bepaalt de behandeling van de index, niet het transmissierisico naar anderen.
• Het risico op secundaire iGAS-infectie voor contacten wordt bepaald door de invasieve eigenschappen (virulentie) van de betreffende GAS.

Het melden van een invasieve GAS-infectie geschiedt dus op basis van het risico op een agressieve GAS bij nauwe contacten, waarbij mogelijk chemoprofylaxe moet worden voorgeschreven aan huishoudcontacten (zie Maatregelen). De definitie van invasieve GAS-infecties is met de bovengenoemde voorbeelden niet volledig. Het gaat om patiënten met een passend klinisch beeld van invasieve groep-A streptokokkeninfectie in combinatie met het aantonen van Streptococcus pyogenes in materiaal afkomstig van een normaal steriele plaats.

Het tweede microbiologische criterium (aantonen van Streptococcus pyogenes in materiaal afkomstig uit een normaal niet-steriele plaats in combinatie met het ontbreken van een ander micro-organisme dat het klinisch beeld kan verklaren) is alleen bedoeld voor die situaties waarin sprake is van een patiënt met een passend klinisch beeld, waarbij bijvoorbeeld al voor afname van kweken met antibiotica gestart is, zodat de kweken van monsters van een normaal steriele plaats negatief blijven. Overleg tussen behandelaar en arts-microbioloog kan in deze situaties uitsluitsel geven.

Melding van bij eerste presentatie niet-invasieve ziektebeelden (zie Pathogenese) is gewenst bij complicaties in combinatie met een positieve kweek uit materiaal afkomstig van een normaal steriele plaats, zoals bloed of pleuravocht.

Voorheen was puerperale koorts of sepsis reeds meldingsplichtig (met dezelfde criteria), maar werd geen chemoprofylaxe geadviseerd aan huisgenoten of daarmee vergelijkbare contacten. De reden om per februari 2023 chemoprofylaxe te adviseren aan huisgenoten, inclusief de neonaat, van vrouwen met puerperale koorts of sepsis is dat er in de afgelopen jaren enkele moeder-neonaatparen met iGAS-infectie als zodanig gemeld zijn en omdat het ‘number needed to treat’ om secundaire iGAS-gevallen te voorkomen het laagst is bij moeder-neonaatparen (Mearkle 2016). Ook blijkt er in 2023 geen verschil te zijn in emm-typen, en dus in virulentie, bij GAS gekweekt uit bloed (puerperale sepsis) of uit materiaal uit de tractus urogenitalis (puerperale koorts) (De Gier, van Sorge et al. ongepubliceerde data).

Bij puerperale koorts of sepsis is er naast contactonderzoek nog een andere reden om te melden: de mogelijke introductie van een GAS-stam door een hulpverlener (bijvoorbeeld een verloskundige, gynaecoloog) en het risico van het verspreiden van een dergelijke GAS-stam door deze hulpverlener. Vanwege dit doel dient het begrip puerperale koorts ruim geïnterpreteerd te worden. Ook bij koorts binnen 3 weken na een abortus of na een gynaecologische ingreep of onderzoek (zoals een curettage) is melding belangrijk, omdat de GAS-stam ook in deze gevallen door de hulpverlener geïntroduceerd kan zijn.

Huisartsen na signalering van een cluster. Het IDS/RIVM in verband met de typering. De bedrijfsarts voor eventuele tijdelijke vervangende werkzaamheden.

Bronopsporing is uitsluitend aangewezen bij een mogelijk cluster (> 1 melding) van puerperale koorts en sepsis. De GGD brengt bij een mogelijk cluster van kraamvrouwenkoorts van elke patiënt alle zorgcontacten in de drie weken voorafgaand aan de 1^e ziektedag in beeld. Als duidelijk is dat een zorgverlener betrokken is bij meerdere puerperale GAS-casussen, dient een keelkweek afgenomen te worden bij die zorgverlener. Indien hieruit GAS gekweekt wordt, kan deze ook naar het NRLBM gestuurd worden voor typering. Bij een keelkweek positief voor GAS, ongeacht het typeringsresultaat, dient de zorgverlener een beroepsverbod te krijgen tot 24 uur na start van een dragerschapsbehandeling.

Als uit de typering van een enkele casus blijkt dat hetzelfde type in de afgelopen 6 maanden eerder is gedetecteerd, start de GGD ook een clusteronderzoek op en zoekt zij naar gemeenschappelijke zorgverleners (Leonard 2018; Hughes 2019).

Roodvonk

Als in een klas roodvonk ‘epidemisch’ voorkomt (> 3 microbiologisch bevestigde gevallen in een maand) moet er in de klas gezocht worden naar vervellende (dit zijn vrijwel altijd niet-behandelde) kinderen die drager zijn en naar kinderen met evidente streptokokkeninfecties zoals impetigo en faryngitis om kweken af te nemen. Op het RIVM/IDS kan typering van de streptokok plaatsvinden. Het materiaal dient na telefonisch overleg met en via het streeklaboratorium te worden aangeboden. Typering kan de relatie tussen de gevallen bevestigen (één type) of ontkennen (verschillende typen). Bovendien kan de typering aantonen of er sprake is van een stam die vaker complicaties veroorzaakt (‘nefritogene stam’).

Om een eind te maken aan doorgaande transmissie kan het in bijzondere gevallen zinvol zijn om deze kinderen te behandelen. Overweeg behandeling in elk geval bij:

• een cluster van roodvonk met een geval van glomerulonephritis of acuut reuma;
• een cluster van roodvonk met meer dan 1/3 van de kinderen klas.

Acuut reuma en acute glomerulonefritis

Gedurende 30 dagen na het laatste contact met de (besmettelijke) index keelklachten in het gezin van de index vroegtijdig signaleren. Alleen als er keelklachten ontstaan, kan 1 week antibiotisch behandeld worden (zogenaamde ‘vroegbehandeling’).

Invasieve infecties en puerperale koorts en sepsis

In alle gevallen van invasieve GAS en puerperale koorts dient contactonderzoek plaats te vinden. Contactonderzoek wordt ingesteld voor de indicatiestelling van profylaxe en vroegsignalering (zie Maatregelen).

Roodvonk

Bij een patiënt met roodvonk, opgenomen in het ziekenhuis, dient druppelisolatie toegepast te worden tot 24 uur na het begin van de therapie (WIP-richtlijn ‘Isolatierichtlijnen’).

Bij roodvonk in een instelling met kwetsbare bewoners valt isolatie tot 24 uur na aanvang van de behandeling te overwegen. Contacten zonder klachten hoeven geen bijzondere voorzorgen in acht te nemen ter voorkoming van verspreiding naar anderen.

Invasieve infecties en puerperale koorts en sepsis

Bij een patiënt met NWDI zoals fasciitis necroticans, dient in het ziekenhuis contactisolatie toegepast te worden (WIP-richtlijn ‘Isolatierichtlijnen’). In de thuissituatie en daarmee vergelijkbare instellingen geldt normale wondhygiëne (geen bijzondere maatregelen voor het afvoeren van besmet materiaal).

Voor maatregelen ten aanzien van contacten, zie tabel 1. 

_{1. of daarmee vergelijkbare contacten}

Huishoudcontacten van de indexcasus dienen profylaxe aangeboden te krijgen (zie Profylaxe). Daarnaast dienen huishoudcontacten en nauwe contacten van een index met invasieve GAS-infectie of met puerperale koorts of sepsis geïnformeerd te worden over de symptomen van oppervlakkige en invasieve GAS-infecties (zoals koorts, huidafwijkingen al dan niet in combinatie met ernstige keelpijn) en gestimuleerd te worden hun gezondheidstoestand goed in de gaten te houden (tot 30 dagen na het laatste contact met index). Zij moeten vroegtijdig contact opnemen met de huisarts zodra er symptomen zijn, zodat laagdrempelig en tijdig antibiotische behandeling ingezet kan worden.

Omdat het serieel interval kort kan zijn, is snel handelen belangrijk. Dat geldt ook voor goede overdracht tussen clinici, laboratoria, GGD’en en huisartsen. Dit aanvullend beleid is bedoeld om secundaire gevallen te voorkomen.

Voor een definitie van huishoudcontacten en nauwe contacten, zie tabel 1.

Voor onderbouwing van maatregelen, zie bijlage Onderbouwing.

Patiënten of bekend geworden symptoomloze dragers werkzaam op bijvoorbeeld operatie- of verloskamers, dienen afhankelijk van de aard van de infectie tot 24 uur na begin van de therapie deze ruimten te mijden.

Werknemers die een bewezen invasieve infectie hebben, moeten altijd geweerd worden van het werk tot hun besmettelijkheid voorbij is. NB. Vaak zijn deze patiënten ook te ziek om te werken.

Kinderen met impetigo mogen in principe school of kindercentrum bezoeken. In sommige gevallen kan de GGD adviseren om (in een schoolklas of in een groep van een kindercentrum waar meerdere kinderen impetigo hebben, of wanneer een kind uitgebreide laesies heeft) het kind/de kinderen pas toe te laten als de aandoening wordt behandeld met antibiotica of als de blaasjes zijn ingedroogd.

Kinderen met roodvonk mogen in principe school of kindercentrum bezoeken als zij zich niet te ziek voelen. In voorkomende gevallen kan de GGD adviseren om kinderen met roodvonk pas toe te laten na behandeling met antibiotica.

Roodvonk

Chemoprofylaxe is niet nodig voor contacten.

Het is aan te bevelen huisartsen te informeren indien de GGD in bijzondere situaties besluit kinderen te behandelen bij een cluster van roodvonk (zie onder Maatregelen), en het advies te geven niet alleen alle gevallen van roodvonk, maar tijdelijk ook gevallen van acute keelpijn als volgt te behandelen.

Feneticilline (Broxil), dosering:

• minimaal 250 mg 3 dd po tot maximaal 625 mg 6 dd po;
• renale eliminatie 50%; dosering onafhankelijk van nierfunctie;
• kind ouder dan 4 weken: dosering per 24 uur 40 mg/kg po, aantal doses 3, max. dosering per 24 uur 4 gram po.
   

Zie voor uitgebreide informatie over de behandeling de richtlijn van de Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid.

Acuut reuma en acute glomerulonefritis

Index

Na het doormaken van acuut reuma is profylactische behandeling met benthazinebenzylpenicilline (< 30kg 0,6 mln. IE im en > 30kg 1,2 mln. IE im elke 4 weken), feneticilline ((Broxil) volwassenen: 2 dd 250 mg, kinderen: 3 dd 50mg/kg) of erytromycine (2x250 mg) geïndiceerd om reactivatie te voorkomen. De duur van de profylaxe moet in geval van klepgebreken ten gevolge van de ziekte mogelijk levenslang bedragen. Indien bij het acuut reuma artritis en niet carditis op de voorgrond stond, moet ten minste 5 jaar en tot de leeftijd van 18-20 jaar profylaxe gegeven worden. Stond de carditis op de voorgrond, dan moet de profylaxe in ieder geval tot de leeftijd van 25 jaar gecontinueerd worden.

Contacten

Gedurende 30 dagen na het laatste contact met de (besmettelijke) index keelklachten in het gezin van de index vroegtijdig signaleren. Alleen als er keelklachten ontstaan, kan 1 week antibiotisch behandeld worden (zogenaamde ‘vroegbehandeling’).

Invasieve infecties en puerperale koorts en sepsis

In alle gevallen van invasieve GAS-infecties en puerperale koorts en sepsis moet profylaxe worden aangeboden aan de huishoudcontacten en moeten alle nauwe contacten geïnformeerd en geadviseerd worden (zie tabel 1).

De antibiotica die ingezet kunnen worden voor profylaxe van iGAS zijn veelgebruikte antibiotica die echter geen registratie voor profylactisch gebruik bij iGAS hebben; de toepassing voor chemoprofylaxe is derhalve ‘off label’.

Profylaxe is alleen zinvol indien toegediend binnen 7 dagen na het contact met de patiënt. Er zijn drie mogelijkheden voor chemoprofylaxe voor volwassenen en kinderen:

• Eerste keus: Volwassenen: azitromycine 1 dd 500 mg gedurende 3 dagen. Kinderen ≥ 1 maand: azitromycine 1dd 20 mg/kg gedurende 3 dagen (max 500 mg per dag) (Cohen, 2004; Casey, 2005);
• Tweede keus: Een combinatie van penicilline V of feneticilline (volwassenen: 4 dd 500 mg, kinderen ≥ 1 maand: 30-50 mg/kg/dag verdeeld over 3 doses) gedurende 10 dagen met rifampicine (volwassenen: 2 dd 600 mg, kinderen ≥ 1 maand: 2 dd 10 mg/kg) gedurende de eerste 4 dagen;
• Derde keus: clindamycine (volwassenen: 3 dd 600 mg, kinderen: 25 mg/kg verdeeld over 4 doses) gedurende 10 dagen.
   

In overleg met de NVK is het chemoprofylaxe-advies voor neonaten (< 1 maand):

• Eerste keus: amoxicilline oraal (60mg/kg/dag in 2 doses gedurende 10 dagen. Deze dosering geeft een goede spiegel en is daarmee afdoende als profylaxe (ongepubliceerde resultaten RAIN studie, gepresenteerd op NVK-congres 2023, REaSon 2023 en ESPR 2022).
• Tweede keus: azitromycine oraal (20 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 3 dagen). 
   

Indien er om bepaalde redenen niet voor de eerste of tweede keus profylaxe kan worden gekozen, dan is het advies om te overleggen met een kinder-infectioloog of medisch microbioloog om een alternatieve keus te bepalen op basis van de patiëntkarakteristieken.

Volgens de gegevens in ISIS-web is 5,6% van de 539 S. pyogenes-isolaten uit bloed of liquor van 2021-2022 ongevoelig voor erytromycine en 9,5 % van 7007 isolaten uit alle kweken. Toch is er, vanwege de veel gemakkelijkere dosering (1dd gedurende 3 dagen), gekozen voor azitromycine als eerste keuze en voor penicilline, waarvoor geen resistentie is, met rifampicine als tweede keuze. EUCAST beschouwt isolaten die gevoelig testen voor erytromycine als gevoelig voor alle macroliden. Bij erytromycine resistentie dient de gevoeligheid voor azitromycine apart bepaald te worden. Resistentie tegen clindamycine komt voor met vergelijkbare percentages. Mocht het antibiogram resistentie tegen een van de middelen laten zien, dan wordt de arts-microbioloog verzocht dit de GGD zo spoedig mogelijk telefonisch te laten weten, zodat de chemoprofylaxe aangepast kan worden.

Het is raadzaam bij het aanbieden van profylaxe aan te geven dat er een kans is, dat vanwege later gebleken resistentie van regime veranderd moet worden.

Omdat men bij zwangerschap en lactatie terughoudend is met het toedienen van geneesmiddelen, zal een individuele afweging moeten worden gemaakt. Indien profylaxe voor zwangeren geïndiceerd is, lijkt clindamycine het meest geschikte middel.

Voor onderbouwing van de indicatie van profylaxe, de keuze van antibioticum en de keuze bij zwangerschap en lactatie, zie bijlage Onderbouwing.  

Zie de richtlijnen van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) voor uitgebreide informatie over de behandeling van onderstaande aandoeningen:

• Tonsillitis
• Roodvonk
• Impetigo/dermatitis
• Furunkel
• Erysipelas
• Cellulitis
• Fasciitis necroticans
• Sepsis; zie Fasciitis necroticans
• Reuma, glomerulaire nefritis: zie Artritis
• Osteomyelitis acuta
• Kraamvrouwenkoorts: zie Endometritis puerperalis
   

In de NHG-standaard ‘Bacteriële huidinfecties’ worden erysipelas en cellulitis samengevoegd en behandeld als een Stafylokokkeninfectie.