Clostridium difficile Richtlijn

Clostridium difficile is een anaerobe grampositieve staafvormige bacterie. Het geslacht Clostridium, waartoe deze bacterie behoort, omvat meer dan 150 soorten, waaronder ook Clostridium tetani en Clostridium perfringens. C. difficile komt voor in de natuur in de bodem en in water, en is gevonden in ontlasting van pluimvee en vele zoogdieren zoals koeien, paarden, varkens, honden, katten en knaagdieren (Keel 2007).Op basis van typering van het ribosomaal DNA kan men meer dan 400 ribotypen C. difficile onderscheiden. De meest gevonden ribotypen in Europa zijn type 001 (13%) en 014/020 (9%, type 014 en type 020 worden samen als één type beschouwd: 014/020) (Freeman 2010).

Men kan C. difficile verdelen in toxinogene stammen, welke toxines produceren, en non-toxinogene stammen. Alleen de toxinogene C. difficile-stammen kunnen een ontsteking van de darmwand veroorzaken. Zij produceren toxine A, B, en soms nog een derde toxine, het binaire toxine.

Ribotype 027 heeft in de jaren 2005-2008 voor verschillende uitbraken in Nederlandse ziekenhuizen en verpleeghuizen gezorgd. Ribotype 027 produceert een grotere hoeveelheid toxines, en is daarom virulenter dan de andere veel voorkomende ribotypen van C. difficile, wat leidt tot een hoge morbiditeit en mortaliteit bij uitbraken (Kuijper 2008). Ook worden er bij ribotype 027 meer recidieven gezien. Momenteel heeft dit ribotype in een aantal instellingen in Nederland een vaste plaats verworven. In 2012 was type 014/020 het meest frequent getypeerd (16%), gevolgd door type 001 (14%) en type 078 (12%). Type 027 werd in 2012 in 3% van de gevallen aangetroffen (Van Dorp 2013). Bij uitbraken van C. difficile in Nederlandse verpleeghuizen in 2011-2012 werd type 027 het meest frequent gevonden (Hensgens 2013b; van der Zwet 2012).

Ribotype 078 heeft dezelfde virulentiefactoren als ribotype 027 en kent dezelfde hoge morbiditeits- en mortaliteitscijfers (Goorhuis 2008). Ondanks de toename in het aandeel type 078 onder de getypeerde isolaten van 3% in 2005 naar 13% in 2008 in Nederland, zien we tot op heden (2013) geen grote uitbraken met dit ribotype. Infecties met ribotype 078 zijn vaker community-associated en de patiëntenpopulatie is jonger vergeleken met type 027 (Goorhuis 2008a; Goorhuis 2008b). Type 078 komt ook veelvuldig voor bij varkens en kalveren (Goorhuis 2008a).

Een infectie met Clostridium difficile kan ontstaan na een verstoring van de normale flora in het colon, door antibiotica of andere verstorende factoren (Wilson 1993). De vegetatieve vorm van C. difficile overleeft het maagzuur niet, maar de sporen kunnen de maag wel passeren en ontkiemen onder invloed van galzuren.

De (nieuw gevormde) vegetatieve stadia vermenigvuldigen zich en produceren toxines welke het colon aantasten. De meeste stammen produceren zowel toxine A als toxine B. Er zijn ook varianten die alleen toxine B produceren (Davies 2011). Toxines A en B tasten het celskelet van colonepitheelcellen aan, wat leidt tot celdood. Toxine A leidt tot ontsteking, excretie van vocht en necrose, terwijl toxine B meer cytotoxisch werkt (Davies 2011; Heinen 2010).

Bij sommige, meer virulente stammen (zoals ribotype 027 en 078) is productie van nog een derde toxine aangetoond, een ADP-ribosyltransferase, ook wel het binaire toxine genoemd, omdat het uit twee componenten bestaat (Goorhuis 2008b; Davies 2011).

Patiënten met een C. difficile-infectie scheiden grote hoeveelheden bacteriën en sporen uit, welke kunnen leiden tot infecties bij andere mensen of tot herbesmetting van de (al behandelde) patiënt.

Volgens de Amerikaanse richtlijn (SHEA-IDSA) is de incubatietijd 2-3 dagen, maar een goede wetenschappelijke onderbouwing ontbreekt (Cohen 2010). Wel is onderzocht hoe lang de periode is tussen de introductie van een risicofactor en de eerste ziektedag. Zo ontstaan klachten meestal 5-10 dagen na het starten van antibiotica (range 1-70 dagen), en gemiddeld 6 dagen na ziekenhuisopname (range 3-33 dagen) (Mollby 1980, Kyne 2000, Chang 2007, Bartlett 2008).

Een infectie met Clostridium difficile kan variëren van milde diarree tot een fulminante en soms dodelijke colitis. Vaak gaat de diarree gepaard met koorts, buikpijn of buikkrampen. Daarnaast kan er sprake zijn van misselijkheid, malaise, anorexie, occult fecaal bloedverlies en dehydratie (Kelly 1994). De term pseudomembraneuze colitis verwijst naar de (pseudo-) membranen die bij een coloscopie gezien worden. In zeldzame gevallen is er sprake van een 'acute buik' of een toxisch megacolon.

Zeldzame complicaties zijn:

• een darmperforatie
• een bacteriemie
• een miltabces
• osteomyelitis
   

Indien de diarree langdurig (meer dan 20 dagen) aanhoudt na behandeling van een infectie met C. difficile kan dit berusten op een post-infectieus 'Irritable Bowel Syndrome' (IBS). Hierbij is de patiënt koortsvrij, de diarree afgenomen en de leukocytose genormaliseerd (Department of Health 2008).

Recidieven komen veelvuldig voor. Percentages van 5 tot 56% worden beschreven, met een gemiddelde van ruim 20% (Bauer 2011a, Olson 1994, Do 1998, Fekety 1997, Pepin 2004, Kuijper 2006, McFarland 2005, Musher 2005, Dupont 2011, Garey 2010). Multipele recidieven komen relatief vaak voor. Veelal betreft het patiënten met specifieke risicofactoren, zie hiervoor paragraaf Verhoogde kans op infectie.

De meeste recidieven worden veroorzaakt doordat de sporen, die resistent zijn tegen antibiotica, na het staken van de antibiotische behandeling tegen C. difficile opnieuw ontkiemen en uitgroeien (Bauer 2011a). Het kan gaan om endogene sporen die in de darm zijn achtergebleven, om ingestie van exogene sporen van de initiële infectie, of om ingestie van exogene sporen van een andere stam. In 11-33% van de recidieven werd een andere stam gevonden dan de stam van de initiële infectie (Do 1998; Tang-Feldman 2003).

De mortaliteit van een C. difficile-infectie bedraagt 2-4% (Kuijper 2008; Goorhuis 2008a; Bauer 2011b; Paltansing 2005). Dit percentage is echter moeilijk vast te stellen door een gebrek aan surveillance, vooral van de milde infecties, en vanwege de veranderende epidemiologie van de verschillende ribotypen. Daarnaast speelt een C. difficile-infectie vaak een secundaire rol bij het overlijden van de typische oudere patiënt met ernstig onderliggend lijden. Sommige ribotypen, zoals ribotype 027, kennen een hogere mortaliteit, tot ruim 6% (Goorhuis 2007; Loo 2005).

Kinderen ontwikkelen vrijwel nooit een colitis onder de leeftijd van 24 maanden, ook niet bij toxinogene stammen waarbij grote hoeveelheden toxines in de ontlasting gevonden kunnen worden (Jangi 2010). Mogelijk komt dit doordat zij de receptoren waarop deze toxines aangrijpen nog niet ontwikkeld hebben (Jangi 2010). De hoge prevalentie van C. difficile op zeer jonge leeftijd is een mogelijke verklaring voor de hoge mate van antistoffen die bij kinderen en volwassenen kan worden aangetoond (seroprevalentie 60-70%) (Heinlen 2010; Kelly 1994; Jangi 2010).

Een groot deel van de bevolking heeft IgG- en IgA-antistoffen tegen de toxines A en B van Clostridium difficile (Kelly 1994; Jangi 2010; Sanchez-Hurtado 2008). Deze antistoffen worden al op zeer jonge leeftijd gevormd, vaak in het eerste levensjaar (Kelly 1994; Jangi 2010). Deze antistoffen beschermen echter niet tegen een infectie. Bij een infectie met C. difficile wordt wel een toename van de IgG-concentratie waargenomen. Een IgM-respons blijft derhalve achterwege (Sanchez-Hurtado 2008). Ook bij asymptomatische dragers wordt een stijging van IgG gezien binnen een week na de besmetting (Kyne 2000). Uit onderzoek blijkt dat bij een hogere concentratie IgG in het bloed tijdens de infectie, de ziekte milder verloopt, en minder vaak recidiveert (Aronsson 1985).

Clostridium difficile is niet overdraagbaar via de moedermelk. Over de uitscheiding van antistoffen tegen C. difficile via de moedermelk bij de mens zijn geen betrouwbare gegevens bekend.

C. difficile kan overal in de natuur gevonden worden. Veel dieren scheiden C. difficile uit via de ontlasting. Sporen kunnen maanden tot jaren persisteren in het milieu (Kelly 1994).

Ribotype 078 is veelvuldig aangetroffen in kalveren en varkens, wat kan leiden tot community-acquired infecties met C. difficile (Goorhuis 2008b; Debast 2009). Humane infecties met ribotype 078 komen voor in een jongere populatie en komen vaker voor in Oost-Nederland, vergeleken met infecties met ribotype 027 (Goorhuis 2008a).

C. difficile heeft een belangrijke niche in zorginstellingen, zoals het ziekenhuis of het verpleeghuis, waar een grote dichtheid van vatbare patiënten is. In deze zorginstellingen bestaat het reservoir van C. difficile uit patiënten, (ziekenhuis)personeel, maar ook de omgeving zoals vloeren, toiletten, beddengoed, meubilair en gebruiksvoorwerpen.

Bij zorgpersoneel wordt C. difficile zelden in de ontlasting aangetoond, de verspreiding door personeel vindt eerder plaats door overdracht via de handen of via gebruiksvoorwerpen zoals thermometers (Wilson 1993; Kaatz 1988).

Uit Amerikaans onderzoek blijkt dat bij 30-40% van de pasgeborenen C. difficile kan worden aangetoond in de ontlasting (Jangi 2010). Het betreft hier zowel toxinogene als non-toxinogene stammen. Transmissie van moeder naar kind is onwaarschijnlijk, gezien de lage prevalentie onder volwassen vrouwen.

De overdracht van C. difficile is feco-oraal. Sporen zijn resistent tegen verhitting, alcohol, bevriezing en (lage concentratie) chloor, en kunnen maandenlang overleven. In zorginstellingen kunnen sporen overgedragen worden (1) via hand-hand contact, via de handen van personeel, en (2) via gebruiksvoorwerpen of meubilair (Wilson 1993; Dubberke 2007).

Personeel van zorginstellingen speelt een grote rol bij de overdracht. Hoewel dragerschap van C. difficile in de darm bij zorgpersoneel niet vaak voorkomt, is dit wel een groot risico voor verspreiding (Riggs 2007). Recent zijn aanwijzingen gevonden dat C. difficile zich ook in aerosolvorm kan verspreiden (Best 2010; Roberts 2008).

Bij community-associated C. difficile-infecties is de patiënt per definitie niet in een ziekenhuis opgenomen geweest tot drie maanden voorafgaand aan de infectie. De bacterie kan dan zijn verkregen door overdracht van andere mensen, via de handen of via voorwerpen, of via contact met dieren (Rupnik 2009). Vaak is er sprake van voorafgaand antibioticagebruik, en zijn er risicofactoren zoals een hoge leeftijd of onderliggend lijden. Het komt echter ook voor dat er geen aanwijsbare risicofactoren zijn (Centers for Disease Control and Prevention 2008). Ondanks het feit dat in diverse studies C. Difficile aangetroffen is in vleeswaren, zijn er geen uitbraken met C. difficile ten gevolge van besmet voedsel beschreven (Freeman 2010; Bauer 2011; Songer 2007 - Rodriguez-Palacios 2007).

Een patiënt met C. difficile-infectie is besmettelijk zolang hij of zij diarree heeft. De gemiddelde duur van kolonisatie (dragerschap) bij een patiënt in het ziekenhuis is ongeveer 9 dagen (Samore 1994). Kolonisatie zonder diarree wordt momenteel als niet-besmettelijk beschouwd, hoewel er in de literatuur steeds vaker wordt gesuggereerd dat asymptomatische dragers wel degelijk een rol bij de overdracht spelen (Jinno 2012; Sethi 2010). Bij een patiënt met een (vermoedelijke) infectie met C. difficile wordt geadviseerd om contactisolatie te handhaven totdat de patiënt gedurende 48 uur geen dunne ontlasting meer heeft gehad.

Patiënten met een C. difficile-infectie zijn zeer besmettelijk. Patiënten scheiden doorgaans meer dan 1.108 bacteriën per gram ontlasting uit (Mandell, 2009).

Patiënten zonder klachten, met of zonder voorafgaande C. difficile-infectie, worden als niet-besmettelijk beschouwd, zelfs niet als er C. difficile of toxines van C. difficile in de ontlasting zijn aangetoond, aangenomen dat zij normale toilethygiëne betrachten (Department of Health 2008). Wanneer de persoonlijke hygiëne of de schoonmaakmethode onvoldoende is, kan de omgeving van een asymptomatische persoon wel besmet worden. Dit is geen reden om de persoon te testen of te isoleren, maar wel reden om de persoonlijke hygiënische maatregelen en schoonmaakmethoden te verbeteren (Department of Health 2008).

Binnen de gezinssituatie is het risico op besmetting van gezinsleden klein (attack rate 5-6 per 1000), en doorgaans niet dusdanig dat er uitgebreide maatregelen getroffen dienen te worden (zie bijlage 1. Handreiking maatregelen bij een uitbraak van Clostridium difficile buiten het ziekenhuis) (Pepin 2011; Kato 2001).

Aantonen van toxine-producerende Clostridium difficile

De diagnostiek van een infectie met Clostridium difficile is gebaseerd op klinische symptomen in combinatie met laboratoriumdiagnostiek. Bij iedere patiënt met diarree, tijdens of (tot 3 maanden) na antibioticagebruik, zal een C. difficile-infectie moeten worden overwogen (Hensgens 2012). Bij patiënten met andere risicofactoren (hoge leeftijd, onderliggend lijden) en diarree, waarbij de testen voor de gebruikelijke darmpathogenen negatief zijn, is het zinvol om C. difficile diagnostiek in te zetten, ook als er geen sprake is van antibioticagebruik (Hensgens, submitted). Daarnaast wordt geadviseerd om álle patiënten met diarree van onbekende oorzaak, ontstaan meer dan 48 uur na opname in het ziekenhuis, tot 3 maanden na ontslag, te testen op C. difficile (Crobach 2009).

Voor de diagnostiek van C. difficile zijn vele testen beschikbaar, meestal gebaseerd op de detectie van toxinen. Als gouden standaard wordt de celkweektest aanbevolen, hoewel deze in de praktijk nauwelijks nog wordt gebruikt (Bartlett 1978). Deze test is in de meeste laboratoria vervangen door een PCR of EIA (enzyme immuno assay), voor detectie van (de genen van) toxine A en/of B of van Glutamaat Dehydrogenase (GDH) (O'Connor 2001- Barbut 2003). Van de EIA is het resultaat vaak dezelfde dag bekend, deze wordt daarom ook wel sneltest genoemd. De specificiteit is hoog, maar de sensitiviteit van deze testen is beperkt, variërend van 50 tot ruim 80% (O'Connor 2001; Ota 2012; Delmee 2005; Bauer 2012).

Detectie van GDH heeft de voorkeur als screeningstest, omdat het gevoeliger is dan detectie van toxine A en/of B, en gemakkelijker uitvoerbaar dan een PCR (Crobach 2009; HPA 2012; Fitzpatrick 2013). GDH kan echter ook aanwezig zijn bij stammen die geen toxinen produceren, welke niet pathogeen zijn. Het advies in het algemeen is om een screeningstest met hoge sensitiviteit in combinatie met een test met hoge specificiteit ter bevestiging te gebruiken voor de diagnostiek van C. difficile-infecties (Crobach 2009; Delmee 2005; HPA 2012).

Bij een hoge klinische verdenking op een C. difficile-infectie en in een epidemische situatie, is het raadzaam om in geval van een negatieve screeningstest (EIA), de test te herhalen of een PCR of kweek met toxinebepaling te verrichten. Dit omdat de sensitiviteit van de meeste EIA’s kleiner is dan 80% (O'Connor 2001; Ota 2012; Bauer 2012; Debast 2008). Bij herhaling van de test dient het tweede fecesmonster minstens 24 uur na het eerste monster afgenomen te worden.

Het is niet moeilijk om C. difficile te kweken uit de ontlasting, door middel van anaerobe incubatie gedurende minimaal 48 uur (2-5 dagen) op een selectief medium (Delmee 2001; Murray 2003). Een positieve kweek levert op zich echter geen informatie over de toxineproductie van de stam. Omdat het aantonen van toxines essentieel is voor de diagnose C. difficile-infectie zal een kweek altijd gecombineerd moeten worden met een toxinebepaling.

Materiaal voor microbiologische diagnostiek

Voor de diagnostiek van een C. difficile-infectie is een minimum hoeveelheid van 5 gram of 5 mL feces nodig (Murray 2003). Een fecesmonster moet in een luchtdicht potje naar het laboratorium vervoerd worden, omdat het een anaerobe bacterie betreft. Indien koel bewaard, kan de toxinetest tot maximaal 4 dagen na afname worden verricht. Voor de betrouwbaarheid van de sneltest verdient het echter de voorkeur de sneltest zo spoedig mogelijk na afname uit te voeren.

Het is niet zinvol om diagnostiek op vaste ontlasting uit te voeren, vanwege de kans op een positieve uitslag bij asymptomatisch dragerschap (Murray 2003). Ook bij kinderen jonger dan 2 jaar is het niet zinvol om ontlasting in te sturen, omdat in deze leeftijdsgroep het asymptomatisch dragerschap 30% kan bedragen. Een uitstrijk van het rectum is niet geschikt. Darmbiopten kunnen wel gebruikt worden.

Typering

Typering van C. difficile-stammen vindt plaats in het Nederlands Clostridium difficile Referentielaboratorium in het Leids Universitair Medisch Centrum. Naast het type wordt ook een antibioticagevoeligheidsbepaling verricht. Bij de typering wordt het ribotype bepaald door middel van PCR (Knetsch 2013). Als er stammen worden ingestuurd vanwege het vermoeden op een uitbraak, wordt een andere, meer onderscheidende typeringsmethode toegepast om verwantschap aan te kunnen tonen.

Indicaties voor karakterisering en typering zijn:

• een patiënt met een ernstig verlopende C. difficile-infectie
• falen na de (gebruikelijke) antibiotische behandeling van een C. difficile-infectie
• een toename van C. difficile-infecties binnen een instelling
• een uitbraak van C. difficile-infecties binnen een instelling

Typering is kosteloos voor het aanvragend lab. Normaliter duurt typering 1-2 weken, echter voor uitbraken is een versnelde procedure mogelijk.

Wanneer bij sigmoidoscopie of coloscopie een pseudomembraneuze colitis gezien wordt, wijst dit op een C. difficile-infectie. Het geeft een typisch beeld met verheven witgele plaques (pseudomembranen). De afwijkingen komen vaak alleen voor in het rectum en het sigmoid, maar soms bevinden zij zich meer proximaal waardoor zij gemist kunnen worden bij sigmoidoscopie. Voor histologisch onderzoek kunnen biopten worden genomen. Sigmoidoscopie of coloscopie wordt afgeraden vanwege de lage sensitiviteit, het risico op complicaties en de belasting voor de patiënt (Bartlett 2008; Bergstein 1990).

Bepaling van het leukocytenaantal, albumine, lactaat en creatinine kan een bijdrage leveren aan het inschatten van de ernst van het beeld, en een bijdrage geven bij het vervolgen van de patiënt (Bartlett 2008). Er is sprake van leukocytose in 50-60% van de gevallen (Manabe 1995). Bij een ernstig ziektebeeld kan beeldvormende diagnostiek, zoals een CT-scan, informatie opleveren over de toestand van het colon.

Er zijn drie klassieke risicofactoren voor het ontstaan van een infectie met Clostridium difficile.

(1) Blootstelling. Hoewel de bacterie wijd verspreid in onze omgeving voorkomt, wordt deze het vaakst verkregen daar waar de concentratie hoog is, dus in het ziekenhuis en andere zorginstellingen. Het risico is gerelateerd aan de duur van de opname (Bignardi 1998). Daarnaast is er een risico op blootstelling door contact met vee (Keessen 2013).

(2) Verstoring van de darmflora. Het gebruik van antibiotica is hiermee een tweede belangrijke risicofactor. Het gaat dan in het bijzonder om breed-spectrum antibiotica, welke effectief zijn tegen darmbacteriën. Cefalosporines, clindamycine en fluoroquinolonen zijn sterk geassocieerd met het ontstaan van C. difficile-infecties (Gouliouris 2011;Goorhuis 2008a; Kelly 1994;Manabe 1995; Warren 2011). De effecten van antibiotica blijven ten minste drie maanden na het stoppen ervan aanwezig (Hensgens 2012).

(3) Gastheerfactoren. Hieronder vallen een hoge leeftijd, een verminderde afweer, een onderliggende ziekte, darmaandoeningen, nierinsufficiëntie of een levertransplantatie (Samore 1994; Karlstrom 1998; HPA 2009). Waarschijnlijk is het gebruik van maagzuurremmers ook een risicofactor (Cunningham 2003 - Tschudin-Sutter 2012).

In het literatuuronderzoek (zie bijlage 2. Onderbouwing) wordt dieper ingegaan op de verschillende risicofactoren en de mate waarin zij het risico verhogen.

De laatste jaren veroorzaakt C. difficile vaker infecties buiten de klassieke risicogroepen, zoals bij gezonde volwassenen zonder ziekenhuisopname en bij kinderen (Centers for Disease Control and Prevention, 2005). De community-acquired C. difficile-infectie (zie ook paragraaf Reservoir) kent vergelijkbare risicofactoren, waarbij antibioticumgebruik wederom de belangrijkste is (Wilcox 2008). Andere risicofactoren voor een community-acquired infectie zijn darmziekten, nierinsufficiëntie, ziekenhuisopname in het verleden, en contact met kinderen jonger dan 2 jaar (Wilcox 2008; Dial 2005).

Voor recidieven zijn de volgende risicofactoren beschreven: een hoge leeftijd, een eerder recidief, antibioticagebruik na een eerste C. difficile-infectie (anders dan voor behandeling C. difficile-infectie), nierinsufficiëntie, mensen met een hoog leukocytenaantal gedurende de eerste episode, langdurige opname, recente buikchirurgie, en een community-acquired infectie (Do, 1998; Fekety 1997; Pepin 2006). Recidieven op basis van resistentie komen vrijwel nooit voor.

Factoren die kunnen leiden tot een ernstig beloop en een hogere mortaliteit zijn:

• Een hoge leeftijd (>60 jaar) (Miller, 2010)
• Een verminderde immuunstatus (Heinlen 2010; Raines 2011; Onwueme 2011).
• Ziekenhuisopname voor diarree (Hensgens 2013a)
• Ernstig onderliggend lijden of een verblijf op de intensive care (Heinlen 2010; Hensgens 2013a)

Daarnaast speelt ook de virulentie van de stam een rol (Heinlen 2010).

Beschermende factoren zijn:

• een normale darmflora, 
• een normale afweer
• een leeftijd jonger dan 24 maanden (Gouliouris 2011; Jangi 2010).

Zwangerschap geeft geen hoger risico op het krijgen van een Clostridium difficile-infectie. Een infectie verloopt ook niet ernstiger tijdens de zwangerschap. Wel is een ziekenhuisopname een bekende risicofactor, en zwangeren worden vaker in het ziekenhuis opgenomen dan niet-zwangeren (Kuntz 2010). Er zijn geen aanwijzingen dat een infectie met Clostridium difficile schadelijk is voor het ongeboren kind of de pasgeborene.

In westerse landen kan bij 3-15% van de gezonde volwassenen C. difficile in de ontlasting worden aangetoond (Samore 1994; Kato 2001; Aslam 2005). Bij ziekenhuispatiënten is dit percentage aanzienlijk hoger, ongeveer 35% (Aslam 2005). Dit percentage kan variëren aan de hand van de bestudeerde patiëntenpopulatie en de duur van de ziekenhuisopname. Ook verpleeghuisbewoners kunnen een hoog percentage dragerschap hebben (Department of Health, 2008).

Uit twee grootschalige Europese onderzoeken komt naar voren dat de incidentie van C. difficile-infecties in Europa gemiddeld 2-4 infecties per 10.000 patiënt-dagen per ziekenhuis is (Bauer 2011; Barbut 2007).

In Nederland heeft het CIbin samenwerking met het LUMC een surveillance voor C. difficile ingesteld waarbij van 18 ziekenhuizen een continue surveillance plaatsvindt, en van de overige ziekenhuizen uitbraken en ernstig verlopende infecties worden geregistreerd. De jaarverslagen zijn te vinden op de website (http://www.rivm.nl/).

In Nederland is de incidentie vergelijkbaar met de rest van Europa, in een steekproef van drie ziekenhuizen werden ook 4 infecties per 10.000 patiënt-dagen per ziekenhuis gezien (Bauer 2011). Per 10.000 ziekenhuisopnames is dit 15 C. difficile-infecties (Van Dorp 2013).

De prevalentie van community-acquired C. difficile-infecties is het laatste decennium toegenomen. Percentages van 20-30 % ten opzichte van het totaal aantal gediagnosticeerde C. difficile-infecties worden beschreven (Paltansing 2007;Johal 2004; Bauer 2009). In een Nederlandse studie onder 37 patiënten met een C. difficile-infectie, die via de huisarts getest werden, was 65% niet opgenomen geweest in een zorginstelling in het voorafgaande jaar (Bauer 2009).

De toename van community-associated infecties is mogelijk te verklaren door enerzijds een toegenomen bekendheid van de ziekten, en anderzijds het grote aantal uitbraken in ziekenhuizen, waardoor de circulatie van C. difficile stammen onder de normale bevolking kan zijn toegenomen (Bauer 2008). Ook het dierlijke reservoir is de laatste jaren meer op de voorgrond gekomen.

In verzorgingshuizen en verpleeghuizen worden vaak incidentele gevallen van C. difficile-infecties gezien, voornamelijk bij patiënten die vanuit het ziekenhuis terug geplaatst worden naar het verpleeghuis of verzorgingshuis. In het verpleeghuis zijn de hoge leeftijd en het antibioticumgebruik predisponerende factoren voor een uitbraak van C. difficile (Hensgens 2010). Diverse uitbraken in zowel verpleeghuizen als verzorgingshuizen zijn inmiddels beschreven in de literatuur (Goorhuis 2007). De toename van C. difficile in verzorgingshuizen hangt waarschijnlijk samen met de verhoogde incidentie ervan in nabijgelegen ziekenhuizen.

Actieve immunisatie: op dit moment is er geen vaccin beschikbaar, er zijn echter verschillende vaccins in ontwikkeling (US FDA 2011).

Passieve immunisatie: niet voor primaire preventie, zie paragraaf Behandeling.

Conform de standaardmethoden in de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg, met inachtneming van onderstaande uitzonderingen:

Oppervlakken

Standaardmethoden niet toereikend.

Voordat iets gedesinfecteerd kan worden, moet er eerst gereinigd worden. Begin met schoon schoonmaakmateriaal en draag handschoenen en een schort om jezelf te beschermen.

Alcohol is niet effectief tegen Clostridium difficile, en voor het reinigen en desinfecteren wordt dan ook geen alcohol aangeraden. Gebruik ter desinfectie een chlooroplossing van 1.000 ppm of een commercieel product op basis van waterstofperoxide (doekjes of spray). Hierbij dient te worden opgemerkt, dat desinfectie slechts een beperkte afdoding van de sporen geeft. De nadruk dient daarom te liggen op grondige huishoudelijke reiniging.

Werkwijze:

1. Trek handschoenen aan.
2. Neem bevuiling op met keukenrolpapier.
3. Gooi vervuild papier en handschoenen direct weg en trek nieuwe handschoenen aan.
4. Reinig het oppervlak met een vochtige doek met allesreiniger.
5. Dep de plek waar de bevuiling zat met 1.000 ppm chlooroplossing (=1 tablet met 1,5 gram chloor oplossen in 1,5 liter water) of een product met waterstofperoxide.
6. Waterstofperoxide kan drogen aan de lucht. Chlooroplossing naspoelen met water en drogen met droge doek.

Instrumenten (niet huid- of slijmvliesdoorborend, wel bloed)

Volgens standaardmethode, maar altijd met chloor, niet met alcohol.

Textiel

Volgens standaardmethode; temperatuur is niet van invloed op sporen.

Intacte huid

Desinfectie niet mogelijk.

Ruimtedesinfectie met gassen of dampen

Voor desinfectie van afsluitbare ruimten zijn methoden met gassen of dampen beschikbaar. Deze techniek is alleen geschikt voor ziekenhuizen, omdat het een dure en zeer complexe methode betreft.

Handen

Alleen handreiniging, geen handdesinfectie.

Als zich in een instelling (excl. verpleeg- en verzorgingshuizen en ziekenhuizen) twee of meer gevallen met klachten en symptomen passend bij de ziekteverwekker uit deze richtlijn voordoen, is er sprake zijn van meldingsplicht op basis van de Wet publieke gezondheid (artikel 26).

Bij uitbraken in ziekenhuizen is doorgaans de Hygiëne- en Infectiepreventie van het desbetreffende ziekenhuis betrokken. Indien patiënten na ontslag naar een verpleeg- of verzorgingshuis gaan, dient deze instelling vooraf geïnformeerd te worden. Indien een uitbraak zich uitbreidt buiten het ziekenhuis, is multidisciplinair overleg aangewezen. De GGD kan de coördinatie hiervan op zich nemen.

Geen.

Buiten een zorginstelling dienen alleen contacten met diarree welke werkzaam zijn in een zorginstelling te worden getest. Binnen een zorginstelling dienen zowel alle medewerkers met diarree als alle patiënten met diarree te worden getest.

Zie voor de te nemen (hygiëne)maatregelen, zowel in de gezinssituatie als in instellingen, de handleiding Maatregelen ter voorkoming van fecaal-orale overdracht.

NB. Handalcohol is niet effectief tegen Clostridium difficile, en voor het desinfecteren van de handen wordt dan ook geen alcohol aangeraden. Reinig de handen met water en zeep.

Bij een uitbraak of verheffing in het ziekenhuis wordt contactisolatie toegepast. Voor details met betrekking tot hygiënische- en isolatiemaatregelen in het ziekenhuis wordt verwezen naar de WIP-richtlijn 'Infectiepreventieve maatregelen bij Clostridium difficile'.

Voor hygiënische en isolatiemaatregelen bij incidentele gevallen of uitbraken in verpleeghuizen, woonzorgcentra, verzorgingshuizen en in overige situaties wordt verwezen naar bijlage 1 “Handreiking maatregelen bij een uitbraak van Clostridium difficile buiten het ziekenhuis”. Voor therapeutische maatregelen, zie paragraaf Behandeling en de SWAB-richtlijn.

Geen.

Bij een milde infectie met C. difficile is, het staken van de uitlokkende antibiotica, indien mogelijk, de belangrijkste maatregel, zo nodig in combinatie met ondersteunende maatregelen zoals rehydratie. Diarreeremmers zoals loperamide worden afgeraden bij een infectie met C. difficile in verband met het risico op een toxisch megacolon. Asymptomatische dragers dienen niet behandeld te worden, aangezien antibiotische behandeling het dragerschap niet opheft (Kelly 1994; Johnson 1992).

Bij matige tot ernstige symptomen, bij langdurige symptomen en bij ernstig onderliggend lijden komt, naast het staken van de gegeven antibiotica en de ondersteunende maatregelen, de patiënt in aanmerking voor specifieke antibiotische therapie tegen C. difficile (Bos 2005). Daarnaast komen alle in het ziekenhuis opgenomen patiënten met bevestigde C. difficile in aanmerking voor antibiotica om transmissie te beperken, conform de richtlijn van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB), "Therapie van acute infectieuze diarree" (Bos 2005). Als antibiotica zijn metronidazol en glycopeptiden zoals teicoplanin en vancomycine beschikbaar. In Nederland is metronidazol het middel van eerste keus, in een dosering van drie maal daags 500 mg gedurende 10 dagen (Bos 2005). Binnen 48 tot 72 uur dient verbetering van het ziektebeeld op te treden (Kelly 1994). Resistentie tegen metronidazol en glycopeptiden komt nauwelijks voor (zie bijlage 2. Onderbouwing).

Bij een ernstige infectie komen glycopeptiden of fidaxomicine in aanmerking. Glycopeptiden passeren de darmwand niet (in tegenstelling tot metronidazol) en worden daarom uitsluitend oraal toegediend. Zie voor uitgebreide informatie over de behandeling de SWAB-richtlijn. In sommige ernstige gevallen zal tot resectie van het aangedane deel van het colon overgegaan moeten worden, bijvoorbeeld in het geval van een darmperforatie (Bos 2005).

Een recidief na een behandeling wordt in de eerste plaats wederom behandeld met het middel van eerste keus, metronidazol (Bos 2005). Indien vervolgens opnieuw een recidief optreedt, komt fecestransplantatie mogelijk in aanmerking, waarbij feces van een gezonde donor via een sonde of een scoop in de darm van de patiënt wordt gebracht (Bos 2005 - Van 2013). Het geven van profylaxe om recidieven te voorkomen wordt niet aangeraden (Bauer 2009).

Indien antibiotische therapie geen verbetering geeft, of bij herhaalde recidieven, zijn enkele alternatieve behandelingsopties beschikbaar. In experimentele setting wordt immunotherapie met immuunglobulinen of koeienantistoffen toegepast (Van 2009; Numan 2007; Matilla 2008; Lowy 2010; Wilcox 2004). Voor het gebruik van probiotica bij de behandeling van C. difficile-infecties is onvoldoende bewijs (Pillai 2008).