Brucellose Richtlijn

Brucella ssp. zijn kleine, facultatief intracellulaire gramnegatieve coccobacillen zonder kapsel, sporen of flagellen. Van de zes bekende Brucella-specieszijn er vier humaan pathogeen. Dit zijn, in de volgorde van afnemend ziekteverwekkend vermogen voor de mens, Brucella melitensis (Maltakoorts of brucellose mediterrane), Brucella suis (varkensbrucellose), Brucella abortus (veroorzaker van de ziekte van Bang) en Brucella canis (hondenbrucellose). De eerste drie organismen in dit rijtje kunnen verder in biovars worden onderverdeeld. Van B. suis zijn biovars 1 en 3 zeer pathogeen voor mensen, maar biovar 2 is weinig pathogeen. Biovar 2 komt alleen in Europa voor. Brucella ovis (schaap) is uitsluitend van veterinair belang en Brucella neotomaeis alleen bij een wilde knaagdiersoort aangetroffen. (Hoo97) Brucella-stammen van mariene zoogdieren, die door sommige auteurs als aparte species worden beschouwd (B. maris, B. pinnipedae of cetaceae), hebben incidenteel humane infecties veroorzaakt. (Soh03)

Let op: aanvullende informatie over B. canis is per 16/05/2019 toegevoegd als bijlage 5.

Na binnendringen van het lichaam wordt de bacterie gefagocyteerd door granulocyten en macrofagen. Het micro-organisme is echter in staat om de fusie tussen fagosoom en lysosoom te voorkomen waardoor het intracellulair kan overleven en zich kan vermenigvuldigen in cellen van het reticulo-endotheliale systeem (waaronder de milt). De bacteriën kunnen ook repliceren in nieren, lever of gewrichten, met gelokaliseerde of systemische infectie als gevolg. Extracellulaire vermenigvuldiging kan leiden tot granuloomvorming, speciaal in de lever en de milt.

1 week tot 6 à 7 maanden (meestal 1 tot 2 maanden).

Het klinische spectrum van humane brucellose varieert van subklinisch via acuut tot chronisch.

Hoewel de ziekte acuut kan beginnen, is het begin meestal sluipend en wordt gekarakteriseerd door geringe koorts zonder lokale symptomen. Er is soms sprake van een typisch golvend temperatuurverloop (febris undulans), maar de koorts is vaak irregulair en onvoorspelbaar. (Gan65) De koorts gaat vergezeld met klachten over hoofdpijn, malaise, moeheid, zweten en artralgieën. De gewrichtsklachten kunnen in principe ieder gewricht betreffen maar sacro-iliitis en spondylitis komen het meeste voor. Brucellae kunnen in beginsel ieder orgaansysteem aantasten.

Indien niet herkend is het beloop doorgaans chronisch en gaat gepaard met gebrek aan eetlust en gewichtsverlies. Bij lichamelijk onderzoek vindt men bij een deel van de patiënten lymfadenopathie en/of hepatosplenomegalie.

Ondanks behandeling treedt in 5-10% van de gevallen een relapse van de ziekte op. Dit wordt doorgaans niet veroorzaakt door resistentie tegen de gebruikte antibiotica. Brucellae kunnen ondanks antibiotische therapie overleven in mononucleaire fagocyten.

Complicaties zijn onder meer bacteriële endocarditis, nefri­tis, meningo-encefalitis, osteomyelitis en orchitis. De letaliteit bedraagt <1% en is vooral geassocieerd met het ontstaan van bacteriële endocarditis.

In niet-enzoötische gebieden verloopt de infectie mogelijk ernstiger door doctor’s delay: bij de 31 gevallen van brucellose die in 2002 en 2003 in Duitsland werden gemeld werden vaker complicaties gevonden dan bij patiënten met brucellose in enzoötische gebieden, waarschijnlijk als gevolg van een trager verlopende diagnostiek doordat de ziekte laag in de differentiaaldiagnose staat. (Dah05)

Een op brucellose gelijkend ziektebeeld is ook mogelijk na blootstelling aan levend verzwakt Brucella-vaccin (dat wordt toegepast bij dieren). Bij 26 gevallen van blootstelling aan RB51-vaccin (prikaccident, vaccin op conjunctiva of in wondje) traden bij ongeveer driekwart van de gevallen één of meer systemische klachten op. (Ash04)

Behandeling (antibiotica) geeft een snel herstel (enkele dagen tot weken) van de symptomen. Een vertraagde herstelperiode ondanks dalen van de titer wordt ook beschreven.

Immuniteit berust voornamelijk op de opgebouwde cellulaire respons, maar antistoffen in het serum geven ook enige bescherming tegen re-infectie. In geval van infectie ontstaat eerst een IgM-respons, spoedig gevolgd door een toename van het serum-IgG. IgM kan gedurende enkele maanden na het begin van de infectie aantoonbaar blijven. Langdurig hoge IgG-titers of een nieuwe stijging kunnen wijzen op een chronische infectie of op een relapse.

Brucella-species hebben een voorkeur voor bepaalde diersoorten, maar andere diersoorten kunnen worden geïnfecteerd. Behalve bij (landbouw)huisdieren komen Brucella-infecties ook bij in het wild levende dieren voor.

B. abortus komt voor bij runderen en andere (wilde) herkauwers, zoals kamelen, bizons en elanden. Na contact met geïnfecteerde runderen kunnen andere diersoorten worden geïnfecteerd, zoals paarden, varkens en honden.

B. melitensis wordt vooral bij schapen en geiten gevonden, maar kan soms voorkomen bij runderen en varkens. Kamelen en alpaca’s kunnen een bron van infectie voor de mens vormen. Bij honden wordt B. melitensis soms aangetroffen. 

B. suis biovar 1 en 3 komen bij (wilde) varkens voor. Soms worden runderen, paarden en honden geïnfecteerd. De voor mensen minder pathogene variant B. suis biovar 2 komt in Europa voor bij (wilde) varkens en hazen. B. suis biovar 4 kan worden gevonden bij rendieren, kariboes en wilde hondachtigen, maar niet bij varkens.

B. canis komt in sommige landen bij honden voor (Sel10).

De bacterie komt in het lichaam door de beschadigde huid, via slijmvliezen (bijvoorbeeld de conjunctiva), via de orale weg of via de luchtwegen. De mens raakt meestal besmet door contact met besmette dieren, het drinken van rauwe melk of de consumptie van producten die van ongepasteuriseerde melk zijn gemaakt (zachte kazen). Ook door contact met geaborteerde foe­tussen of met placenta’s van geïnfecteerd vee kunnen bacteriën overgebracht worden.

Alle Brucella-species kunnen gemakkelijk een laboratoriuminfectie veroorzaken, voornamelijk door besmetting via aerosolen van culturen die niet in een veiligheidskast zijn bewerkt. Ook in Nederland is in 1986 een epidemie van brucellose onder medewerkers van verschillende laboratoria ontstaan door de verwerking van Brucellabevattende bloedkweken buiten het veiligheidskabinet. Verzending van een ‘onbekende stam voor nadere determinatie’ naar een referentielaboratorium leidde ook daar tot een laboratoriuminfectie. (Kui02)

Hoewel mensen met een Brucella-infectie theoretisch besmettelijk kunnen zijn voor anderen is overdracht van mens op mens in de praktijk buitengewoon zeldzaam (in de literatuur zijn slechts enkele case-reports te vinden):

• Er zijn (schaarse) aanwijzingen dat overdracht via seksueel contact mogelijk is. (Rub91, Wya96)
• In twee gevallen is een infectie beschreven bij personen bij wie de eigen partner een B. melitensis-infectie had; in beide gevallen kon geen enkele andere mogelijke bron worden geïdentificeerd. (Rub91)
• Ten minste éénmaal is overdracht via borstvoeding aannemelijk gemaakt. (Lub88)
• Overdracht is ook mogelijk via bloedtransfusie of weefseltransplantatie. (Eco76, Ert00)

Over de besmettelijke periode bij de mens is niets bekend. Overdracht van mens op mens is zeer zeldzaam.

Brucella kan tot 6 weken in stof en tot 10 weken in grond en water overleven. (Fra97), de bacterie is bestand tegen lage (vries)temperaturen (God05). Brucellae zijn gevoelig voor de meeste desinfectantia en voor verhitting.

Bij verdenking op brucellose moet de arts die het laboratoriumonderzoek aanvraagt hiervan expliciet melding maken: het laboratorium kan dan de juiste identificatietechnieken aanwenden (onder andere lange incubatie) en de kweek onder strikte veiligheidseisen verwerken om zo laboratoriumbesmettingen te voorkomen. Omdat Brucella spp. laboratoriuminfecties bij personeel kunnen veroorzaken, moet de kweek onder BSL-3-omstandigheden plaatsvinden (zie ook CDC en PHE). 

Directe diagnostiek 

Brucella-kweken hebben voor humane diagnostiek een lange incubatietijd nodig en zijn beperkt sensitief, zeker wanneer de patiënt al antibiotica heeft gebruikt. Brucella spp. worden gekweekt uit bloed, beenmerg of weefsel. In een studie bij 50 patiënten met bewezen brucellose waren de bloed- en de beenmergkweken bij respectievelijk 70% en 92% van de patiënten positief (Gotuzzo 1986). Omdat Brucella spp. het reticulo-endotheliale systeem infecteren, moet voor isolatie van de bacterie bloed of beenmerg worden ingezonden. Later in het ziektebeloop kan de bacterie ook geïsoleerd worden uit lymfeklieren, lever of andere organen. Snelle geautomatiseerde determinatiesystemen zijn niet goed toegerust om Brucella spp. te determineren. Daarom moet bij determinatie van kleine gramnegatieve staven, waarbij de routinedatabase van een van de in Nederland veel gebruikte Maldi-ToF massaspectrometersystemen geen betrouwbare identificatie geeft, gedacht worden aan Brucella (Kaan 2013). In de generieke database van sommige Maldi-ToF wordt bij alle geteste Brucella-stammen als uitslag gegeven: no reliable id. Indien een aanvullende database aan de Maldi-ToF MS wordt toegevoegd, kunnen Brucella spp. wel worden gedetermineerd (Cunningham 2013). Bij sommige oudere versies was ook verwarring met de nauw verwante Ochrobactrum, m.n. O. anthropi mogelijk. Ook met fenotypische testen is misidentificatie als Ochrobactrum mogelijk (Yagupski 2019). De huidige beschikbare databases zijn echter veelal ontoereikend om identificatie op speciesniveau te doen: alle Brucella spp. worden afgegeven als Brucella melitensis, niet-Brucella-stammen scoren niet als Brucella. Voor verdere identificatie kunnen isolaten worden opgestuurd naar RIVM-IDS. 

Er is een PCR voor Brucella spp. op beenmerg, bloed en andere klinische materialen beschikbaar. Zie diagnostisch vademecum. Gezien de lage incidentie van brucellose in Nederland is de PCR beperkt gevalideerd op klinische monsters, en derhalve is de exacte sensitiviteit moeilijk aan te geven. Een negatieve PCR op klinisch materiaal hoeft daardoor niet te betekenen dat de ziekte er niet is.

Indirecte diagnostiek

Brucella-infecties worden meestal met serologisch onderzoek vastgesteld.

Brucella melitensis en Brucella abortus 

Antistoffen tegen Brucella kunnen onder andere aangetoond worden door middel van een directe agglutinatietest (DAT), of de complement-bindingsreactie (CBR) of de klassieke Rose-Bengal kaarttest (RBT). Enzymimmunoassay (EIA)- en immunochromatografie-(snel)testen zijn ook beschikbaar. Hierbij wordt het totaal IgG bepaald met behulp van Brucella melitensis- en Brucella abortus (bovis)-antigeensuspensies. Seroconversie voor IgM treedt meestal binnen 1 week na de infectie op (piek na 4 weken) en voor IgG vanaf de 2e week na infectie (Sisirak 2010). De diagnose brucellose wordt gesteld o.b.v. een ≥ viervoudige DAT-titerstijging of een éénmalig hoge (≥1:160) DAT-titer. De sensitiviteit van serologisch onderzoek is > 80% afhankelijk van de gebruikte test (Gomez 2008). De specificiteit van de EIA is groter dan van de agglutinatietest (CVZ, Mantur 2010). In de meeste Nederlandse laboratoria wordt een DAT uitgevoerd of een complement-bindingsreactie (CBR) of een combinatie van beide (informatie SKML, sectie infectieziektenserologie). 

Er kan sprake zijn van kruisreacties bij patiënten met bacteriële infecties met vergelijkbaar LPS zoals Francisella tularensis Yersinia enterocolitica, Vibrio cholera, Ochrobactrum anthropi, Salmonella enterica serotype en Escherichia coli O157:H7 (Hull 2018).

Brucella suis en Brucella canis

De serologie voor B. canis wordt uitgevoerd door het laboratorium van Wageningen BioVeterinair Research (WBVR) waar ook serologie voor honden wordt gedaan. De sensitiviteit van Brucella canis-serologie voor humane sera is niet bekend door het ontbreken van goed gedefinieerde humane patiënten. Een negatieve uitslag sluit een infectie derhalve niet uit. Het is echter wel bekend dat Brucella canis-antistoffen niet reageren in een test waarbij B. melitensis- of B. abortus-antigeen wordt gebruikt. De DAT en CBR die door de Nederlandse humane laboratoria worden gebruikt kunnen daardoor geen B. canis-antistoffen opsporen. B. suis-antistoffen zouden wel kunnen worden opgespoord met gebruik van B. melitensis- of B. abortus-antigeen. Zie bijlage 5.

Biotypering mogelijk bij RIVM-IDS.

Niet van toepassing.

Brucellose kan op iedere leeftijd voorkomen; de ziekte komt echter vaker voor bij mannen in de leeftijdsgroep 20-60 jaar, wat te maken heeft met blootstelling via het werk. In een niet-endemisch gebied is consumptie van niet-gepasteuriseerde melk of kaas uit endemische gebieden de meest voorkomende bron van blootstelling. De infectie komt dan even vaak voor bij mannen als vrouwen. (Dah05) In enzoötische gebieden waar B. melitensisde meest voorkomende soort is wordt tot 40% van de humane gevallen gevonden bij kinderen van minder dan 15 jaar oud.

In Nederland zijn risicogroepen:

• Reizigers naar enzoötische gebieden die de maatregelen op het gebied van de voedselhygiëne onvoldoende in acht nemen of in contact komen met vruchtwater, placenta’s of rauwe melk(producten) van geïnfecteerde dieren. In 1997 is een uitbraak van brucellose onder de leden van een Nederlands reisgezelschap naar China beschreven. (Ove97) Er is vooral risico door contact met dieren of verblijven in de onmiddellijke omgeving van dieren. Het is niet uitgesloten dat overdracht kan plaatsvinden door minder intensief contact met dieren.
• Personen afkomstig uit enzoötische gebieden.
• Hoewel personen met een hivinfectie theoretisch een verhoogd risico lopen is brucellose, ook in enzoötisch gebied, bij hen slechts weinig beschreven. (Mor98)

Hierover is vrijwel niets bekend. Brucellose heeft ook bij voorheen gezonde personen een buitengewoon variabel ziekteverloop. Er zijn geen aanwijzingen dat brucellose bij een zwangere vrouw ernstiger verloopt. Er bestaat echter wel een verhoogde kans op een spontane abortus, vooral in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. (Kha01) 

Brucellose komt in grote delen van de wereld enzoötisch voor: delen van Afrika, Zuid- en Midden-Amerika, Zuid-Europa, het Midden-Oosten en Azië. In West-Europa en Canada is brucellose een weinig voorkomende importziekte. Men schat echter dat wegens de gevarieerde klinische verschijnselen van brucellose slechts 4-10% van de infecties worden herkend en gerapporteerd. (Wis80)

In Spanje (een enzoötisch gebied) meldde 12% van 628 respondenten van een postenquête onder laboratoriummedewerkers (microbiologen en analisten) dat zij ooit een laboratoriuminfectie met Brucellahadden doorgemaakt. Bij 80% was sprake van doorbreking van de veiligheidsmaatregelen. (Bou05) In Engeland en Wales (niet-enzoötisch gebied) werd in een onderzoek door middel van een postenquête onder 21.000 analisten (respons 85%) één geval van brucellose gerapporteerd. (Har76)

Het aantal meldingen van brucellose in Nederland varieerde in de periode 1988-2005 van 1 tot 10, met een gemiddelde van 4 gevallen per jaar. Dit komt overeen met een gemiddelde incidentie van ongeveer 3 per 10.000.000 inwoners. In de periode 1988-2005 werden in totaal 72 gevallen bij de IGZ gemeld. (ISIS RIVM 2006) In hoeverre hierbij sprake kan zijn van onderrapportage is nooit onderzocht. Dat onderrapportage waarschijnlijk is, blijkt in ieder geval uit het feit dat de infecties onder de leden van een reisgezelschap in 1997 niet of hoogstens ten dele zijn gemeld.

Van de 24 patiënten die in de periode 2003 tot mei 2007 zijn gemeld, werden er 12 besmet in Turkije, 6 in andere landen in het Midden-Oosten, één in Pakistan, één in Spanje en 4 in Nederland. Van deze vier was bij twee personen de bron onbekend, éénmaal was de patiënt vermoedelijk besmet via geïmporteerde geitenkaas en één geval betrof mogelijk een laboratoriuminfectie. Bij de in het buitenland besmette personen was de bron meestal consumptie van kaas of rauwe melk.

Geen.

Omdat brucellose niet endemisch in Nederland voorkomt, richten algemene preventiemaatregelen zich momenteel alleen op reizigers naar enzoötische gebieden en personen die beroepsmatig in contact kunnen komen met brucellose. 

Daarnaast is het theoretisch mogelijk dat naar Nederland ingevoerde rauwmelkse kaas Brucella sp. bevat. Preventie gericht op consumenten van kaas is echter niet zinvol (alleen in geval van een uitbraak). In Spanje deed zich in 2002 een uitbraak van 11 gevallen van brucellose voor die kon worden teruggevoerd op een batch van rauwmelkse geitenkaas (Mén03).

 Adviezen voor reizigers (al dan niet beroepsmatig; óók stagiaires) naar endemische gebieden:

• Drink geen rauwe melk (ook niet van kamelen) en nuttig geen lokaal vervaardigde producten gemaakt van rauwe melk (boter, ijs, kaas).
• Verhit vlees voldoende voor consumptie. 
• Vermijd het bijwonen van geboortes van dieren waarbij een Brucella-infectie kan vóórkomen.
• Dek eigen huidwonden af met een waterdichte pleister bij mogelijk contact met besmette dieren of hun mest.

Conform de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Brucellose is een meldingsplichtige ziekte groep C.

Laboratorium en arts melden binnen 1 werkdag aan de GGD. De GGD meldt anoniem conform de Wet publieke gezondheid binnen 3 dagen en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten.

Meldingscriterium: 

Elke persoon met koorts en ten minste 1 van de 7 volgende symptomen:

• rillingen,
• bovenmatig zweten (transpireren),
• arthralgie,
• zwakte,
• depressie,
• hoofdpijn,
• anorexia;

in combinatie met 1 van de volgende laboratoriumcriteria:

• aantonen van Brucella spp. uit patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, andere weefsels of andere uitscheidingsproducten), 
• aantonen van een viervoudige of grotere titerstijging in een serumpaar (sera afgenomen in de acute fase en de herstelfase met een tussenpoos van twee of meer weken), 
• bij late diagnostiek een eenmalige hoge titer (binnen het referentiekader van het desbetreffende laboratorium).

Melden aan de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit.

In geval van een infectie die aan het beroep is gerelateerd contact opnemen met de arbodienst.

Bronopsporing is nodig, met name om eventuele bronnen in Nederland aan het licht te brengen dan wel om aanwijzingen te vinden die besmetting in Nederland relatief onwaarschijnlijk maken (zie bijlage 1). De literatuur geeft geen antwoord op de vraag hoe lang na de eerste ziektedag het starten van bronopsporing nog zin heeft. Vanwege de lange (en variabele) incubatietijd moet deze zeker nog worden gestart tot 2 maanden na de eerste ziektedag. Bij het brononderzoek wordt teruggegaan tot 2 maanden vóór de eerste ziektedag.

Als een waarschijnlijke bron binnen Nederland wordt gevonden moet nagegaan worden wie verder aan deze bron zijn blootgesteld. Dit kan in sommige gevallen ook aangewezen zijn bij een bron in het buitenland (reisgezelschap waarbij anderen aan dezelfde bron blootgesteld kunnen zijn).

Voor een evidence-based uitwerking, zie bijlage 3.

Aangezien brucellose niet van mens op mens overdraagbaar is, is contactonderzoek onder personen die contact hebben gehad met een besmette patiënt niet nodig.

Voor een evidence-based uitwerking, zie bijlage 3.

Contactonderzoek onder personen die contact hebben gehad met de bron, bijvoorbeeld laboratoriummedewerkers, is contactonderzoek wel nodig. Voor een uitwerking hiervan, zie bijlage 4.

Let op: aanvullende informatie over B. canis is per 16/05/2019 toegevoegd als bijlage 5.

Geen.

Brucellose wordt slechts uiterst zelden van mens op mens overgedragen. Wering is niet van toepassing.

Bij blootstelling aan Brucella spp. in een laboratoriumsetting wordt postexpositieprofylaxe met antibiotica aan de blootgestelde(n) aangeboden. Voor een uitwerking hiervan, zie bijlage 4.

Omdat er geen gegevens zijn over het passende middel of de duur van de profylaxe wordt – pragmatisch – aangeraden om te handelen als bij therapie van een infectie. (Rob04)

De therapie bestaat uit behandeling met antibiotica. Zie voor uitgebreide informatie over de behandeling de richtlijn van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid.