BMR-vaccinatie

BMR (bof-mazelen-rodehond)-vaccin is een levend verzwakte virusvaccin tegen de besmettelijke virusinfecties bof, mazelen en rubella. Voor informatie over de ziekten zie de LCI-richtlijn Bof, LCI-richtlijn Mazelen en LCI-richtlijn Rubella.

Indicaties

Hieronder worden indicaties genoemd die volgen uit een programmatisch aanbod en/of overige indicaties volgend uit bestaande kwaliteitsstandaarden.

Programmatisch aanbod

Overige indicaties

Op eigen verzoek

Als een persoon buiten de genoemde indicaties valt en na overleg toch het vaccin wil krijgen, dan kan dat op eigen kosten via de huisarts, GGD (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) of ander vaccinatiebureau.

Geregistreerde vaccins

Eigenschappen vaccins

Alle geregistreerde vaccins zijn levend-verzwakte combinatievaccins. Monovalente vaccins tegen bof, mazelen of rubella zijn in Nederland niet verkrijgbaar.

Doseringsschema

Volwassenen

Vanaf 18 jaar wordt (indien niet-beschermd) in het algemeen eenmalig een BMR (bof-mazelen-rodehond)-vaccinatie gegeven. Voor medewerkers in de gezondheidszorg en kinderopvang geldt een aangepast schema voor de bescherming tegen mazelen, zie Bescherming tegen mazelen in de gezondheidszorg en Bescherming mazelen voor werknemers in de kinderopvang.

Kinderen

Een volledige serie binnen het RVP bevat voor kinderen 2 vaccinaties op respectievelijke leeftijd van 14 maanden en 3 jaar. Een 2e vaccinatie wordt gegeven om de zeer kleine kans op non-respons na de 1e vaccinatie nog verder te beperken en de langetermijnbescherming verder te vergroten. Na 2 vaccinaties verloopt de afname van antistofconcentraties langzamer dan na 1 vaccinatie (Smits 2014). Met deze 2 vaccinaties wordt getracht een optimale groepsimmuniteit voor de 3 ziekten te bereiken.

Wijze van toediening

De vaccins worden intramusculair of subcutaan toegediend in het hogere anterolaterale deel van de dij of in de deltaspier. In de bijsluiter van de vaccins staan de specifiek aanbevolen injectieplaatsen. Zie ook RVP-richtlijn Uitvoering hoofdstuk Vaccinatietechniek en hoofdstuk Combinatievaccins simultaan vaccineren en intervallen. Vanaf 18 jaar wordt in het algemeen eenmalig een BMR-vaccinatie gegeven. Dit is in principe in Nederland voldoende zolang de seroprevalentie in de gehele bevolking nog voldoende is. Voor medewerkers in de gezondheidszorg geldt een ander schema in verband met mazelen, zie Bescherming tegen mazelen in de gezondheidszorg.

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

• Ernstige overgevoeligheid voor één van de bestanddelen.
• Aangetoonde ernstige en/of onmiddellijke (binnen 4 uur optredende) allergische reactie na een eerdere toediening van hetzelfde vaccin. 
• Immuunstoornissen: 
  • Ernstige humorale of cellulaire (primaire of verworven) immunodeficiëntie, bijvoorbeeld: iedere vorm van leukemie, lymfomen en andere maligne neoplasmata die het bloed- of lymfestelsel aantasten; ernstige gecombineerde immunodeficiëntie, agammaglobulinemie, onvoldoende behandelde hivinfectie*. Zie ook RVP-richtlijn Uitvoering hoofdstuk Vaccinatie en afweerstoornissen en de Handleiding Vaccinatieadviezen bij hematologische aandoeningen.
  • Familiaire geschiedenis van congenitale of erfelijke immunodeficiëntie, tenzij de immunocompetentie van de potentiële ontvanger is aangetoond.
• Bij aandoeningen met een immunologische component, zoals bij een reumatische aandoening of (auto)immuunstoornis, moet de beslissing over vaccinatie individueel worden genomen, in overleg met behandelend arts, een in immunologie en infectieziekten gespecialiseerde (kinder)arts en GGD (Gemeentelijke Gezondheidsdienst). Zie de Handleiding Vaccinatieadviezen bij chronisch inflammatoire aandoeningen. Hooguit bij selecte immuunsuppressiva of lage doseringen van sommige immuunsuppressiva is vaccinatie met een levend verzwakt vaccin mogelijk in overleg met een klinisch expert. Dat geldt vooral voor een tweede BMR (bof-mazelen-rodehond)-vaccindosis, omdat dat onderzocht is bij immuungecompromitteerde kinderen(Heijstek 2013). Primo-vaccinatie is weinig onderzocht, omdat door de contra-indicatie voor levend verzwakte vaccins bij immuungecompromitteerde kinderen toediening eigenlijk standaard nooit wordt overwogen.
• Actieve onbehandelde tuberculose. 
• Zwangerschap: zwangere personen mogen niet met BMR-vaccin gevaccineerd worden. Zwangerschap moet voorkomen worden gedurende minimaal 1 maand na vaccinatie (McLean 2013).

* Bij adequate behandeling van hiv met undetectable viral load en normaal CD4-aantal (≥ 500/mm³) kan BMR-vaccinatie veilig toegediend worden. Zie hiervoor ook RVP-richtlijn Uitvoering hoofdstuk Vaccinatie en afweerstoornissen.

Relatieve contra-indicaties

• Als een persoon ziek is, kan een vaccinatie beter uitgesteld worden om verwarring tussen ziekteverschijnselen en bijwerkingen te voorkomen. Bij een temperatuur van 38,5°C of hoger wordt de vaccinatie uitgesteld. 
• Kinderen tussen 6-14 maanden worden gewoonlijk niet met BMR gevaccineerd, omdat de BMR-vaccinatie op deze jonge leeftijd minder effectief is en de bescherming op langere termijn minder goed is. Echter, indien kinderen tussen de 6 en 14 maanden een reëel risico lopen op mazelen, komen zij in aanmerking voor een vervroegde BMR-vaccinatie. Zie Programmatisch aanbod en LCI-richtlijn Mazelen. 
• Levend verzwakte vaccins kunnen gecontra-indiceerd zijn in het eerste levensjaar van kinderen van wie moeders tijdens de zwangerschap biologicals hebben gebruikt, zie hiervoor Addendum: Vaccinatie en afweerstoornissen.

Voor overige relatieve contra-indicaties wordt verwezen naar RVP-rchtlijn Uitvoering hoofdstuk Contra-indicaties. .

Geen contra-indicatie

• Kippenei/-eiwitallergie. BMR-vaccin wordt gemaakt op kippenembryofibroblasten (Khakoo 2000). Uitgebreid onderzoek heeft aangetoond dat kinderen met kippenei-eiwitallergie zonder problemen gevaccineerd kunnen worden met het BMR-vaccin (UKHS 2019). Er hoeft voor de vaccinatie niet op een kippenei-eiwitallergie gecontroleerd te worden en bijzondere voorzorgsmaatregelen zijn niet nodig.

Interferenties

Gelekoortsvaccinatie en BMR (bof-mazelen-rodehond)-vaccinatie moeten bij voorkeur niet gelijktijdig worden toegediend, omdat dan de antistofrespons zowel tegen gele koorts en als tegen rubella en bof lager is dan bij niet-gelijktijdige toediening (Zimmermann 2020). Er wordt daarom aanbevolen minimaal een interval van 28 dagen tussen gelekoortsvaccin en BMR-vaccin te hanteren. Als beide vaccins tegelijk of met een interval korter dan 4 weken worden gegeven kan niet van een levenslange bescherming van de gelekoortsvaccinatie worden uitgegaan. 

Het BMR-vaccin moet > 14 dagen vóór immunoglobuline of andere bloedproducten worden gegeven of bij voorkeur minimaal 3 maanden erna (Burgmeijer 2011, Siber 1993, UKHS 2019).

Veiligheid en bijwerkingen

Veiligheid

Borstvoeding. Vaccinatie met BMR (bof-mazelen-rodehond) kan al vlak na de bevalling. Ondanks dat in de SmPC-tekst wordt aangegeven dat BMR-vaccinatie tijdens borstvoeding wordt ontraden, geven zowel het Landelijke Coördinatiecentrum Reizigersadvisering en het Lareb aan dat borstvoeding geen contra-indicatie is.

Bijwerkingen

Bijwerkingen van het BMR-vaccin zijn over het algemeen mild en kort van duur (Moss 2023). Bijwerkingen treden op als het vaccin een primaire immuunrespons oproept. De bekende bijwerkingen worden toegeschreven aan de mazelen- en de rubellacomponenten (Committee on Infectious Diseases 2015).

Bijwerkingen die zeer vaak (> 10%) voorkomen:

• Koorts
• Lokale reactie op toedieningsplaats zoals pijn/gevoeligheid, roodheid, zwelling. 

Wanneer dit voorkomt, is dit meestal 5-12 dagen na vaccinatie.

Bijwerkingen die vaak (1-10%) voorkomen:

• Infectie van de bovenste luchtwegen, huiduitslag
• Prikkelbaarheid (met name bij vaccins die ook waterpokken component bevatten)
• Maag-darmklachten zoals diarree en braken
• Blauwe plek of uitslag op plaats van injectie

Bij volwassen vrouwen is er ten opzichte van mannen een relatief toegenomen, echter alsnog lage, kans op voorbijgaande hoofdpijn en/of pijnlijke gewrichten (Neuberger 2021).

Na de BMR-vaccinatie is het mogelijk dat er verschijnselen/bijwerkingen voorkomen die lijken op de ziekte(s) waartegen het levend verzwakte vaccin wordt ingezet. Daarbij kunnen o.a. een op mazelen lijkende (disease mimic) erythemateuze afwijking van de huid, opgezette speekselklieren of gewrichtsklachten voorkomen (Sood 2017). Deze verschijnselen worden als niet-besmettelijk beschouwd (Greenwood 2016, Orenstein 2023). Zie ook de LCI-richtlijn Mazelen.

Effectiviteit

De werkzaamheid (efficacy) wordt bepaald in vergelijkende klinische studies en uitgedrukt in een percentage van het aantal voorkomen ziektegevallen in de gevaccineerde groep ten opzichte van het aantal ziektegevallen in de groep die placebo kreeg. Een werkzaamheid van 80% wil zeggen dat er in de gevaccineerde groep 80% minder ziektegevallen waren.

De effectiviteit (effectiveness) beschrijft de bescherming van het vaccin onder alledaagse omstandigheden. De effectiviteit wordt daarmee bepaald door meer factoren dan de werkzaamheid, bijvoorbeeld hoe goed het vaccin is aangepast aan het virus of de bacterie die mensen in die periode ziek maakt en de leeftijd, gezondheid en eerdere infecties of vaccinatie van de gevaccineerden. Sommige groepen (zoals immuungecompromitteerden of de alleroudsten) zijn vaak niet opgenomen in klinische studies, maar soms is er wel data over de effectiviteit uit observationeel onderzoek.

De immunogeniciteitsgegevens (vaccinrespons, de antistoffenconcentraties in bloedmonsters van gevaccineerden) kunnen een indicatie van de werkzaamheid geven, mits bekend is welke antistofconcentraties nodig zijn voor bescherming tegen ziekte.

Levend verzwakte vaccins geven antistofreacties die tientallen jaren of levenslang aanhouden, ook in afwezigheid van antigeenblootstelling (Moss 2023). Na eventuele blootstelling aan het virus vindt vaak een reactivering van het immunologisch geheugen plaats.

Mazelen

Een systematische review en meta-analyse van 62 studies schatte een seroconversiegraad van 96,0% (95% BI 94,5-97,4%) na de 1e vaccinatie (Schenk 2021). Na een 2e vaccinatie was dit 98,4-100% (Kuter 2021).

Een eenmalige dosis van het vaccin is minstens 95% effectief in het voorkomen van mazelen, en bij een 2e dosis neemt de effectiviteit nog verder toe (Demicheli 2012, UKHS 2019, Wichmann 2007). Secundair vaccinfalen, dit wil zeggen dat er initieel na vaccinatie(s) een adequate immuunrespons is opgetreden, maar er toch mazelen wordt opgelopen, komt weinig voor. Op basis van literatuur over uitbraken wordt dit geschat op 2-10% (Fappani 2022). Gevaccineerde personen met mazelen na secundair vaccinfalen hebben een milder beloop en blijken in de regel minder besmettelijk dan niet-gevaccineerden (Fappani 2022, Hahné 2016).

Bof

Een systematische review en meta-analyse van 62 studies schatte een totale seroconversiegraad van 93,3% (95% BI 91,1-95,2%) voor de bof zonder de Rubini-stam mee te rekenen (Schenk 2021). Na een 2e vaccinatie was dit 98,6-100% (Kuter 2021).

De effectiviteit van een eenmalige dosis vaccin is ongeveer 72%, en 86% na twee doses (Di Pietrantonj 2021).

Rubella

Een systematische review en meta-analyse van 62 studies schatte een totale seroconversiegraad van 98,3% (95% BI 97,3-99,2%) (Schenk 2021).

Een enkele dosis rubellahoudend vaccin is nagenoeg 100% effectief in bescherming tegen ziekte (Reef 2023).

Beschermingsduur en revaccinatie

De afname van bescherming na verloop van tijd (waning immunity) gebeurt voor de drie ziekten in verschillende mate. In welke mate antistoftiters afnemen en welke titers hierbij nog als beschermend kunnen worden beschouwd zijn is onderwerp van onderzoek en van discussie.

Mazelen

Op basis van serologische en epidemiologische data wordt er in het algemeen vanuit gegaan dat vaccinatie, die resulteert in seroconversie, levenslang bescherming biedt tegen mazelen (Orenstein 2023). Het is bekend dat antistoftiters langzaam dalen in der loop der jaren na vaccinatie (LeBaron 2007, Seagle 2018). Verschillende factoren kunnen bijdragen aan al dan niet optredende waning immunity (gemeten met antistoftiters) na vaccinatie, waaronder de stammen gebruikt in het vaccin, het aantal toegediende doses, timing van vaccinatie en blootstelling aan het virus zonder symptomatische gevolgen (Yang 2020). Hoewel lagere antistoftiters kunnen wijzen op verminderde bescherming (Chen 1990), zijn er geen data die het waning immunity fenomeen aanwijzen als oorzaak voor wereldwijde fluctuaties in incidentie van mazelen (Schenk 2021). De meerderheid van mazelenuitbraken in Europa wordt geduid bij (te) lage participatie in vaccinatieprogramma’s (Holzmann 2016).

Bof

Voor bof zijn er aanwijzingen dat gedaalde antistoftiters kunnen bijdragen aan een verhoogde kans op infectie bij gevaccineerde personen tijdens een uitbraak (Yang 2020). In onderzoek naar bof uitbraken in Nederland bij personen met een bofinfectie ondanks vaccinatie, kon geen duidelijke serologische grenswaarde worden vastgesteld voor immuunprotectie. Wel dat gevaccineerde personen met voldoende virus neutraliserende antistoftiters ook beter beschermd bleken in een uitbraaksetting (Gouma 2014). Personen die langer geleden gevaccineerd zijn hebben hogere kans op het doormaken van bof dan mensen die recent nog gevaccineerd zijn (Cardemil 2017). In een uitbraaksetting kan een derde dosis het risico op een doorbraakinfectie verminderen (Cardemil 2017). Zie ook Maatregelen bij een uitbraak in de LCI-richtlijn Bof. Volledig gevaccineerde mensen die een infectie alsnog doormaken hebben echter een lagere kans op het krijgen van infectie-gerelateerde complicaties (Yung 2011).

Rubella

De bescherming tegen rubella na vaccinatie is waarschijnlijk levenslang (WHO 2020). Antistoftiters dalen langzaam, en ook bij lage titers blijft bescherming aannemelijk door het memory-effect en een relatief lange incubatieperiode (Orenstein 2023).

Historie

De BMR (bof-mazelen-rodehond)-vaccinatie is vanaf januari 1987 in het RVP (Rijksvaccinatieprogramma) ingevoerd als 2-dosesschema op de leeftijd van 14 maanden en 9 jaar, waarbij iedereen geboren vanaf 1978 in aanmerking kwam voor dit vaccin (bij 14 maanden vanaf cohort 1983 en bij 9 jaar vanaf cohort 1978). Voor de geboortecohorten 1983, 1984 en 1985 is er een inhaalcampagne georganiseerd voor 4-jarigen. Per 2025 is de vaccinatieleeftijd gewijzigs naar 14 maanden en rond de 3e verjaardag. Het startcohort 2022 werd vanaf 2025 uitgenodigd. Voor tussenliggende cohorten (2016-2021) zijn/worden BMR-inhaalcampagnes georganiseerd in 2025, 2026 en 2027. Voor meer informatie zie Wijzigingen in het vaccinatieschema per 2025. Al eerder werd gestart met afzonderlijke vaccinaties tegen mazelen en rubella; zie hieronder.

Literatuur

• Burgmeijer R. Handboek Vaccinaties: Van Gorcum; 2011.
• Cardemil CV, Dahl RM, James L, Wannemuehler K, Gary HE, Shah M, et al. Effectiveness of a Third Dose of MMR Vaccine for Mumps Outbreak Control. New England Journal of Medicine. 2017;377(10). https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703309 
• Chen RT, Markowitz LE, Albrecht P, Stewart JA, Mofenson LM, Preblud SR, et al. Measles Antibody: Reevaluation of Protective Titers. The Journal of Infectious Diseases. 1990;162(5). https://doi.org/10.1093/infdis/162.5.1036 
• Committee on Infectious Diseases A. Recommended childhood and adolescent immunization schedule-United States, 2015. Pediatrics. 2015;135(2):396–7. https://doi.org/10.1542/peds.2014-3955 
• Demicheli V, Rivetti A, Debalini MG, Di Pietrantonj C. Vaccines for measles, mumps and rubella in children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(2):CD004407. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004407.pub3 
• Di Pietrantonj C, Rivetti A, Marchione P, Debalini MG, Demicheli V. Vaccines for measles, mumps, rubella, and varicella in children. Cochrane Database Syst Rev. 2021;11(11):CD004407. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004407.pub5 
• Fappani C, Gori M, Canuti M, Terraneo M, Colzani D, Tanzi E, et al. Breakthrough Infections: A Challenge towards Measles Elimination? Microorganisms 2022, Vol 10, Page 1567. 2022;10(8). https://doi.org/10.3390/microorganisms10081567 
• Gouma S, Schurink-Van't Klooster TM, de Melker HE, Kerkhof J, Smits GP, Hahne SJ, et al. Mumps serum antibody levels before and after an outbreak to assess infection and immunity in vaccinated students. Open Forum Infect Dis. 2014;1(3):ofu101. https://doi.org/10.1093/ofid/ofu101 
• Greenwood KP, Hafiz R, Ware RS, Lambert SB. A systematic review of human-to-human transmission of measles vaccine virus. Vaccine. 2016;34(23):2531–6. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.03.092 
• Hahné SJM, Nic Lochlainn LM, van Burgel ND, Kerkhof J, Sane J, Yap KB, et al. Measles Outbreak Among Previously Immunized Healthcare Workers, the Netherlands, 2014. The Journal of Infectious Diseases. 2016;214(12). https://doi.org/10.1093/infdis/jiw480 
• Heijstek MW, Kamphuis S, Armbrust W, Swart J, Gorter S, de Vries LD, et al. Effects of the live attenuated measles-mumps-rubella booster vaccination on disease activity in patients with juvenile idiopathic arthritis: a randomized trial. Jama. 2013;309(23):2449–56. https://doi.org/10.1001/jama.2013.6768 
• Holzmann H, Hengel H, Tenbusch M, Doerr HW. Eradication of measles: remaining challenges. Med Microbiol Immunol. 2016;205(3):201–8. https://doi.org/10.1007/s00430-016-0451-4 
• Khakoo GA, Lack G. Guidelines for measles vaccination in egg-allergic children. Clin Exp Allergy. 2000;30(2):288–93. https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.2000.00836.x 
• Kuter BJ, Marshall GS, Fergie J, Schmidt E, Pawaskar M. Prevention of measles, mumps and rubella: 40 years of global experience with M-M-R(II). Hum Vaccin Immunother. 2021;17(12):5372–83. https://doi.org/10.1080/21645515.2021.2007710 
• LeBaron CW, Beeler J, Sullivan BJ, Forghani B, Bi D, Beck C, et al. Persistence of Measles Antibodies After 2 Doses of Measles Vaccine in a Postelimination Environment. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. 2007;161(3). https://doi.org/10.1001/archpedi.161.3.294 
• McLean HQ, Fiebelkorn AP, Temte JL, Wallace GS, Centers for Disease C, Prevention. Prevention of measles, rubella, congenital rubella syndrome, and mumps, 2013: summary recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). 2013.
• Moss WJ, Strebel PM. Measles Vaccines. In: Orenstein W, Offit P, Edwards KM, Plotkin S, editors. Plotkin's Vaccines. Philadelphia: Elsevier; 2023. p. 629–63.e19.
• Neuberger A, Nadir E, Biber A, Avni C, Brom A, Attias D, et al. Safety of measles, rubella and mumps vaccines in adults: a prospective cohort study. J Travel Med. 2021;28(8). https://doi.org/10.1093/jtm/taab071 
• Orenstein WA, Offit PA, Edwards KM, Plotkin SA. Plotkin's Vaccines, 8th Edition: Elsevier; 2023 05–05–2023.
• Reef SE, Plotkin SA. Rubella Vaccines. In: Orenstein W, Offit P, Edwards KM, Plotkin S, editors. Plotkin's Vaccines. Philadelphia: Elsevier; 2023. p. 1025–56.e19.
• Schenk J, Abrams S, Theeten H, Van Damme P, Beutels P, Hens N. Immunogenicity and persistence of trivalent measles, mumps, and rubella vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2021;21(2):286–95. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30442-4 
• Seagle EE, Bednarczyk RA, Hill T, Fiebelkorn AP, Hickman CJ, Icenogle JP, et al. Measles, mumps, and rubella antibody patterns of persistence and rate of decline following the second dose of the MMR vaccine. Vaccine. 2018;36(6). https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.12.075 
• Siber GR (Gezondheidsraad), Werner BG, Halsey NA, Reid R, Almeido-Hill J, Garrett SC, et al. Interference of immune globulin with measles and rubella immunization. J Pediatr. 1993;122(2):204–11. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(06)80114-9 
• Smits G, Mollema L, Hahne S, de Melker H, Tcherniaeva I, van der Klis F, et al. Seroprevalence of rubella antibodies in The Netherlands after 32 years of high vaccination coverage. Vaccine. 2014;32(16):1890–5. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.01.066 
• Sood SB, Suthar K, Martin K, Mather K. Vaccine-associated measles in an immunocompetent child. Clin Case Rep. 2017;5(11):1765–7. https://doi.org/10.1002/ccr3.1174 
• UKHS UHSA. Green Book of Immunisation: Chapter 21 Measles. 2019. Beschikbaar via: https://assets.publishing.service.gov.uk/media/5e021b9140f0b6665e80187b/Greenbook_chapter_21_Measles_December_2019.pdf.
• WHO (World Health Organization). Rubella vaccines: WHO position paper – July 2020. WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD. 2020(NO 27):306–24. 
• Wichmann O, Hellenbrand W, Sagebiel D, Santibanez S, Ahlemeyer G, Vogt G, et al. Large measles outbreak at a German public school, 2006. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(9):782–6. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e318060aca1
• Yang L, Grenfell B, Mina M. Waning immunity and re-emergence of measles and mumps in the vaccine era - PubMed. Current opinion in virology. 2020;40. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2020.05.009 
• Yung CF, Andrews N, Bukasa A, Brown KE, Ramsay M. Mumps complications and effects of mumps vaccination, England and Wales, 2002-2006. Emerg Infect Dis. 2011;17(4):661–7; quiz 766. https://doi.org/10.3201/eid1704.101461 
• Zimmermann P, Pollard AJ, Curtis N. What time interval is needed between the administration of live attenuated vaccines? Arch Dis Child. 2020;105(12):1232–5. https://doi.org/10.1136/archdischild-2020-320091