Tularemie Richtlijn

Francisella tularensis is een klein, gramnegatief, pleomorf, niet-beweeglijk en niet-sporen-vormend coccobacillair, facultatief intracellulair micro-organisme met een afmeting van 0,2-0,5 x 0,7-1,0 µm.

Van Francisella tularensis (F.t.) zijn vier subspecies (subsp.) bekend: F.t.tularensis (ook bekend als type A), F.t.holarctica (ook bekend als type B), F.t.mediasiatica en F.t.novicida [de status van F.t.novicida als subspecies is onderwerp van discussie (Johansson 2010)]. Van subsp. F.t.tularensis kunnen verder nog de subpopulaties A.I en A.II worden onderscheiden.(Farlow et al 2005)

De subspecies verschillen moleculair, biogeografisch en qua virulentie (tabel 1). Alleen F.t. tularensis en F.t. holarctica worden met het tularemie ziektebeeld bij mensen geassocieerd. In Europa komt subsp. F.t. tularensis niet voor en speelt alleen subsp. F.t. holarctica een rol als ziekteverwekker voor mens en dier.

Francisella tularensis is een van de meest infectieuze bacteriën. De infectieuze dosis van subsp. F.t. tularensis waarbij 50% van de populatie onder normale omstandigheden ziek wordt (ID50), bedraagt waarschijnlijk minder dan tien bacteriecellen. De infectieuze dosis van subsp. F.t. holarctica bij de mens is onbekend (Sjösted 2007), maar infectie wordt mogelijk geacht bij ingestie van meer dan een miljoen organismen. (Grunow 2010)

Subsp. F.t. tularensis wordt vanwege de hoge virulentie, de mogelijkheid tot aerosolverspreiding in dichtbevolkte centra en de lange overlevingsduur van het micro-organisme in natuurlijke biotopen als een potentieel biologisch wapen beschouwd. Zie ook bijlage 1.

F. tularensis kan de mens infecteren via de huid, de slijmvliezen, het maag-darmkanaal en de luchtwegen. Na besmetting via huid of slijmvliezen vermeerdert F. tularensis zich gedurende de eerste drie tot vijf dagen ter plaatse van de porte d’entree, waarbij snel ulceratie optreedt. De organismen verspreiden zich dan via de regionale lymfeklieren en van daaruit naar de diverse orgaansystemen. In de aangedane organen treedt uitgebreide necrose op waarbij nabijgelegen vaten kunnen tromboseren. De necrotische haarden bevatten grote aantallen polymorfonucleaire leucocyten, later vooral macrofagen, epitheloïde cellen en lymfocyten. Er ontwikkelen zich vervolgens granulomen die soms verkazen en daarom met tuberculose verward kunnen worden. Necrotische haarden kunnen conflueren en aanleiding geven tot abcesvorming (Penn, 2005).

De virulentie van F. tularensis is in belangrijke mate bepaald door zijn vermogen cellen binnen te kunnen dringen, snel uit het fagosoom te kunnen ontsnappen en te kunnen overleven en groeien in het cytoplasma van geïnfecteerde cellen (Barel, 2013). De precieze mechanismen zijn nog onopgehelderd (Barel, 2013). Klassieke virulentiefactoren, zoals endotoxines, lijken geen rol te spelen (Oyston, 2008). Na binding aan oppervlaktereceptoren wordt F. tularensis door fagocytose in de cel opgenomen. Acidificatie van het fagosoom leidt tot activering van virulentiegenen die F. tularensis in staat stellen door de fagosomale membraan te breken en naar het cytoplasma te ontsnappen. In het cytoplasma vertraagt F. tularensis cellulaire defensiemechanismen en gaat over tot vermeerdering totdat de gastheercel door apoptosis openbreekt en nieuwe vermeerderingscyclus op gang komt. Hoewel F. tularensis in veel soorten cellen kan groeien, neemt men aan dat in vivo macrofagen de belangrijkste cellen voor vermeerdering en disseminatie vormen.

Meestal 3 tot 5 dagen (spreiding 1 tot 14 dagen) (Maurin en Gyurancez, 2016).

Humane tularemie uit zich in 7 verschillende ziektebeelden (tabel 2).

De ernst waarmee en de wijze waarop de ziekte zich manifesteert, hangt af van het subspecies, de dosis, de porte d’entree en de immuunstatus van de patiënt. Zowel asymptomatisch en subklinisch beloop als foudroyant verloop met sepsis en algeheel orgaanfalen komt voor.

Gewoonlijk begint de ziekte met een abrupte temperatuurstijging, hoofdpijn, spierpijn, koude rillingen en − bij de intestinale/oropharyngeale vorm − keelpijn. Respiratoire symptomen, maar ook buikpijn en diarree kunnen optreden. Onbehandeld kan de koorts een maand aanhouden. Gewichtsverlies, klierzwellingen en algehele malaise kunnen maanden blijven bestaan.

Alle vormen van tularemie kunnen worden gecompliceerd door hematogene uitzaaiing met als gevolg secundaire pleuropneumonie en/of sepsis.De case fatality rate is 2% ( voordat antibiotica − met name aminoglycosiden − ter beschikking kwamen was deze veel hoger: 33%).

In de Europese situatie zijn de ulceroglandulaire beloopvormen na infectie met subsp. F.t. holartica verreweg de meest frequent voorkomende klinische uitingen van tularemie. Ze zijn het gevolg van percutane blootstelling door het hanteren van besmette karkassen of van de beet of steek van een besmet insect. Ter plaatse ontstaat een rode, pijnlijke papel (dd antrax!), die na enkele dagen ulcereert. Aansluitend ontstaat een regionale lymfklierzwelling. Deze lymfklieren kunnen verweken en doorbreken ondanks behandeling met geschikte antibiotica. Bij een aan muskusratten gerelateerde uitbraak van voornamelijk ulceroglandulaire tularemie waren bij 39 patiënten de belangrijkste klinische verschijnselen koorts (97%), cutane ulcus (74%), axillaire lymfadenopathie (67%), koude rillingen (59%), spierpijn (56%), malaise (51%), zweten (28%), epitrochleaire lymfadenopathie (25%), pleuritische pijn (5%), hoest (5%) en pre- auriculaire lymfadenopathie (2%) (Young, 1969).

Verwacht scenario en ziekteverschijnselen in geval subsp. F.t. tularensis als biologisch wapen wordt gebruikt (grootschalige verspreiding via aerosolen):

• Een acute, niet-specifieke griepachtige infectieziekte drie tot vijf dagen na het accident.
• In de daarop volgende weken gevolgd door een pneumonie met pleuritis bij een aanzienlijk aantal getroffenen.
• Synchroon beloop bij een groot aantal tevoren gezonde volwassenen en kinderen.
• Optredend in dichte bevolkingscentra.
• De verwekker wordt geïdentificeerd als subsp. F.t. tularensis (Tularemie door dit virulente type komt in Europa niet natuurlijk voor!).
  
   

Het is van groot belang in deze situatie de ziekteverwekker tijdig te identificeren en te differentiëren van andere oorzaken van pneumonie waaronder influenza, Q-koorts, maar ook pest en antrax. Zie ook bijlage 1.

Humorale antistoffen worden gevormd tussen de tweede en derde week na besmetting. Vrijwel gelijktijdig worden IgM, IgG en IgA aangemaakt. Antilichamen beschermen onvoldoende tegen een infectie met subsp. F.t. tularensis. Volledig herstel vereist tevens cellulaire immuniteit; deze is een week eerder aantoonbaar en is gericht tegen cellulaire eiwitantigenen. Behalve neutrofielen, TNFa en IFNg geactiveerde macrofagen zijn tevens functionele a/b⁺ T-cellen noodzakelijk om de infectie te overwinnen (Penn 2005). Onafhankelijk van de klinische manifestatie resulteert een doorgemaakte infectie in een langdurige cellulaire T-cel afhankelijke beschermende immuniteit; in de literatuur zijn slechts een paar cases van re-infectie na een doorgemaakte tularemie bekend (Eneslätt 2011).

In Europa speelt alleen subsp. F.t. holarctica een rol als ziekteverwekker voor mens en dier. De mens is geen reservoir.

Zoogdier-gastheren worden het vaakst geassocieerd met risico’s voor de mens (Foley en Nieto 2010). In Europa is de belangrijkste dierlijke bron van menselijke besmettingen met F. t. holarctica de Europese haas (Lepus europaeus) (Keim 2007). In Nederland is F.t. holarctica aangetoond bij individuele hazen en bij een cluster van hazen in Friesland (Rijks et al, 2013; Koene , 2015; Maas , 2016).

Er zijn drie hoofdzakelijke besmettingsroutes naar de mens: directe transmissie vanuit een dierlijk reservoir, beten of steken van geleedpotigen (vectoren) en transmissie vanuit een besmet milieu (water, grond). (Sjösted 2007).

Directe transmissie kan het gevolg zijn van het hanteren (villen) van een geïnfecteerd dier, in het bijzonder hazen, eten van onvoldoende verhit vlees afkomstig van een geïnfecteerd dier of dierenbeten, vooral van kleine knaagdieren, katten en honden (Maurin en Gyuranecz, 2016). De belangrijkste vectoren zijn verschillende soorten harde teken (Ixodidae), dazen en muggen (Foley en Nieto 2010). Besmetting vanuit het milieu is mogelijk door het drinken van besmet water of aerogeen door inhalatie van besmette aerosolen zoals die bij het hooien of maaiwerkzaamheden kunnen ontstaan, waarschijnlijk door het vermalen van besmette dieren.

Besmetting van mens op mens is niet beschreven.

Besmetting van mens op mens is niet beschreven.

• Directe diagnostiek
• Indirecte diagnostiek

Directe diagnostiek

Gramkleuring:

F. tularensis kleurt in de gramkleuring doorgaans slecht aan. De kleine coccoïdestaafjes van F. tularensis zijn dan ook moeilijk te herkennen. Directe immunofluorescentie is mogelijk maar niet commercieel verkrijgbaar.

Bacteriële kweek:

De in Amerika voorkomende F.t. subsp. tularensis (ook wel aangeduid als Type A) dient onder BSL-3 condities gekweekt te worden. F.t. subsp. holartica (ook bekend als Type B), die in Europa voorkomt kan volgens EU- Richtlijn 2000/54/EG onder BSL-2 condities verwerkt worden. In de WHO Guidelines on Tularaemia (hoofdstuk 8.1.1.) wordt echter aanbevolen om alle handelingen met klinisch diagnostische monsters en het kweken van F. t. subspecies (subsp. tularensis, subsp. holarctica en subsp. Mediasiatica) onder BSL-3 omstandigheden uit te voeren.

F. tularensis groeit aeroob, traag, en vereist cysteïne bevattende voedingsbodems (Thayer-Martinmedium, thioglycolaatmedium, gebufferd charcoal-yeast-extractmedium (BCYE)). Bloedkweekautomaten zijn in staat groei van F. tularensis te detecteren. Identificatie is mogelijk mbv 16S rRNA gen sequencing of mbv MALDI-TOF (matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight)-massaspectrometrie, indien de MALDI-TOF database F. tularensis-spectra bevat. Met verdere, vooralsnog niet commercieel verkrijgbare aanvullingen, kunnen de verschillende subspecies onderscheiden worden (analyse beschikbaar bij IDS-RIVM). Ook kunnen DNA-gerelateerde analyses gebruikt worden, zoals PCR gericht op species-specifieke targets. Hiermee kunnen de verschillende subspecies worden onderscheiden.

De in de diagnostiek gangbare biochemische reacties ter determinatie zijn beperkt bruikbaar; wel heeft de bacterie een unieke vetzuursamenstelling (vetzuuranalyse beschikbaar bij IDS-RIVM).

Moleculaire diagnostiek:

PCR kan verricht worden op weefselbiopten en punctaten uit bijvoorbeeld abcederende lymfeklieren en is met name bruikbaar in de eerste weken na infectie met F. tularensis. Moleculaire diagnostiek wordt in Nederland uitgevoerd door het Centrum Infectieziekteonderzoek, Diagnostiek en Screening (IDS) bij het RIVM te Bilthoven (www.rivm.nl/cib) en bij Wageningen Bioveterinary Research te Lelystad (www.wur.nl/bioveterinary-research). 

Indirecte diagnostiek

Serologie:

Antistoffen tegen F. tularensis kunnen aangetoond worden met verschillende commercieel verkrijgbare methoden, waaronder een serumagglutinatietest. Antistoftiters zijn doorgaans negatief in de eerste ziekteweek. Na 2 weken zijn titers bij de meeste patiënten positief, met een piek na 4-5 weken. Hoge titers kunnen tot jaren na infectie persisteren. Vanwege mogelijke kruisreactiviteit met Brucella abortus-antigenen moet dit worden uitgesloten.

Dit onderzoek wordt in Nederland uitgevoerd door Wageningen Bioveterinary Research te Lelystad (www.wur.nl/bioveterinary-research).

Naast onderscheid tussen de verschillende subspecies, is met moleculaire methoden verdere typering mogelijk voor onderzoeksdoeleinden. Deze zijn o.a. beschikbaar bij Wageningen Bioveterinary Research te Lelystad (www.wur.nl/bioveterinary-research).

Niet van toepassing.

Jagers.

Hierover zijn weinig gegevens beschikbaar. Bij personen met een niet-intacte immuniteit gaat de ziekte relatief vaak gepaard met septische complicaties en algeheel orgaanfalen (typhoidale vorm). In een Franse studie bleek typhoidale tularemie voornamelijk voor te komen bij mensen van hoge leeftijd. (Maurin 2011).

Tularemie is een ziekte die voorkomt tussen de 30ste en de 70ste breedtegraad van het noordelijk halfrond (Penn, 2005). Het voorkomen van F. tularensis is binnen dit verspreidingsgebied onregelmatig en beperkt tot endemische foci en de intervallen tussen uitbraken kunnen soms decennia lang zijn (Eliasson 2006).

In de eerste jaren van de 21^e eeuw is tularemie in nieuwe gebieden, populaties en omgevingen opgedoken. Voorbeelden zijn het opduiken in nieuwe regio’s in Zweden en in Spanje en Kosovo (Eliasson 2006) en in Nederland (Maraha 2013).

Tularemie is nog nooit op de Britse eilanden en op IJsland vastgesteld, en ook in Cyprus, Griekenland, Ierland, Letland, Luxemburg, Macedonie en Malta niet (Maurin en Gyuranecz, 2016).

Wereldwijd wordt de hoogste incidentie in Zweden en Finland gezien (Eliasson 2006). Tussen 1992 en 2012 werden 18.343 humane tularemie gevallen aan de WHO of ECDC gerapporteerd (25% door Sweden, 22% door Finland, 13% door Turkije en elk ongeveer 9% door Tsjechië en Hongarije) (Hestvik 2015).

In Nederland werd in 1953 voor het eerst melding gemaakt van tularemie. Het betrof een gezin van acht personen, woonachtig in Horn (Limburg). Zeven van hen werden ziek na het eten van een − naar later bleek − aan tularemie overleden haas. De diagnose werd serologisch bevestigd. Daarna is tularemie in Nederland decennialang niet meer aangetroffen.

Pas in 2011 is opnieuw tularemie in Nederland vastgesteld. Een 72-jarige man (zonder reisanamnese) is mogelijk besmet geraakt via muggenbeten tijdens een vaartocht door Giethoorn, of via een insectenbeet tijdens zijn werk als bloemist (Maraha 2013). Behalve deze casus zijn nadien (tot medio 2016), verspreid over Nederland nog 7 humane gevallen van tularemie gediagnosticeerd (Limburg, Zeeland, Groningen en Utrecht). Deze gevallen hebben de infectie opgelopen tijdens het villen van een haas, mogelijk door een dazenbeet en/of contact met oppervlaktewater.

Al in het begin van de jaren dertig ontwikkelde de Sovjet Unie een levend verzwakt vaccin bedoeld om bevolkingsgroepen in endemische gebieden te vaccineren. In de Verenigde Staten werd later eveneens een levend verzwakt vaccin ontwikkeld, waarbij een avirulente stam werd gebruikt. Dit vaccin werd gebruikt om laboratoriummedewerkers die routinematig met F. tularensis werken te beschermen. In het westen is tegenwoordig geen tularemievaccin geregistreerd (Sjösted 2007).

De basis van preventie van infectie met F. tularensis is gelegen in het vermijden van direct of indirect contact. Het risico op een infectie in gebieden waar de ziekte onder dieren voorkomt, kan als volgt worden beperkt:

• Karkassen ( van hazen) hanteren met handschoenen en mondneusmasker; vermijden van aerosolen.
• Insecten- en tekenbeten vermijden door huidbedekkende kleding (lange broek, lange mouwen en sokken) te dragen. Onbedekte huid insmeren met een middel dat diethyltoluamide (DEET) bevat. Voor de wijze van gebruik zie de bijsluiter van het product.
• Controle op tekenbeten ( na mogelijke blootstelling na bijvoorbeeld wandelen) en zorgvuldige verwijdering van teken.
• Droge opslag van hooi en stro.

Conform de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Tularemie is per 1 november 2016 een meldingsplichtige ziekte groep C.

Laboratorium en behandelend arts melden binnen 1 werkdag aan de GGD.

De GGD meldt binnen 1 week conform de Wet publieke gezondheid anoniem aan het CIb en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten.

Meldingscriterium:

Elke persoon met ten minste één van de hieronder volgende klinische presentaties:

• huidulcer met regionale lymfadenopathie (ulceroglandulaire tularemie);
• vergrote en pijnlijke lymfeklieren zonder zichtbaar ulcer (glandulaire tularemie);
• vergrote en pijnlijke lymfeklieren met stomatitis en/of faryngitis en/of tonsillitis (oropharyngeael tularemie);
• conjunctivitis met regionale lymfadenopathie (oculoglandulaire tularemie);
• gastro-intestinale klachten (buikpijn, overgeven, diarree) (intestinale tularemie);
• longontsteking (met aanwijzingen op een longfoto) (pulmonale tularemie);
• sepsis of koorts zonder focus (tyfoidale tularemie);

in combinatie met

1 van de 3 genoemde laboratoriumcriteria:

• isolatie van Francisella tularensis subspecies, uit patiëntenmateriaal; of
• detectie van Francisella tularensis nucleinezuur uit patiëntenmateriaal; of
• een voor Francisella tularensis specifieke antistofrespons.

Bij opzettelijke verspreiding zal de GGD in eerste instantie het CIb inlichten en vervolgens politie, justitie en brandweer inschakelen.

Na het vaststellen van een humaan geval van tularemie wordt door de GGD een vragenlijst (Osiris) afgenomen om de meest waarschijnlijke bron vast te stellen. Bronopsporing is nodig om inzicht te krijgen in de bestaande infectiebronnen in Nederland om gerichte bestrijding van bronnen mogelijk te maken en te beoordelen voor wie of voor welke risicogroepen aanvullende preventiemaatregelen relevant zijn. Mocht een patiënt mogelijk besmet zijn via recreatiewater, dan kan er contact opgenomen worden met het LCI-RIVM om eventueel aanvullend onderzoek of maatregelen te bespreken.

Bronopsporing bij massale humane blootstelling (verdenking opzettelijk verspreiding subsp. F.t. tularensis) vereist opsporingsmethoden in samenwerking met politie en justitie omdat opzettelijke verspreiding dan het meest waarschijnlijk is.

Geen. Wel is het van belang ziekte bij andere personen die mogelijk aan dezelfde bron zijn blootgesteld actief en tijdig op te sporen.

Algemene voorzorgsmaatregelen zoals vastgelegd in WIP-richtlijn Algemene voorzorgsmaatregelen.

Wering is niet van toepassing.

Profylaxe is niet nodig na blootstelling met een onbekend risico zoals na insecten- of tekenbeten.Voor postexpositie profylaxe komen laboratoriummedewerkers in aanmerking bij een accident waarbij, ondanks de eerder genoemde veiligheidsmaatregelen, een besmette aerosol is vrijgekomen.

Bij een opzettelijke grootschalige verspreiding kan postexpositie profylaxe van toepassing zijn. Het is echter zeer onwaarschijnlijk dat subsp. F.t. tularensis als verwekker wordt herkend binnen de incubatieperiode. De antibioticakeuze en de behandelingsduur komen overeen met het schema in bijlage 2.

Tularemie kan behandeld worden met , gentamicine, doxycycline of ciprofloxacine (zie bijlage 2). In geval van ernstige systemische infecties heeft het gebruik van gentamicine de voorkeur. De behandeling duurt afhankelijk van het ziektestadium en het gebruikte antibioticum 10 tot 21 dagen. Ook al kunnen symptomen wekenlang aanhouden, de meeste patiënten herstellen volledig.

De SWAB heeft nog geen richtlijn opgesteld. In de praktijk kan het behandelingsschema van Dennis (2001) in bijlage 2 worden gehanteerd.