Samenvatting

Geïnactiveerde vaccins

Door de afname van de afweer bij hematologische aandoeningen en primaire immuundeficiënties (PID) is er een verhoogde gevoeligheid voor infecties, maar zal meestal ook de beschermende werking en de duur van bescherming van geïnactiveerde vaccins afgenomen zijn. Behandeling van ziekte met chemo- en/of immunotherapie vermindert de vaccinatierespons nog meer: daarom wordt bij voorkeur gevaccineerd minimaal twee weken vóór start van (chemo)therapie of minimaal drie maanden na afronden van de chemotherapie. Bij doelgerichte (targeted) therapie kan de vaccinatierespons wisselen per middel.

Influenzavaccinatie

Bij patiënten met hematologische aandoeningen na stamceltransplantatie (SCT) en bij PID is er een indicatie voor jaarlijkse vaccinatie tegen influenza, zolang er sprake is van immuunsuppressie door de aandoening of door medicatie, ook beneden de leeftijd van 60 jaar. Influenzavaccinatie van huisgenoten van patiënten met PID en hematologische aandoeningen wordt aanbevolen.

Pneumokokkenvaccinatie

Bij hematologische aandoeningen wordt pneumokokkenvaccinatie aanbevolen vanwege een verhoogd risico op infectie en gecompliceerd beloop. Hierbij wordt de voorkeur gegeven aan het hoogstvalente pneumokokkenconjugaatvaccin; eenmalig PCV20 of PCV21. PCV20 wordt vergoed voor risicogroepen en wordt sinds 2025 via het pneumokokkenvaccinatieprogramma voor 60-plussers door de huisarts toegediend. Bij niet-beschikbaarheid van PCV20 of PCV21 is PCV15+PPV23 (minimaal twee maanden interval) een alternatief. Hierbij moet na PPV23 opnieuw gevaccineerd worden voor blijvende protectie bij monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS), multipel myeloom (MM) en chronische lymfatische leukemie (CLL) wordt geadviseerd zo spoedig mogelijk na diagnose te vaccineren tegen pneumokokken vanwege een verhoogd infectierisico en omdat dan nog een redelijke vaccinatierespons mogelijk kan zijn.

COVID-19-vaccinatie

Jaarlijks wordt via de GGD (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) de mogelijkheid geboden een COVID-19-vaccin te ontvangen tijdens de najaarscampagne. Personen ouder dan 60 jaar ontvangen een oproep via de post. Personen jonger dan 60 jaar die vallen onder medische risicogroepen worden door hun behandelend arts en mediacampagnes op de hoogte gebracht. Daarnaast is er de mogelijkheid voor personen die immuniteit verloren hebben door stamceltransplantatie of door B-cel-depleterende therapie via de GGD revaccinaties te ontvangen gedurende het hele jaar. Zie verder de Handleiding COVID-19-vaccinatie van immuungecompromitteerde patiënten.

Vaccinatie tegen herpes zoster

Bij hematologische maligniteiten is het risico op herpes zoster verhoogd. De effectiviteit van het recombinant zostervaccin Shingrix (twee doses) is onderzocht ná autologe SCT (stamceltransplantatie) i.v.m. MM of B-cel-non-hodgkinlymfoom en bij MM en hodgkinlymfoom. Vaccinatie van volwassenen met Shingrix wordt geadviseerd bij hematologische maligniteiten en bij SCT. Het wordt vergoed na SCT (allogeen of autoloog); als SCT gepland staat; bij personen met een hematologische kanker die behandeld worden met een immuunsuppressieve behandeling, waarbij vaccinatie vóór, tijdens of na de behandeling toegediend moet worden (vergoeding alleen met een artsenverklaring bij het recept). Het andere herpeszostervaccin, het levend verzwakte vaccin Zostavax, is niet meer beschikbaar en is daarnaast gecontra-indiceerd bij immuungecompromitteerde personen.

Levend verzwakte vaccins

Vaccinatie met deze vaccins (BCG-vaccin, BMR (bof-mazelen-rodehond)-vaccin, gelekoortsvaccin, rotavirusvaccin, varicellavaccin) is vanwege het risico op een vaccingeassocieerde infectie gecontra-indiceerd bij maligne hematologische aandoeningen en de meeste vormen van PID. Het BMR-vaccin kan ook niet als postexpositieprofylaxe worden gebruikt bij immuungecompromitteerde personen na contact met een mazelenpatiënt. Wel is er eventueel de mogelijkheid bij personen zonder immuniteit tegen mazelen IVIG toe te dienen (zie Postexpositieprofylaxebeleid bij immuungecompromitteerde contacten bij mazelen. Na (recente) toediening van immuunglobulines/bloedproducten wordt toediening van levend verzwakte vaccins niet geadviseerd vanwege een verwachte afgenomen vaccinatierespons. Bij overige hematologische aandoeningen – sikkelcelziekte, hemofilie, essentiële trombocytose, polycythemia vera, complementdeficiënties – of bij (functionele) asplenie gelden geen contra-indicaties voor levend verzwakte vaccins, tenzij immuunsuppressieve therapie wordt voorgeschreven.

Stamceltransplantatie (SCT)

Pneumokokkenvaccinatie tijdens een behandeltraject waarbij allogene of autologe SCT gaat volgen, kan zinnig zijn gezien het hoge infectierisico en geassocieerde mortaliteit. Andere vaccinaties zullen na SCT plaatsvinden.

Na allogene SCT volgt een hervaccinatieschema vanaf 3-6 maanden met standaard-RVP-vaccins. Voor kinderen tot 18 jaar kan revaccinatie tegen RVP (Rijksvaccinatieprogramma)-ziekten worden georganiseerd via de Jeugdgezondheidszorg na allogene en na autologe SCT. Pas twee jaar na SCT is vaccinatie met levend verzwakte vaccins mogelijk (indicatie BMR-vaccin bij seronegatieven), tenzij er nog sprake is van gebruik van immuunsuppressiva of graft versus host disease (GVHD). Vaccinaties met levend verzwakte vaccins binnen 24 maanden na SCT of bij kinderen op basis van waarden van kwantitatieve markers voor immuunherstel na SCT kunnen alleen in overleg met kinderarts/hematoloog.

Na autologe SCT wordt conform het revaccinatieschema na allogene SCT gevaccineerd in overeenstemming met de internationale richtlijnen. In de periode tot volledige vergoeding en implementatie van deze vaccinaties wordt geadviseerd minimaal te vaccineren tegen pneumokokken, influenza en herpes zoster vanaf drie maanden na de SCT en vanaf 24 maanden met BMR indien serologisch negatief voor mazelen. Indien CD20-depleterende therapie is gebruikt voorafgaand aan de autologe SCT, dan bij voorkeur pas vanaf acht maanden na de SCT revaccineren, omdat er eerder weinig tot geen antistofrespons te verwachten valt. Indien vergoeding en implementatie georganiseerd zijn, is de aanbeveling om vanaf drie maanden na autologe SCT ook te hervaccineren tegen DKTP (difterie-kinkhoest-tetanus-polio)-Hib-HepB en om vaccineren tegen meningokokken (B en ACWY) in herhaalde vaccindoses volgens het schema na allogene SCT.

Reizigersadvies

Een verwijzing naar een gespecialiseerde vaccinatiepolikliniek wordt geadviseerd. In geval van reizen of mogelijke reisplannen voor de toekomst moet voor een juiste risico-inschatting de vaccinatiegeschiedenis (gele koorts en mazelen) en/of antistoftiters tegen hepatitis A en mazelen bekend zijn. Gezien de mondiale toename van mazeleninfecties, is het belangrijk dat mazelenimmuniteit bekend is voor vertrek en BMR-vaccinatie zo mogelijk wordt toegediend. Standaard wordt volgens het LCR (Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering)-protocol een DTP (difterie-tetanus-polio)-booster toegediend aan iedere reiziger, inclusief hematologische patiënten, indien deze niet in de laatste tien jaar geleden is toegediend. Als alternatief voor hepatitis A-vaccinatie kan ook passieve immunisatie worden toegediend (immuunglobuline) voor tijdelijke bescherming. Een individuele afweging moet plaatsvinden bij een reis naar een gebied endemisch voor gele koorts, indien er een contra-indicatie bestaat voor het gelekoortsvaccin. Bij de afweging om een reisbestemming eventueel te heroverwegen kan het infectierisico van gele koorts (hoog- versus laag-endemisch gebied) worden meegenomen.

Overzichten vaccinaties bij volwassenen per aandoening

Acute lymfatische leukemie (ALL)

Voor vaccinaties bij ALL bestaan alleen aanbevelingen voor kinderen in de recente ECIL-richtlijnen [4]. Bij volwassenen komen de principes van vaccinaties (pneumokokken- en influenzavaccin) en revaccinaties overeen met die van kinderen, vanwege overeenkomstig postbehandelinginfectierisico en verlies van pre-existente immuniteit. Het enige verschil is dat een kind met ALL niet tevoren alle vaccinaties uit het RVP (Rijksvaccinatieprogramma) kan hebben ontvangen en dat daarom een volledig RVP-vaccinatieschema moet worden gestart (of aangevuld) na het beëindigen van de chemotherapie. Tijdens chemotherapie is vaccinatie waarschijnlijk niet zinvol vanwege het ontbreken van een adequate immuunrespons. Zo gaf zelfs vaccinatie met dubbele dosis hepatitis B-vaccin tijdens inductie/consolidatie bij kinderen na drie vaccinaties op 0, 1, 2 maanden maar bij 43% de benodigde titer van > 10 mIU/ml [115]. Pas tijdens de onderhoudsbehandeling erna wordt vaccinatie met geïnactiveerde vaccins weer aanbevolen: jaarlijkse influenzavaccinatie en pneumokokkenvaccinatie (eenmalig PCV als booster).

Drie tot zes maanden na het beëindigen van de onderhoudsbehandeling wordt éénmalige hervaccinatie met RVP-vaccins aanbevolen bij kinderen die tevoren al volledig gevaccineerd waren vanwege het verlies van pre-existente immuniteit. Als niet alle RVP-vaccinaties zijn ontvangen, moeten die eerst gegeven worden. Vier tot twaalf maanden na chemotherapie hebben eerder gevaccineerde kinderen lagere antistofconcentraties tegen tetanus, kinkhoest, pneumokokken en waterpokken dan gezonde controles, die door hervaccinatie weer tot beschermende titers komen [116]. Ook bij volwassenen zal dit verlies van preexistente immuniteit optreden en daarom worden de vaccinatieaanbeveling van een eenmalige booster voor kinderen doorgetrokken naar volwassenen. Het hervaccinatieschema voor de verschillende vaccins is samengevat in de ECIL7-richtlijn [4]:

• Pneumokokken (PCV20 of PCV21).
• Difterie-kinkhoest-tetanus (DKT) (één boosterdosis) [4].
• Hib (Haemophilus influenzae type B)-vaccinatie wordt alleen aanbevolen bij kinderen na behandeling van acute leukemie zonder SCT (stamceltransplantatie) en niet bij volwassenen [1].
• Als MenACWY (meningokokken typen A,C,W,Y)-vaccinatie wordt gegeven, dan is het zeker aan te bevelen ook MenB-vaccinatie toe te dienen, omdat het meest frequent circulerende meningokokkenserotype is. Het Gezondheidsraadadvies uit 2022 om MenB-vaccinatie nog niet voor de gezonde populatie in het vaccinatieprogramma op te nemen, gaat niet uit van risicogroepen en heeft daarnaast een kosten-effectiviteitsfocus die bij individueel management van een hoogrisicopatiënt met onvoldoende immuunherstel anders kan liggen.
• BMR (bof-mazelen-rodehond)-vaccin is ook noodzakelijk vanwege toenemend risico op contact met een mazelenpatiënt in of buiten Nederland en vanwege het verlies van beschermende immuniteit na chemotherapie [117, 118]. Het geven van een booster na eerdere BMR-vaccinatie vanuit het RVP kan na zes maanden en niet pas na twee jaar [4]. Bij kinderen na behandeling van ALL zijn data bekend over hervaccinatie met BMR 3-6 maanden na chemotherapie vanwege lage anti-mazelen-IgG na behandeling. Hierbij werden geen veiligheidsissues gemeld, maar soms waren de antistoftiters nog niet optimaal na vaccinatie [119, 120]. Dat betekent dat, in geval van een uitbraak, dit dus eerder dan zes maanden zou kunnen bij eerder gevaccineerde patiënten, maar dat voor een optimale respons wellicht pas later dan na zes maanden gevaccineerd dient te worden of in elk geval postvaccinatietiters bepaald dienen te worden.
• Voor reizigersvaccinaties die vóór de behandeling van ALL zijn toegediend, is niet te verwachten dat deze na behandeling nog voldoende bescherming bieden. Hervaccinatie in elk geval met één boosterdosis in combinatie met titercontrole is raadzaam.
• Overige vaccinaties die na chemotherapie zo nodig moeten worden toegediend zijn HPV (humaanpapillomavirus)-vaccin (bij vrouwen en mannen tot 26 jaar) en HAV (hepatitis A-virus)/HBV-vaccin (op basis van reizen en risicoprofiel).
• Jaarlijkse influenzavaccinatie blijft geïndiceerd zolang de patiënt immuungecompromitteerd wordt geacht of vanaf 60 jaar.
• Varicellavaccinatie wordt alleen aanbevolen bij seronegatieve kinderen. Standaard wordt geadviseerd levend verzwakte vaccins bij voorkeur 24 maanden ná het beëindigen van immuunsuppressieve therapie toe te dienen. Waterpokken komt echter frequent voor in Nederland en dat kan een reden zijn het levend verzwakte varicellavaccin eerder toe te dienen bij verondersteld immuunherstel en noodzaak tot voorkomen van waterpokkeninfectie: als de anti-VZV IgG (immunoglobuline G)-titer twaalf maanden na einde van chemotherapie negatief is dan vaccinatie twaalf maanden na het bereiken van complete remissie, en ten minste negen maanden na het beëindigen van immuunsuppressieve (onderhouds)therapie en niet voordat een lymfocytengetal van ten minste 1,5×10⁹/L is bereikt [14].

Levend verzwakte vaccins: Na remissie van acute leukemie kunnen levend verzwakte vaccins bij voorkeur pas minimaal 24 maanden na immuunsuppressieve therapie worden toegediend en pas als de patiënt weer immuuncompetent wordt geacht door de behandelend arts [1].

Acute myeloïde leukemie (AML)

In deze patiëntengroep worden frequent virale luchtweginfecties aangetoond, die ernstiger verlopen vanwege het ontstaan van virale pneumonie en bacteriële co-infecties [121-124]. Weinig data zijn aanwezig over antistoftiters bij AML tijdens de verschillende stadia van behandeling [63]. Ook al zal de vaccinrespons na influenzavaccinatie beperkt zijn, dit wordt echter wel aanbevolen tijdens het griepseizoen. Ook pneumokokkenvaccinatie wordt aanbevolen, maar alleen ná remissie-consolidatie chemotherapie [4].

Bij patiënten die SCT ondergaan, is er een SCT-specifiek hervaccinatieschema (zie hoofdstuk Allogene SCT of hoofdstuk Autologe SCT).

Voor overige patiënten die geen SCT ondergaan, wordt na beëindigen van chemotherapie hervaccinatie aanbevolen tegen tetanus en difterie [125] (na 3-6 maanden booster van DKTP (difterie-kinkhoest-tetanus-polio)-Hib-HepB-combinatievaccin om eerdere door vaccinatie verkregen immuniteit eenmalig te boosteren) en bij seronegatieven tegen mazelen ≥ 24 maanden na beëindigen van behandeling [118], omdat patiënten eerder opgebouwde bescherming kunnen verliezen door behandeling.

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

CLL en infectierisico

Patiënten met CLL hebben een humorale immuundeficiëntie, maar ook de cellulaire immuniteit is verminderd [76]. Hypogammaglobulinemie is een bekende immuundeficiëntie bij CLL, die progressief is tijdens het beloop van de ziekte. Een associatie van hypogammaglobulinemie en luchtweginfecties is aangetoond [77]. De incidentie van IPD is 29 keer verhoogd ten opzichte van de gezonde populatie bleek uit Zweeds onderzoek [56]. In Nederlands onderzoek naar risico op IPD werden patiënten met leukemie onder de hoogrisicogroep gerekend [57]. In deze groep was beneden de 65 jaar het risico op IPD achttien keer verhoogd ten opzichte van de normaalrisicopopulatie en bij patiënten van 65 jaar of ouder was dat risico vijf keer verhoogd. CLL-patiënten zonder behandeling hebben dus al een verhoogd risico op infecties, wat bij progressie van ziekte en door behandeling nog meer toeneemt vanwege de additionele immuunsuppressie daarvan [78]. Infecties waren in het bovengenoemde Zweedse prospectieve onderzoek bij 263 patiënten met CLL verantwoordelijk voor 38% van de overlijdens.

Reactivatie van herpes zoster is een frequente infectieuze complicatie die mogelijk door vaccinatie zou kunnen worden gereduceerd. Shingrix is beperkt onderzocht: humorale respons was onderdrukt, maar cellulaire immuniteit bleek nog adequaat gestimuleerd door Shingrix [25].

Vaccinaties worden aanbevolen bij CLL-patiënten, maar door de onderliggende immuundeficiëntie is er een verminderde serologische respons op vaccinatie [79]. Data over de vaccineffectiviteit (dus reductie door het vaccineren van aantallen ziektegevallen of complicaties) ontbreken. Vaccinaties worden bij voorkeur in een vroeg stadium van ziekte toegediend (bij diagnose of tijdens watchful waiting) of ten minste acht maanden ná de beëindiging van chemo-immunotherapie vanwege het negatieve effect van B-cel-depleterende therapie (onder andere rituximab) op B-cellen en dus daarmee op de vaccinatierespons [4, 80, 81].

Vaccinatie tijdens onderhoudsbehandeling met ibrutinib kan de vaccinatierespons dermate doen afnemen, dat daardoor preventie van influenza-en pneumokokkeninfecties niet meer mogelijk is. Daarom is vaccineren tijdens ibrutinib niet zinvol, maar moet er bij voorkeur vóór start van ibrutinub gevaccineerd worden. Die afgenomen vaccinatierespons treedt echter vooral op bij vaccinatie met neo-antigenen in een vaccin (primovaccinatie). Voor een boostervaccinatie is daar minder negatief effect van te verwachten. Een onderzoek naar antistoftiters na Shingrixvaccinatie (als booster van immuniteit tegen varicella zoster na eerder doorgemaakte waterpokken in het verleden) toonde aan dat patiënten met al meer dan zes maanden gebruik van brutontyrosinekinaseremmers, zoals ibrutinib of acalabrutinib, geen significant lagere titers hadden dan behandelnaïeve patiënten [82].

Influenzavaccinatie bij CLL

Jaarlijkse influenzavaccinatie wordt aanbevolen bij patiënten beneden en boven 60 jaar, vooral in vroege stadia van CLL en vóór start van therapie, omdat dan de serologische respons het minst nadelig wordt beïnvloed [4, 83]. De vaccinrespons bij CLL is matig tot ernstig afgenomen [62, 84].

Bij ibrutinib is een praktisch afwezige vaccinatierespons op influenzavaccin gerapporteerd, met als uitzondering een gedeeltelijke antistoftiterstijging als een hoge dosis influenzavaccin (Efluelda) wordt gebruikt [12, 85]. Vaccinatie met het standaard quadrivalente influenzavaccin tijdens ibrutinib is op basis van deze data niet zinvol. Omdat het bewijs voor een verbetering van de vaccinatierespons na een tweede dosis trivalent geïnactiveerd influenzavaccin tijdens hetzelfde influenzaseizoen niet consistent is, wordt dit ook niet aanbevolen [63, 84, 86]. Vaccinatie van huisgenoten is hierbij geïndiceerd

Pneumokokkenvaccinatie bij CLL

PCV20 of PCV21: Aanbeveling is te vaccineren met een conjugaatvaccin (PCV20 of PCV21), waardoor bij een substantieel deel van patiënten effectieve anti-pneumokokken-antistoftiters bereikt kunnen worden, vooral in een vroeg stadium van ziekte zonder diepe hypogammaglobulinemie en vóór start van behandeling [89]. Bij ernstige hypogammaglobulinemie en tijdens chemotherapie is vaccinatie met pneumokokkenvaccin niet zinvol, vanwege het verwachte ontbreken van een beschermende vaccinatierespons [5]. Bij patiënten vóór start van behandeling van CLL haalt 58% beschermende antistoftiters met PCV13 [89]. Bij 29 tot 71% zijn, afhankelijk van het serotype, vijf jaar na vaccinatie met PCV7 nog altijd beschermende antistoftiters aanwezig [90]. 

De vaccinatierespons na eenmalig pneumokokkenvaccin PCV13 tijdens onderhoudsbehandeling met ibrutinib is onderzocht bij slechts vier CLL-patiënten, maar daarbij werd er geen stijging van antistoftiters waargenomen [13]. Vaccineren tegen pneumokokkenziekte is dus alleen zinvol vóór start van ibrutinib.

PPV23: Vaccinatie tegen pneumokokkeninfecties met alleen het polysacharidevaccin (PPV23) is waarschijnlijk weinig effectief, bleek uit serologisch onderzoek [79, 80]. Een mogelijke interventie om met ranitidine de vaccinatierespons te verbeteren, werkt in elk geval niet voor PPV [87] en evenmin bleek de respons te verbeteren met gelijktijdig toedienen van GM-CSF [88]. Als in kader van het pneumokokkenvaccinatieprogramma voor personen ouder dan 60 jaar al PPV23 is toegediend, kan na minimaal twaalf maanden alsnog PCV20 of PCV21 worden toegediend.

Overige geïnactiveerde vaccins bij CLL

Tetanus: Tegen tetanustoxoidvaccin is een verminderde vaccinatierespons gerapporteerd [91], zodat bij verwonding met tetanusrisico altijd tetanusimmuunglobulines moeten worden toegediend naast een tetanusboostervaccinatie. Aannemelijk is dat de vaccinatierespons ook bij andere geïnactiveerde vaccins afgenomen is, maar dat is niet onderzocht.

Herpes zoster: De humorale immuniteit na vaccinatie met Shingrix is onderzocht bij patiënten met CLL; deze bleek zeer sterk afgenomen ten opzichte van andere hematologische maligniteiten [25]. De cellulaire immuniteit leek nog wel adequaat. De effectiviteit van Shingrix is niet bekend bij CLL. Shingrix wordt wel voor leukemiepatiënten vergoed.

Hepatitis A-virus (HAV): Ter preventie van hepatitis A wordt passieve immunisatie voor de reis geadviseerd.

Levend verzwakte vaccins bij CLL

Vanwege de afgenomen humorale en cellulaire immuniteit zijn levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerd bij CLL in verband met een veiligheidsrisico.

Chronische myeloïde leukemie (CML)

Pneumonie komt vaker voor bij patiënten met CML [126]. ECIL beveelt daarom jaarlijks influenzavaccinatie aan en pneumokokkenvaccinatie onafhankelijk van leeftijd [4].

Influenza: In vergelijking met controles hadden twintig patiënten met CML met behandeling van de tyrosinekinaseremmers (TKI), imatinib of dasatinib, lagere antistoftiters en een lagere mate van seroprotectie (85% versus 100% bij controles) na vaccinatie met het pandemische influenzavaccin (Pandemrix). Een tweede influenzavaccindosis verbeterde de respons niet significant [86]. Gezien de hoogte van deze antistoftiters in dit onderzoek kan waarschijnlijk toch een redelijke mate van bescherming tegen influenza bereikt worden middels vaccinatie.

Pneumokokken: Bij 45 patiënten met CML tijdens therapie met TKI’s bleek dat na vaccinatie met PPV23 een lagere humorale vaccinatierespons aantoonbaar was dan bij controles [127]. Van deze patiënten had 25% helemaal geen IgM (immunoglobuline M)- en geen IgG (immunoglobuline G)-respons, die bij de controles wel altijd aanwezig was. B-cel-proliferatie en ontwikkeling van B-geheugencellen werden geremd door TKI’s. Toch betekent dit dat bij een substantieel deel van CML-patiënten onder behandeling met TKI’s toch een goede PPV-vaccinatierespons verkregen kan worden. PCV13 is niet onderzocht bij CML. Bij de geïndiceerde pneumokokkenvaccinatie onafhankelijk van leeftijd wordt PV20 of PCV21 aanbevolen. Als er al pneumokokkenvaccinatie met PPV23 gegeven is vanwege het pneumokokkenvaccinatieprogramma, kan minimaal twaalf maanden erna alsnog PCV20 of PCV21 worden toegediend.

Tijdens behandeling met TKI’s wordt ten gevolge van onderdrukking van de cellulaire immuniteit vaker herpeszoster- en hepatitis B-reactivatie gezien [128]. Het effect van het herpeszostervaccin op het voorkomen van herpes zoster of post-herpetische neuralgie is onbekend bij CML. Patiënten kunnen gevaccineerd worden met het recombinant herpeszostervaccin Shingrix als de behandelaar de artsenverklaring tekent.

Gezien de cellulaire en humorale immuunsuppressie is het gebruik van levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerd tijdens TKI en JAK-remmers (ruxolitinib) [4].

Lymfoom

Bij lymfoom is er sprake van afgenomen cellulaire en humorale immuniteit. Bij B-cel-lymfomen wordt door B-cel-depleterende therapie (o.a. rituximab) de humorale immuniteit nog verder verminderd. Vaccinatie wordt aanbevolen tegen influenza en pneumokokkeninfectie vanaf acht maanden na staken van anti-CD20-therapie, maar de effectiviteit kan beperkt zijn afhankelijk van stadium en behandeling [4]. ECIL7 beveelt daarom bij indolente lymfomen aan vóór de start van behandeling te vaccineren (met pneumokokkenvaccin en Shingrix), omdat er dan nog vaak tijd is. Door chemotherapeutische behandeling van lymfoom kan eerdere immuniteit tegen difterie en tetanus verdwijnen tot bij een kwart van de patiënten, zodat een DKT (difterie-kinkhoest-tetanus)-booster noodzakelijk is om de immuniteit te herstellen [125]. Jaarlijkse influenzavaccinatie wordt aanbevolen zolang de patiënt immuungecompromitteerd is, behalve tijdens intensieve chemotherapie en binnen acht maanden na het staken van anti-CD20-therapie.

Dezelfde beperkingen gelden bij pneumokokkenvaccinatie (PCV20 of PCV21), wat daarom bij voorkeur wordt toegediend vóór behandeling, maar niet tijdens intensieve chemotherapie of B-cel-depleterende medicatie. Het risico op IPD is tot tienmaal hoger bij patiënten met lymfoom [55].

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)

MGUS en infectierisico

Bij de patiëntengroep met MGUS is een verhoogd risico op infecties aangetoond ook al bij lage concentraties M-proteïne, wat duidt op een onderliggende immuunstoornis [44]. Bij een Zweeds bevolkingsonderzoek traden er bij ruim 5000 MGUS-patiënten vaker bacteriële infecties dan bij ruim 20.000 gematchte controles, waaronder pneumonie (ruim tweemaal verhoogd risico). Specifieke oorzakelijke micro-organismen werden niet genoemd. Ook virale infecties treden vaker op; zowel influenza- (HR=2,7; 95% CI 1,9-3,9) als zoster-infecties (HR=2,8; 95% CI 2,0-3,9) werden vaker gediagnosticeerd tijdens de tien jaar follow-up.

Influenzavaccinatie bij MGUS

Patiënten met MGUS komen vanwege hun leeftijd (als zij > 60 jaar zijn) en/of de verminderde weerstand tegen infecties ook al beneden de 60 jaar in aanmerking voor jaarlijkse griepvaccinatie. Het effect van influenzavaccinatie op de afname van het optreden van influenza-infecties of complicaties ervan is niet onderzocht bij patiënten met MGUS. Vaccinatie tegen influenza is waarschijnlijk minder effectief, omdat er verminderde antistofproductie tegen influenzavirusstammen op gang komt na vaccinatie, vooral bij hogere M-proteïneconcentraties [45].

Pneumokokkenvaccinatie bij MGUS

Conform het advies van de Gezondheidsraad (GR) worden personen van 60 jaar en ouder gevaccineerd met PCV20 vanaf 2025. Voorheen was dat met het pneumokokkenpolysacharidevaccin (PPV23). Of de incidentie van pneumonie (CAP) of invasieve pneumokokkenziekte door pneumokokkenvaccinatie door één van beide pneumokokkenvaccins of via de combinatie van beide vaccins bij MGUS daalt, is niet onderzocht. Wel is de vaccinatierespons op pneumokokkenvaccin (zowel PPV23 als het niet meer geregistreerde PCV7) bij MGUS onderzocht. Hierbij werd bij MGUS een verminderde antistofproductie gemeten ten opzichte van gezonde controles, maar wel hoger dan bij MM [46]. Het totale aantal patiënten met MGUS was zeventien in dit onderzoek, dus de vergelijking van antistofproductie door PPV23 versus PCV7 is maar zeer beperkt mogelijk.

Overige geïnactiveerde vaccins bij MGUS

Data over immunogeniciteit van geïnactiveerde vaccins bij MGUS ontbreken. Aannemelijk is dat de humorale respons na toediening van deze vaccins afgenomen is, conform influenza- en pneumokokkenvaccinatie. Bij reizigersvaccinatie is het daarom mogelijk de vaccinatierespons te meten na het hepatitis A-vaccin en ook na vaccinatie tegen hepatitis B (als deze geïndiceerd zijn) om zo nodig te hervaccineren of passieve immunisatie toe te dienen (hepatitis A).

Levend verzwakte vaccins bij MGUS

Omdat bij MGUS naast een afgenomen antistofproductie op infectie of vaccinatie ook afgenomen cellulaire immuniteit is vastgesteld [47] met afgenomen aantallen CD4+- en CD8+-cellen [48], is er bij vaccinatie met levend verzwakte vaccins mogelijk het risico op een vaccinvirusinfectie. Vanwege dit risico is bij MGUS-vaccinatie met een levend verzwakt vaccin bij een strikte indicatie daarvoor alleen mogelijk na consultatie met behandelaar/vaccinatie-expert. Toekomstig onderzoek moet aantonen of het geïnactiveerde herpeszostervaccin (Shingrix) voldoende immunogeen is en het optreden van gordelroos vermindert bij MGUS. Dan zou dit ook kunnen worden aanbevolen bij personen met MGUS vanaf 50 jaar (dit is de geregistreerde leeftijd voor dit vaccin), vanwege het verhoogde risico op herpes zoster bij MGUS.

Multipel myeloom (MM)

Multipel myeloom en infectierisico

Bacteriële infecties treden frequent op bij patiënten met MM met een hoger risico op overlijden. Vooral in de eerste 3-12 maanden na diagnose is er een verhoogd infectierisico aanwezig ten gevolge van Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae (andere typen dan Hib (Haemophilus influenzae type B)) [49-52]. Bacteriële en virale infecties zijn in ruim 20% de oorzaak van overlijden bij MM-patiënten [53, 54]. Bij multipel myeloom is de hoogste incidentie van invasieve pneumokokkenziekte (IPD) bij hematologische aandoeningen gemeld: tot honderd keer verhoogd ten opzichte van de algemene bevolking in Scandinavië vóórdat daar begonnen werd met kindervaccinatieprogramma’s tegen pneumokokkeninfecties [55, 56]. In Nederlands onderzoek naar het risico op IPD werden patiënten met MM onder de hoogrisicogroep gerekend [57]. In deze groep was bij patiënten beneden de 65 jaar het risico op IPD achttien keer verhoogd ten opzichte van de normaalrisicopopulatie. Bij MM-patiënten van 65 jaar of ouder was dat risico vijf keer verhoogd.

Ook virale luchtweginfecties, waaronder influenza, komen vaker voor bij MM-patiënten [58]. Tevens is er een verhoogd risico op herpes zoster wat door specifieke behandelingen, zoals proteosoom-inhibitoren of monoklonale antistoftherapie gericht tegen CD38, nog meer verhoogd wordt [52, 54].

Vaccinatie ter preventie van deze infecties is aan te bevelen, maar de effectiviteit van de vaccins zal verminderd zijn door de immuunstoornis bij MM-patiënten en door chemotherapie [59]. In 2020 heeft het European Myeloma Network vaccinatieaanbevelingen geformuleerd [7]. Men adviseert hierin het volgende:

• Influenzavaccinatie (bij voorkeur twee vaccinaties bij patiënten), ook voor familieleden en huishoudcontacten. In Nederland wordt standaard met één influenzavaccin gevaccineerd.
• Pneumokokkenvaccinatie voor alle patiënten is nu PCV20 of PCV21.
• Meningokokkenvaccinatie bij patiënten met splenectomie en complement deficiëntie en recidiverende bacteriële infecties. In Nederland is dit al geborgd en niet specifiek van toepassing voor patiënten met MM.
• Herpeszostervaccin (Shingrix). In Nederland wordt dit ook geadviseerd en vergoed.
• Haemophilus influenzae type b (Hib) als een overweging (omdat er geen klinische data zijn over risico van Hib-infecties bij MM). In Nederland geldt hier de afweging: alleen hiermee vaccineren bij asplenie, primaire immuundeficiënties (PID), complementdeficiënties, en na SCT (stamceltransplantatie).
• Vaccins bij specifiek expositierisico: hepatitis A- en B-vaccins, en tienjaarlijkse boosterdosis na eerder tetanusvaccinatie: DTP (difterie-tetanus-polio)-vaccin.

Influenzavaccinatie bij MM

Patiënten met MM komen in aanmerking voor jaarlijkse influenzavaccinatie vanwege leeftijd (indien > 60 jaar) maar ook al beneden 60 jaar vanwege het verhoogde infectierisico bij deze patiëntengroep. Bij patiënten met MM werd influenza zesmaal vaker gediagnosticeerd dan bij gematchte controles in een Zweeds bevolkingsonderzoek [54]. Het bewijs voor het effect van influenzavaccinatie op reductie van ziekte of complicaties bij MM is aanwezig, maar gebaseerd op weinig kwalitatief goede data [9]. In de Cochrane-analyse werd een RCT uit 1995 bij vijftig patiënten met MM beoordeeld, dat aantoonde bij de 25 patiënten die influenzavaccinatie ontvingen er een niet-significante daling van aantal lagere luchtweginfectie optrad (0,11 (95% CI 0,01-1,96)) en een significante afname van het aantal opnames (0,17 (0,04-0,67)) ten opzichte van niet-gevaccineerde patiënten met MM [60]. Serologisch onderzoek na influenzavaccinatie toont lagere antistoftiters bij patiënten dan bij gezonde controles [61-66].

Het toedienen van een tweede dosis van het standaard influenzavaccin leidt niet tot een verbetering van de matige respons [63, 66]. Twee andere onderzoeken toonden wel aan dat een tweede dosis vier weken later significant verdere stijging van antistoftiters opleverde na de eerste dosis [64, 67]. Beide onderzoeken gebruikten echter een ander vaccin dan het standaard influenzavaccin: een op celkweek gebaseerd vaccin [62] of het hoge dosis influenzavaccin (als Efluelda geregistreerd in Nederland) [67]. Daarom houdt deze handleiding aan het standaardvaccin eenmalig toe te dienen, zolang de andere vaccins nog niet in Nederland verkrijgbaar zijn.

Daratumumab (anti-CD38-therapie) vermindert de influenzavaccinatierespons gemeten in antistoffen mogelijk slechts beperkt [68].

Pneumokokkenvaccinatie bij MM

Voor iedereen vanaf 60 jaar geldt het Gezondheidsraadadvies te vaccineren tegen pneumokokken met PCV20. Bij patiënten met MM (ook jonger dan 60 jaar) geldt deze aanbeveling eveneens [4, 7]. Er bestaat maar heel weinig klinische data bij MM-patiënten over het effect hiervan, vooral serologische data is beschikbaar. In een onderzoek bij 36 MM-patiënten met doelgerichte therapie (bortezumib, lenalidomide, ixazomib) kregen achttien patiënten driemaal een PCV13-dosis met een maand tussen de vaccins [69]. In de placebogroep trad bij 50% in een jaar een pneumonie op; in de PCV13-groep was dat bij 17%. Er was geen microbiologische diagnose bij de pneumonieën of het inderdaad pneumokokkenpneumonieën waren, dus daarmee is het effect van vaccinatie onbevestigd. Bovendien is dit vaccinatieschema ongebruikelijk, vooral ook omdat onbekend blijft of éénmalig of tweemaal vaccineren met PCV13 eenzelfde effect zou kunnen hebben gehad.

Het nadelige effect van MM op de vaccinatierespons op PPV23 is herhaaldelijk vastgesteld: 33-57% respons [46, 61, 70]. Het pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV7) bleek in een klein onderzoek (n=12) niet méér immunogeen te zijn dan PPV [46]. De mate van bescherming na vaccinatie bleek in dat onderzoek nog meer verminderd bij vaccinatie tijdens hypogammaglobulinemie en bij vaccinatie tijdens cyclofosfamide of dexamethason.

Ook bij Smouldering MM is de antistofproductie na vaccinatie met PCV13 verminderd en minder langdurig, bleek uit onderzoek bij twintig patiënten [71].

Een mindere mate van bescherming door het pneumokokkenvaccin ten gevolge van de ziekte is dus aannemelijk. Toch wordt vanwege het nog resterende beschermende effect en de sterk verhoogde gevoeligheid voor pneumokokkeninfecties bij patiënten met MM-vaccinatie standaard aangeraden [4, 7].

Gezien de periode waarin pneumokokkeninfecties het meest frequent voorkomen (in de eerste maanden na diagnose) is het te adviseren om zo snel mogelijk na vaststellen van de diagnose te vaccineren tegen pneumokokkeninfecties, bij voorkeur minimaal twee weken vóór start van chemotherapie of pas tijdens onderhoudsbehandeling [4]. Dat zou dan ook al in het traject vóór (potentiële) autologe SCT kunnen worden gedaan, plus weer ná autologe SCT volgens het pneumokokkenhervaccinatieschema.

Daratumumab (anti-CD38-therapie) vermindert de pneumokokkenvaccinatierespons gemeten in antistoffen mogelijk slechts beperkt [68]. Vaccinatie tijdens onderhoudsbehandeling met lenalidomide leidde niet tot verminderde vaccinatierespons tegen PCV7 [72] en PCV13 [11].

Overige geïnactiveerde vaccins bij MM

Een afgenomen vaccinatierespons tegen andere geïnactiveerde vaccins is aannemelijk, maar niet onderzocht bij MM.

Tetanus: Bij een verwonding met tetanusrisico moet naast de tetanusboostervaccinatie ook altijd tetanusimmuunglobulines (TIG) worden toegediend (conform de LCI-richtlijn Tetanus). Het Europees Myeloom Netwerk adviseert een tienjaarlijkse tetanusbooster. Bij het hanteren van de combinatie van vaccinbooster + TIG (tetanusimmuunglobuline) bij een verwonding is dat feitelijk overbodig.

Herpes zoster: Het nieuwe recombinant zostervaccin (Shingrix) is onderzocht bij deze patiëntenpopulatie op immunogeniciteit of effectiviteit bij de preventie van herpes zoster of post-herpetische neuralgie, waarbij nog een substantiële bescherming (vaccineffectiviteit > 80%) werd aangetoond in de eerste twaalf maanden na vaccinatie [25]. Het meest optimale resultaat krijgt men bij vaccinatie ná chemotherapie, omdat lagere antistoftiters aangetoond werden als men tijdens chemotherapie werd gevaccineerd. Het Europees Myeloom Netwerk beveelt daarom ook “proactief gebruik” van Shingrix aan, vooral bij gebruik van proteasoom-inhibitoren (o.a. bortezumib) en anti-CD38-antilichamen [7].

Haemophilus influenzae type b (Hib): Een recent Duits advies om niet eerder gevaccineerde volwassen hematologische patiënten te vaccineren met het Hib-conjugaatvaccin (Act-Hib-vaccin) ter preventie van luchtweginfecties is expert-opinion [1]. Het Europees Myeloom Netwerk meldt dat vaccinatie tegen Hib overwogen kan worden, maar dat data over klinische effectiviteit ontbreekt [7]. Over het effect van vaccinatie tegen Haemophilus influenza type b (Hib) bij MM is niets bekend, hoewel MM-patiënten theoretisch een verhoogde kwetsbaarheid kunnen hebben door lagere beschermende antistoftiters [73]. Ander onderzoek toonde echter aan dat circulerende antistoftiters tegen Hib juist niet verlaagd zijn bij MM in vergelijking met gezonde controles [74]. Deze conflicterende bevindingen kunnen – onder andere – het gevolg zijn van verminderde blootstelling aan Hib (minder natuurlijke boosting) bij volwassenen, doordat deze bacterie zeer veel minder circuleert sinds het succes van de vaccinatie ertegen op kinderleeftijd [75]. Op zich bleek de vaccinatierespons tegen het Hib-conjugaatvaccin (Act-Hib) bij MM-patiënten tijdens behandeling vergelijkbaar met die bij gezonde controles [61], maar de noodzaak van vaccinatie is dus onduidelijk.

Levend verzwakte vaccins bij MM

Levend verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd bij MM op basis van het potentiële veiligheidsrisico van infectie met het vaccinvirus. Na autologe SCT in verband met MM kan mogelijk twee jaar na de SCT wel weer een levend verzwakt vaccin toegediend worden.

Myelodysplastisch syndroom (MDS)

Bij myelodysplastisch syndromen is er een tekort aan cellen uit de myeloïde reeks (rode bloedcellen, granulocyten, monocyten of bloedplaatjes) door afwijkende stamcellen in het beenmerg. Gezien de gemiddelde leeftijd van patiënten met MDS komen zij in aanmerking voor jaarlijkse influenzavaccinatie - en pneumokokkenvaccinatie (PCV20) als zij ouder zijn dan 60 jaar. Er zijn weinig data beschikbaar over immunogeniciteit van vaccins bij deze groep patiënten. In een klein cohort van acht patiënten en twaalf controles bleek het hoge dosis influenzavaccin even immunogeen als bij leeftijd-gematchte controles ook bij hypomethylerende chemotherapie (azacitidine of decitabine) [131]. Herpes zoster komt vaker voor bij MDS [126], maar het effect van vaccinatie hiertegen is niet onderzocht. Een algemene aanbeveling tot vaccinatie tegen herpes zoster is daarom niet te maken. Hierbij is dus Shingrix een veilige keuze al is de effectiviteit niet onderzocht.

Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN)

Ruxolitinib, een selectieve remmer van januskinasen JAK1 en JAK2, wordt gebruikt bij twee myeloproliferatieve neoplasmata: myelofibrose en polycythemia vera. Vanwege een verhoogd risico op gordelroos bij behandeling met ruxolitinib wordt Shingrix geadviseerd en dit wordt ook vergoed [129, 130].

Niet-maligne hematologische aandoeningen

Bij veel hematologische aandoeningen is weinig bekend over de frequentie van infecties die door vaccinatie voorkomen kunnen worden (vaccine-preventable diseases). Vanwege dit gebrek aan inzicht in de noodzaak tot vaccinatie of in het effect ervan, kunnen slechts algemene aanbevelingen worden gegeven. Bij deze aandoeningen (sikkelcelziekte en andere hemoglobinopathieën, hemofilie, essentiële trombocytose, complementdeficiënties en aandoeningen waarbij sprake is van (functionele) asplenie) geldt een advies voor jaarlijkse influenza- en COVID-19-vaccinatie. In geval van noodzaak tot (herhaaldelijke) transfusies wordt ook geadviseerd te vaccineren tegen hepatitis B, indien zij deze niet hebben ontvangen in het RVP (Rijksvaccinatieprogramma) (sinds 2011 opgenomen in het RVP).

Bij patiënten met sikkelcelziekte of andere hematologische aandoeningen waarbij splenectomie heeft plaatsgevonden, gelden de Vaccinatieadviezen bij asplenie vanwege functionele asplenie inclusief de adviezen ten aanzien van antibioticaprofylaxe en on-demand antibioticagebruik in geval van koorts en/of dierenbeten. Bij thalassemie wordt aanbevolen alleen in geval van splenectomie deze aanbevelingen te volgen en verder standaard bij iedere patiënt hepatitis B-vaccinatie toe te dienen (indien nog niet als kind gevaccineerd) in verband met transfusiebehoefte [136].

Er gelden geen contra-indicaties voor levend verzwakte vaccins, tenzij immuunsuppressieve therapie wordt voorgeschreven.

Allogene stamceltransplantatie

Voor patiënten die allogene SCT (stamceltransplantatie) hebben ondergaan, is een revaccinatieschema met herhaalde RVP-vaccinaties opgesteld vanaf drie maanden na SCT. Dit is nodig omdat pre-existente immuniteit verkregen door doorgemaakte infecties of door eerdere vaccinaties verloren gaat. Herhaalde vaccinaties zijn nodig, net als op kinderleeftijd in het RVP, om de immuniteit (weer) op te bouwen. Omdat er geen specifieke biomarkers zijn gevalideerd die na SCT voorspellen wat de vaccinatierespons zal zijn, worden bij volwassenen standaard tijdsintervallen sinds SCT gebruikt als moment van start van vaccinatie met de verschillende vaccins.

Voor kinderen tot 18 jaar kan revaccinatie tegen RVP-ziekten worden georganiseerd via de Jeugdgezondheidszorg (zie RVP-richtlijn Uitvoering, Addendum: Prematuren en kinderen met specifieke aandoeningen). Kinderartsen hebben in Nederland een eigen protocol, waarbij tijdsintervallen worden gecombineerd met immuunmarkers (protocol UMCU/LUMC). Bij kinderen leek er geen correlatie te zijn tussen lymfocytenaantallen (CD4/CD8) of de hoogte van plasma-IgG en de antistoftiters na vaccinatie [104]. Verder onderzoek op dit terrein is noodzakelijk.

Verlies pre-existente immuniteit na allogene SCT

Eerder verworven immuniteit door vaccinatie bij kinderen bleek na allogene SCT afgenomen; slechts 29% had beschermende anti-tetanus-antistoftiters en maar 22% had beschermende anti-mazelen-antistoftiters, ondanks dat zij relatief recent hun laatste kindervaccinaties hadden gekregen [105]. Met minimaal tweemaal vaccineren waren weer beschermende antistoftiters aanwezig. Ook bij kinderen die voor SCT al eenmaal tegen mazelen gevaccineerd waren, is er verlies van pre-existente immuniteit; na SCT had slechts 37% nog beschermende antistoftiters tegen mazelen [106].

Revaccinatieadvies na allogene SCT

Voor de Nederlandse praktijk is standaardisatie van een revaccinatieschema en heldere communicatie hierover nodig, want alleen op een dergelijke manier kan monitoring gebeuren en de compliance met betrekking tot hervaccinatie verbeteren. Het schema is samengevat in onderstaande tabel. Er is nog geen internationale consensus over het gebruik van antistofmetingen na vaccinatie als maat voor nog meer additionele doses; daar kan op individuele basis voor worden gekozen. De start van het revaccinatieschema is onafhankelijk van het gebruik van immuunsuppressiva en/of GVHD.

Pneumokokkenvaccinatie na allogene SCT

Ook al in de eerste maanden na SCT is er een verhoogd risico op pneumokokken of op een gecompliceerd beloop daarbij [107].

In een Australisch cohort waren ook patiënten na allogene SCT geanalyseerd: in het tijdperk dat alleen PPV23 werd gebruikt was de incidentie van IPD 58,3/1000 SCT-episoden, dat door driemaal PCV13 en eenmaal PPV23 na allogene SCT significant werd teruggebracht naar 5,6/1000 [99]. Daarom worden conjugaatvaccins aanbevolen.

In een Nederlands cohort van 103 patiënten na allogene SCT kregen zeven IPD, waarbij drie al vroeg (mediaan 6 (range 4-8) maanden) en vier laat (mediaan 56 (range 12-91) maanden) [108]. Vroege IPD trad op ondanks het gebruik van antibiotische profylaxe. Daarom wordt vroege vaccinatie aanbevolen.

Pneumokokkenvaccindoses en timing

Vaccinatie wordt al aanbevolen vanaf 3-6 maanden na SCT op basis van het onderzoek van Cordonnier et al., waarbij die initiële vaccinatie met minimaal driemaal pneumokokkenconjugaatvaccin gedaan werd, gevolgd door PPV23 [109]. In dat prospectieve onderzoek werd vaccinatie drie maanden na allogene SCT (driemaal PCV7 om de maand een dosis) vergeleken met vaccinatie negen maanden na SCT [109]. Hierbij werd, drie maanden na SCT, geen sterke beperking van de antistofrespons gezien, zodat hiermee vanaf drie maanden na SCT al bescherming tegen pneumokokkeninfecties mogelijk zou kunnen zijn. Bij verder Nederlands onderzoek bleek dat een vierde PCV13-vaccinatie gevolgd door PPV23 meer immunogeen is [110]. Het schema onder Revaccinatieadvies gaat uit van pneumokokkenvaccinatie vanaf maand 4-6 na allogene SCT en van een vierde vaccinatie, om daarmee langduriger protectie te kunnen bieden. Dit zijn nu vier doses geconjugeerd vaccin (PCV20) geworden; PPV23 wordt daarom niet meer toegediend.

Er wordt geadviseerd tijdens chronische GVHD wel te vaccineren met de geïndiceerde, geïnactiveerde vaccins ondanks mogelijk afgenomen effectiviteit [108].

Duur van bescherming

De duur van bescherming na vaccinatie is beperkt onderzocht. In een Nederlands cohort waar patiënten vanaf 609 dagen (range 365-4932) na allogene SCT werden gevaccineerd, was na de laatste PPV23-vaccinatie bij 85% een voldoende hoge antistofrespons tegen de serotypen in het PCV13-vaccin [108]. Bij de serotypen exclusief in het PPV23 was dat consistent lager. De vaccinatierespons na PCV13 op dat tijdstip is hoger dan bij die bij vroege vaccinatie, bleek uit hun literatuuranalyse. Daarom wordt voorgesteld om wel vroeg te beginnen met vaccineren vanaf 4-6 maanden vanwege het infectierisico al in die fase en niet ≥ 1 jaar te wachten, maar nog een vierde PCV20 toe te dienen om langduriger bescherming te verkrijgen. In een ander onderzoek was na een mediaan van negen jaren de bescherming afgenomen, want nog maar de helft van de personen na allogene SCT had beschermende antistoftiters [111]. Het gebruikte vaccinatieschema was daarbij echter niet bepalend. Wel werden andere factoren gevonden die daarbij een negatieve invloed hadden: als SCT was verricht niet tijdens volledige remissie of na navelstrengbloed-transplantatie, of bij een relaps na SCT of bij chronische GVHD. De auteurs bevelen daarom vanaf 24 maanden na SCT anti-pneumokokkentiters te bepalen en zo nodig aanvullend te vaccineren.

Meting pneumokokkenvaccinrespons en interpretatie serologie

In het UMC (Universitair Medisch Centrum Utrecht) Utrecht wordt de IgG (immunoglobuline G)-concentratie van negen vaccinserotypen bepaald, waarvan vijf serotypen in beide vaccins aanwezig zijn (6B, 9V, 14, 19F, 23F) en vier serotypen uitsluitend in PPSV23 (8, 15B, 20, 33F). Indien minder dan zes serotypen een waarde hebben van ≥ 0,5 µg/ml, dan wordt dat beschouwd als niet beschermd. Als zes of meer serotypen een waarde hebben van ≥ 1,00 µg/ml, dan wordt dat beschouwd als goed beschermd. Alles daartussen is gedefinieerd als matig beschermd [1].

Actie alleen bij een niet-beschermde status:

• Continueren AB-profylaxe door hoofdbehandelaar of, indien staken profylaxe gewenst is, antibiotica on-demand kuur conform asplenie protocol, met instructies.
• Overweeg een herhaling van een conjugaatvaccin: PCV20 indien er geen antistofrespons is.

Influenzavaccinatie na allogene SCT

Mortaliteit ten gevolge van influenza kan bij opgenomen SCT-patiënten meer dan 20% bedragen [112]. Influenzavaccinatie wordt tijdens de griepvaccinatiecampagne vanaf oktober toegediend. Hierbij wordt altijd de voorkeur uitgesproken vanaf zes maanden na SCT te vaccineren, omdat dat in een retrospectief cohort beschermend is gebleken [113]. Wel wordt altijd gemeld dat bij een influenza-uitbraak dat interval verkort kan worden tot al vanaf drie maanden na SCT. Praktisch gezien is het beter gebruik te maken van het aanbod via de oproep van huisarts, dan een patiënt toegang tot influenzavaccinatie vóór het verstrijken van die drie of zes maanden te ontzeggen. Het advies influenzavaccinatie aan te bieden ongeacht de termijn na transplantatie en jaarlijks te herhalen.

Herpeszostervaccinatie na allogene SCT

Voor de preventie van reactivatie van VZV (varicellazostervirus) (c.q. opflakkering van latente virale infectie) is vaccinatie met twee doses van het recombinant herpeszostervaccin (Shingrix) mogelijk. Shingrix kan in principe al enkele maanden na SCT bij adequate T-cel-reconstitutie worden toegediend. Hierbij fungeert vaccinatie als een bijkomende stimulus of als een substituut voor de natuurlijke resensibilisatie die optreedt door reactivatie van het latent aanwezige VZV. Daardoor kan de T-cel-immuniteit tegen VZV weer worden hersteld, die het meest essentieel is bij onderdrukking van VZV-reactivatie (i.e. HZ en gedissemineerde VZV). Ondanks dat er geen onderzoek is over het meest optimale tijdstip voor vaccinatie met Shingrix na allogene SCT en wanneer het staken van antivirale profylaxe daarna mogelijk is, lijkt het rationeel vanaf twaalf maanden Shingrix toe te dienen.

Nederlandse expertadvies is: indien géén immunosuppressiva worden gebruikt én CD4-getal ≥ 200 x 10⁶/l, dan wordt de valaciclovir-profylaxe gestaakt op één maand na de tweede Shingrixvaccinatie. Als wel immunosuppressiva worden gebruikt of CD4-getal < 200 x 10⁶/l, dan wordt de valaciclovir-profylaxe gecontinueerd.

COVID-19-vaccinatie na allogene SCT

Na allogene SCT is er een revaccinatieschema met drie doses COVID-19-vaccin vanaf vier maanden na SCT. Dit zijn twee doses met een interval van minimaal drie weken, gevolgd door een booster zes maanden daarna. Deze vaccinaties worden het hele jaar door aangeboden door de GGD (Gemeentelijke Gezondheidsdienst). De patiënt moet daartoe een afspraak maken.

Overige geïnactiveerde vaccins na allogene SCT

Het DKTP (difterie-kinkhoest-tetanus-polio)-Hib-HepB-combinatievaccin van het RVP (Vaxelis) gaf in een cohort van 106 volwassen patiënten na allogene SCT een adequate antistofrespons als het vanaf mediaan twaalf maanden na SCT werd toegediend in drie doses [100]. In dit centrum werd nog eens booster na twaalf maanden toegediend, waarna langdurige seroprotectie (gemeten op maand 24) kon worden bereikt voor de meeste vaccins (90-95%), behalve na het hepatitis B-vaccin (80-85%).

Hepatitis B-titerbepaling na vaccinatie wordt alleen geadviseerd bij patiënten met hoog risico op hepatitis B (zie LCI-richtlijn Hepatitis B, paragraaf Risicogroepen).

HPV-vaccinatie wordt aanbevolen voor meisjes én sinds 2022 ook voor jongens, en is in principe tot leeftijd van 26 jaar mogelijk. Tussen de twee vaccinaties moet minimaal vijf maanden tijd zitten.

Levend verzwakte vaccins na allogene SCT

Vanwege langdurige immuunreconstitutie na allogene SCT kunnen pas 24 maanden na SCT levend verzwakte vaccins worden toegediend, mits er geen GVHD is, een CD4-getal van > 200 x 106/l en geen immuunsuppressiva worden ingenomen [5]. Dan wordt het veilig geacht en is er de meeste kans op beschermende titers, al kan de duur van bescherming nog altijd korter zijn dan in personen zonder SCT. Kinderartsen hanteren daarbij ook laboratoriumparameters om op basis van deze immuunmarkers over te gaan tot toediening van levend verzwakte vaccins (eigen protocol UMCU/LUMC).

Mazelen: Mazelenimmuniteit verdwijnt bij bijna de helft van de patiënten na allogene SCT, vooral na myeloablatieve regimes maar ook al bij gereduceerde intensieve conditionering. Dat bleek uit een Amsterdams cohort waarbij na één jaar 61% (55/84 patiënten) nog maar beschermd was [32] en ook uit eerder onderzoek [114]. Hierbij wordt meestal een eenmalige hervaccinatie aanbevolen bij mazelen-seronegatieve patiënten vanaf 24 maanden na SCT. Bij reizen naar endemisch gebied is titercontrole aanbevolen en zo nodig een BMR (bof-mazelen-rodehond)-boostervaccinatie bij negatieve uitslag na een eerdere, eerste (post-SCT-)BMR-vaccinatie.

Gele koorts: De bewijsvoering voor effectiviteit, duur van effectiviteit en veiligheid van gelekoortsvaccin daarbij is zeer beperkt (gradering CIII). Daarom wordt geadviseerd om te hervaccineren minimaal twee jaar na allogene SCT, als de patiënt dan een reis naar endemisch gebied wil maken [134].

Metingen van (eerdere) vaccinrespons

Er wordt geadviseerd 16-18 maanden na SCT serologische bepalingen te doen tegen pneumokokken (via UMCU), mazelen en hepatitis B. Hepatitis B-titerbepaling wordt alleen verricht bij patiënten met hoog risico op hepatitis B (mensen die in de gezinssituatie, beroepsmatig, door seksueel risicogedrag of door reisgedrag in contact komen met HBsAg-positieve personen.

Autologe stamceltransplantatie

De Duitse en Europese (ECIL) richtlijnen pleiten voor een gelijk (re)vaccinatiebeleid voor patiënten na SCT (stamceltransplantatie), onafhankelijk of dat autologe of allogene SCT is. Onderbouwing voor deze aanbeveling heeft categorie BII. De Nederlandse Richtlijnwerkgroep onderschrijft deze aanbevelingen en adviseert een implementatietraject te starten hiertoe, inclusief vergoeding.

Bij het opstellen van de Europese richtlijnen waren er nog geen data over effectiviteit van recombinant herpeszostervaccin (Shingrix) bij volwassen hematologische patiënten, dus daarom zijn er daarover toen geen adviezen gegeven.

Voor kinderen wordt vanwege verlies van preexistente immuniteit (en soms een nog niet volledig afgerond RVP-vaccinatieschema) ook geadviseerd een volledig hervaccinatieschema te hanteren, waarbij Shingrix niet gebruikt kan worden, omdat dit alleen voor volwassenen is geregistreerd. Voor kinderen tot 18 jaar kan revaccinatie tegen RVP-ziekten worden georganiseerd via de Jeugdgezondheidszorg (zie RVP-richtlijn Uitvoering, Addendum: Prematuren en kinderen met specifieke aandoeningen). Daartoe behoort ook HPV (humaanpapillomavirus)-vaccinatie, die sinds 2021 ook aan jongens wordt toegediend.

Verlies pre-existente immuniteit

De reden voor deze aanbeveling is dat patiënten na autologe SCT hun eerder door vaccinatie verworven immuniteit partieel kunnen verliezen:

Mazelen: Vijf van de negen gevaccineerde kinderen verloren hun beschermende antistoftiters tegen mazelen na autologe SCT [92]. In een Japans onderzoek had nog maar 38% van de 39 patiënten na auto-SCT beschermende anti-mazelen-antistoftiters [93];

Geïnactiveerde vaccins:

• Na autologe SCT verloor 30-50% van de patiënten beschermende antistoftiters tegen tetanus. Deze herstelden na driemaal vaccineren vanaf twaalf maanden [94]. Lage antistoftiters tegen tetanus werden ook gemeten na autologe SCT in verband met auto-immuunziekten. Pas na herhaald vaccineren vanaf drie maanden na autologe SCT herstelden deze waarden weer tot beschermende titers [97].
• Significant lagere antistoftiters tegen tetanus en pneumokokken dan bij controles werden aangetoond na autologe SCT vanwege lymfoom/multipel myeloom [95].
• Significant lagere titers tegen tetanus, polio, difterie en pneumokokken waren aanwezig na autologe SCT in verband met lymfoom vergeleken met die bij controles [96]. Pas na meerdere tetanusboosters herstelden deze. Na eenmalig Pneumovax rond twaalf maanden na SCT stegen antistoftiters wel, maar bij 57% waren deze nog onvoldoende beschermend. Dit pleit voor meerdere doses van het pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV20).
• Beschermende antistoftiters tegen hepatitis B aangetoond werden aangetoond bij slechts 3% van personen twaalf maanden na autologe SCT in verband met multipel myeloom; 24% tegen tetanus; 0% tegen pneumokokken [11].

Infectierisico’s en effectiviteitsonderzoek

Goede prospectieve data over infectierisico’s van vaccine-preventable diseases bij wel of niet gevaccineerde patiënten na autologe SCT zijn beperkt, behalve bij herpes zoster en pneumokokken.

Voor herpes zoster: zie de paragraaf Bewijs effectiviteit Shingrix over het onderzoek met Shingrix herpes zoster ten minste 50-70 dagen na autologe SCT.

Pneumokokkeninfecties zijn een frequente oorzaak van community-acquired pneumonia (CAP). Nederlandse data over de incidentie van CAP bij hematologische patiënten tonen dat patiënten na allogene SCT een 55x hoger risico en na autologe SCT een 25x hoger risico hebben op een CAP ten opzichte van dat van de algemene ziekenhuispopulatie [98]. Uit een Australisch cohort is gebleken dat hervaccineren met PCV13 + PPV23 na autologe SCT in verband met MM (drie doses PCV10 of PCV13 op maand 6, 8 en 10 na SCT en PPV23 na 24 maanden) het aantal pneumokokkeninfecties significant verlaagde naar 3,1/1000 SCT-episoden [99]. Dit is een significante afname ten opzichte van de periode tot 2010, toen autologe SCT-patiënten slechts eenmalig werden gevaccineerd met PPV23 en de frequentie van IPD 29,4/1000 was [99].

Onderzoek naar revaccinatierespons post-autologe SCT

Internationaal wordt na autologe SCT een volledig vaccinatieschema geadviseerd conform dat na allogene SCT. De gepubliceerde onderzoeken over vaccineren na autologe SCT volgden die internationale aanbevelingen en geven daarom data over immunogeniciteit na een volledige serie en niet al na één enkele vaccinatie [100]. Uit deze onderzoeken is daarom niet te herleiden of patiënten altijd drie vaccinaties nodig hebben in het geval van het DKTP (difterie-kinkhoest-tetanus-polio)-Hib-HepB-combinatievaccin of het pneumokokkenvaccin. Meerdere onderzoeken tonen echter aan dat meestal herhaalde vaccinaties nodig zijn om voldoende en/of beschermende antistoftiters te verkrijgen [94, 96, 97].

Na autologe SCT in verband met multipel myeloom gaf hervaccinatie twaalf maanden na SCT een redelijke vaccinatierespons:

• Pneumokokkenvaccinatie met drie doses PCV13 gevolgd door PPV23: 58% vaccinatierespons.
• Hepatitis B-vaccinatie in de vorm van tweemaal Twinrix (gecombineerd vaccin tegen hepatitis A en B): 49% vaccinatierespons.
• Tetanusvaccinatie na driemaal Boostrix (lage doses DTK-combinatievaccin): 96% vaccinatierespons.
• Hib (Haemophilus influenzae type B)-vaccinatie na drie doses: 71% vaccinatierespons.

In deze studie was wel (n=91) of geen lenalidomide (n=31) onderhoudsbehandeling niet van invloed op de kwantitatieve antistofrespons op geïnactiveerde vaccins [11].

Voorbehandeling is wel van invloed, want in een ander onderzoek bij lymfoompatiënten die autologe SCT ondergingen en voorafgaand hieraan rituximab kregen, werd ook na een periode van mediaan veertien maanden na de laatste gift rituximab nog altijd een lagere vaccinatierespons gemeten dan bij lymfoompatiënten die geen rituximabtherapie hadden ondergaan [101].

Revaccinatieadvies na autologe SCT in Nederland

De bestaande internationale aanbevelingen zijn tot nu toe geen onderdeel van het Nederlandse beleid rond autologe SCT. De Nederlandse richtlijngroep adviseert echter een implementatietraject te initiëren. In aanloop tot volledige implementatie en vergoeding wordt nu geadviseerd in elk geval die vaccinaties toe te dienen:

• waarbij een hoge ziektelast bewezen is (herpes zoster, pneumokokken, influenza);
• waarbij door het verlies van pre-existente immuniteit vanuit eerder verkregen vaccinaties er opnieuw infectierisico’s en/of een hoog risico op complicaties ontstaan (t.g.v. mazelen (BMR-vaccin)).

Indien B-cel-depleterende therapie is gegeven voorafgaand aan de autologe SCT, wordt geadviseerd een interval van minimaal acht maanden aan te houden tussen de laatste gift van B-cel-depleterende therapie en de eerste vaccinaties.

Het streven is uiteindelijk tot een volledig (re)vaccinatieschema te komen, volgens de internationale richtlijnen, inclusief Vaxelis (DKTP-Hib-HepB) en vaccinatie tegen meningokokken. Het kwantificeren van risico’s op infectieziekten door middel van RCT met vaccins versus placebo wordt niet ethisch geacht gezien de al bestaande adviezen. Bovendien zijn dergelijke RCT’s complex uit te voeren gezien de soms lage incidentie van sommige infectieziekten (bijvoorbeeld meningitis, dat echter wel gepaard gaand met een hoge morbiditeit/mortaliteit) en/of heterogeniteit van de patiëntenpopulatie. Bovendien zijn vaccinaties veilig bij hematologische patiënten.

Opmerkingen bij tabel:

1. Antivirale profylaxe moet worden gecontinueerd tot minstens één maand na de tweede dosis Shingrix.
2. Jaarlijks tijdens de vaccinatiecampagne (najaarscampagne) vanaf 3 maanden na autologe SCT.
3. Indien vergoeding en implementatie georganiseerd zijn, is de aanbeveling om vanaf drie maanden na autologe SCT ook te hervaccineren met Vaxelis tegen DKTP-Hib-HepB en om te vaccineren tegen meningokokken (B en ACWY).
4. Indien seronegatief dan eenmalig BMR (bof-mazelen-rodehond)-vaccinatie, niet eerder dan 24 maanden na autologe SCT. Omdat dit een levend verzwakt vaccin is mag een patiënt niet meer immuungecompromitteerd zijn; de termijn van minstens 24 maanden wordt over het algemeen als veilig aangenomen. In een review van vier onderzoeken bij in totaal 126 kinderen na zowel autologe als allogene SCT bleek dat eerder, 12-24 maanden na SCT, al een redelijke effectiviteit te verwachten is, maar dan zijn er meestal twee doses nodig [102]. Er werden in deze studie geen vaccinvirusinfecties waargenomen. BMR-vaccinatie eerder dan 24 maanden na SCT zou in geval van een epidemie of uitbraak van mazelen of reis naar endemisch gebied daarom kunnen overwogen worden in overleg met de behandelend arts. De criteria (lab, medicatie) voor BMR-vaccinatie eerder dan 24 maanden na SCT in geval van een uitbraak worden geëxpliciteerd in een recente review [31]. Het bewijs voor veiligheid van BMR na SCT is gebaseerd op een beperkt aantal patiënten. In elk geval moet na BMR-vaccinatie in de twee weken na vaccinatie bij koorts en/of huidafwijkingen met mazelen rekening gehouden worden [103].
5. HPV: In RVP voor meisjes (sinds 2010) én ook voor jongens sinds 2022. Hervaccinatie is in principe tot een leeftijd van 26 jaar mogelijk. Tussen de twee vaccinaties moeten minimaal vijf maanden zitten.

Bij verdere ontwikkelingen zowel op het vlak van vaccins als over logistiek van toediening en de vergoeding van additionele vaccins en toediening, zal dit advies worden aangepast.

Primaire immuundeficiënties (PID)

Geïndiceerde vaccins bij PID

Primaire immuundeficiënties zijn zeldzame aandoeningen die zich zowel op kinder- als op volwassen leeftijd kunnen presenteren. Als daarbij de verworven immuniteit is aangedaan, kunnen de cellulaire of de humorale immuniteit, of beide, afnemen.

Deze immuunstoornissen geven risico op specifieke infecties. Tegen sommige infecties kan gevaccineerd worden, maar het beschermend effect van vaccinatie is afhankelijk van de mate c.q. ernst van immuundeficiëntie. Bovendien is het effect van vaccinatie afhankelijk van het type vaccin in combinatie met de specifieke onderliggende immuunstoornis. Sommige vaccins zijn sterk afhankelijke van de B-cel- c.q. humorale respons (bijvoorbeeld PPV23) en kunnen dus bij een cellulaire afweerstoornis toch nog voldoende respons tonen. Dan kan antistoftiterbepaling na vaccinatie inzicht geven in de mate van verkregen bescherming.

Onderstaande tabel geeft een overzicht van de geïndiceerde geïnactiveerde vaccins bij de verschillende aandoeningen. Het overzicht is gebaseerd op internationale aanbevelingen van IDSA, PHAC Canada en HCSP Frankrijk [132] en de Medical Advisory Committee of the Immune Deficiency Foundation [8, 42].

Het betreft hierbij vaccins die ter preventie dienen te worden voorgeschreven en het overzicht gaat niet over het gebruik van vaccins om een (type) afweerstoornis te kunnen diagnosticeren. Geadviseerd wordt bij vaccinaties in eerste lijn of vaccinatiepoliklinieken eerst te overleggen met de behandelend arts-immunoloog, behalve bij het influenzavaccin (jaarlijkse griepprik) en COVID-19-vaccin. Influenzavaccinatie wordt ook geadviseerd voor huisgenoten van PID-patiënten [8].

Een volledig overzicht van de benodigde immuunrespons (B- en/of T-cel) bij de verschillende vaccins is te vinden in de Vaccinatieadviezen bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

Geïnactiveerde vaccins

Bij de besluitvorming over vaccineren met geïnactiveerde vaccins bij patiënten met primaire immuundeficiëntie overwegen de voordelen ervan zelfs bij een slechts gedeeltelijk beschermend effect van het vaccin, omdat er geen of minimaal risico op bijwerkingen door influenza-, pneumokokken- en Hib-vaccinatie bestaat. Er zijn nog geen (inter)nationale aanbevelingen geformuleerd over recombinant herpeszostervaccin (Shingrix) bij PID. Dit vaccin is geregistreerd voor personen van 18 jaar en ouder met een verhoogd risico op herpes zoster, maar het wordt niet vergoed bij personen met PID (zie het GVS-advies van Zorginstituut Nederland ).

Bij complete agammaglobulinemie is vaccinatie niet zinvol, omdat er geen antistofrespons zal ontstaan. Omdat influenzavaccinatie mogelijk ook een cellulaire afweerrespons geeft, wordt deze hierbij meestal wel aanbevolen [8].

Meningokokkenvaccins : Voor meningokokken beveelt CDC boosters aan bij complementdeficiënties/toediening van complement-inhibitoren vanwege substantiële waning in de eerste jaren na de primaire serie: MenACWY vijf jaar na primaire serie en daarna elke vijf jaar herhalen; MenB één jaar na primaire serie en daarna elke 2-3 jaar herhalen [135].

Levend verzwakte vaccins

Bij sommige immuundeficiënties kunnen levend verzwakte vaccins veiligheidsrisico’s voor een patiënt hebben doordat de vaccinvirussen of -bacteriën infecties kunnen veroorzaken. Vooral bij complete T-cel-dysfunctie is dit absoluut gecontra-indiceerd vanwege het risico op een infectie met het vaccinvirus of de vaccinbacterie (BCG). Voor BCG is daarover een recente review geschreven, waarbij BCG-gerelateerde mortaliteit van 12% bij CGD [133]. Daarom zijn eventuele contra-indicaties bij de verschillende aandoeningen vermeld in het Overzicht primaire immuundeficiënties en vaccinatieadvies.

Reizigersvaccinatie

Voor reizigersvaccinaties zal een individuele afweging moeten worden gemaakt, waarbij het risico op gele koorts en mazelen en de mogelijke contra-indicaties voor het gelekoorts- en mazelenvaccin speciale aandacht behoeven.

Bij hepatitis A-vaccinatie dient een titer na vaccinatie te worden bepaald en als dat onvoldoende is of niet mogelijk is, dan dient immuunglobuline (passieve immunisatie) voor de reis te worden toegediend.

Immuunglobulinesuppletie bij PID

Zie elders in deze handleiding de paragraaf Optimaal tijdstip van vaccinatie voor het advies voor geïnactiveerde en levend verzwakte vaccins tijdens gebruik van immuunglobulinesuppletie.

Algemene vaccinatieprincipes bij hematologische aandoeningen

Omdat het infectierisico bij hematologische patiënten sterk verhoogd is, is zelfs een beperkte afname van de hoge infectie- en complicatierisico’s door vaccinatie al wenselijk.

Daarom worden het influenza- en pneumokokkenvaccin standaard aanbevolen. Bij geïnactiveerde vaccins zijn de bijwerkingen beperkt, zodat er geen ernstig risico voor de patiënten is maar alleen (potentieel) voordeel.

Effectiviteitsdata versus immunogeniciteit

Data over de klinische effectiviteit van vaccins, zoals afname van aantal infecties, opnames of van overlijdens, zijn verkregen bij kinderen en ‘gezonde’ ouderen (≥ 60 jaar) en meestal niet bij risicogroepen. Ondanks dat deze infecties (veel) vaker voorkomen bij immuungecompromitteerde patiënten – zoals gebleken uit meerdere retrospectieve analyses – zijn er bijna geen RCT’s van vaccinatie bij immuungecompromitteerde patiënten. Ook retrospectief onderzoek naar vaccineffectiviteit is beperkt. Immers, om in onderzoeken het effect van vaccinatie bij relatief zeldzame infecties op klinische eindpunten aan te kunnen tonen, zijn grote aantallen patiënten nodig die langere tijd prospectief gevolgd dienen te worden. Die grote groepen zijn er vaak niet en binnen de patiëntengroepen is een grote mate van heterogeniteit, waardoor de vaccineffectiviteit tussen die subgroepen onderling kan verschillen.

Daarom wordt voor de al geregistreerde vaccins het complexe en dure onderzoeksdesign van een RCT niet opgetuigd voor immuungecompromitteerde patiënten, maar alleen voor nieuwe vaccins (zoals Shingrix).

Bovendien wordt het niet ethisch geacht de evidence voor vaccineffectiviteit alsnog te verkrijgen via gerandomiseerde onderzoeken van een al geregistreerd vaccin versus placebo, gezien de nu al bestaande internationale aanbevelingen voor vaccinatie tegen influenza- en pneumokokkeninfectie bij hematologische aandoeningen.

Die aanbevelingen zijn nu meestal gebaseerd op retrospectief onderzoek en/of op immunogeniciteitsonderzoek. Soms kan door pooling van retrospectieve onderzoeken in een meta-analyse toch inzicht ontstaan in vaccineffectiviteit. Zo is in een Cochrane meta-analyse van het effect van influenzavaccinatie aangetoond dat het luchtweginfecties en ziekenhuisopnames vermindert bij volwassenen met multipel myeloom en bij kinderen met lymfoom of leukemie [9]. Of men gebruikt immunogeniciteitsdata om zo de vaccineffectiviteit die eerder verkregen is in een gezonde populatie te extrapoleren naar immuungecompromitteerde patiënten. De antistoftiters na vaccinatie zijn surrogaatmarkers voor effectiviteit en deze kunnen vergeleken worden tussen groepen. Voor de meeste vaccins bestaan minimale beschermende antistoftiters die geassocieerd zijn met bescherming tegen infectie in gezonde personen (correlate of protection). Deze zijn samengevat in de Vaccinatieadviezen bij chronisch inflammatoire aandoeningen. Meestal zijn de antistoftiters na vaccinatie van immuungecompromitteerde patiënten verlaagd ten opzichte van die bij gezonde controles, waardoor de beschermingsgraad en/of de duur van bescherming door de vaccinatie verminderd kunnen zijn. Over cellulaire vaccinatierespons is vaak weinig bekend, maar die kan nog functioneel zijn, afhankelijk van type aandoening of medicatie.

Kinderen

Kinderen zijn over het algemeen recent ingeënt volgens het RVP (Rijksvaccinatieprogramma) of dienen nog vaccinaties te ontvangen volgens hun vaccinatieschema. Kinderen hebben over het algemeen geen chronische maligne aandoening en/of behandeling. Meestal herstellen kinderen van de behandeling met een goede immuniteit, behalve kinderen met (functionele) asplenie en primaire immuundeficiënties (PID). Vaccinaties bij PID worden apart behandeld in het hoofdstuk over PID. Ook na behandeling van acute leukemie kan immuniteitsverlies optreden, zodat een eenmalige vaccinbooster wordt geadviseerd indien het RVP-schema al was afgerond (zie het hoofdstuk Acute lymfatische leukemie (ALL)). Kinderen kunnen ook na de behandeling van hun hematologische maligniteit of SCT (stamceltransplantatie) via het RVP gerevaccineerd worden. Afstemming van de arts Jeugd Gezondheidszorg met de behandelend kinderarts is daarbij nodig, omdat de richtlijnen voor kinderen niet overeen kunnen komen met die voor volwassenen.

Optimaal tijdstip van vaccinatie

Geïnactiveerde vaccins

Door de hematologische aandoening is de vaccinatierespons vaak minder (c.q. lagere antistoftiters) dan bij personen zonder die aandoening. Door chemotherapie en/of doelgerichte therapie wordt de humorale en cellulaire immuniteit vaak nog meer onderdrukt (zie voor de werkzaamheid van medicatie de overzichten in het hoofdstuk Medicatie), zodat bij voorkeur niet tijdens immuunsuppressieve behandeling wordt gevaccineerd. Bij een eerste vaccinatie (primovaccinatie) is het negatieve effect op de vaccinatierespons door ziekte of behandeling sterker dan bij een boostervaccinatie, omdat er in het laatste geval na de voorafgaande primovaccinatie al memory-cellen zijn gevormd.

De volgende adviezen over tijdstip van vaccinatie gelden:

Voorafgaand aan therapie

Vaccinatie met het pneumokokkenvaccin bij MGUS, MM en CLL wordt geadviseerd bij vaststellen van de diagnose vanwege het verhoogde infectierisico tijdens verder beloop van de aandoening. Deze worden bij voorkeur minimaal twee weken vóór start van chemo/immunotherapie gegeven [3].

Tijdens chemotherapie

Tijdens een periode van chemotherapie is vaccineren meestal minder effectief, omdat de vaccinatierespons daardoor beperkt wordt (zie de overzichten in het hoofdstuk Medicatie voor het effect op immuunrespons). Dit algemene advies wordt nader gespecificeerd voor de verschillende hematologische aandoeningen in de hoofdstukken hieronder. Daarbij wordt waar mogelijk ook geadviseerd over vaccinatie bij gebruik van doelgerichte (targeted) therapie bij die aandoeningen.

Na therapie

Na chemotherapie wordt in internationale richtlijnen geadviseerd pas minimaal drie maanden na de laatste toediening van chemotherapie te vaccineren voor een optimale vaccinatierespons, ondanks dat dat tot de COVID-19-vaccinaties niet goed was onderzocht [3, 10]. Toch moet tijdens die periode van drie maanden influenzavaccinatie wel worden toegediend als het wordt aangeboden door de huisarts, want er is geen onderbouwing dat vaccinatie zinloos en beter overgeslagen kan worden vanwege gebrek aan immunogeniciteit in die fase. Na immunotherapie (ook in onderzoeksverband) moet op individuele basis worden besloten over een optimaal tijdstip voor vaccinatie, afhankelijk van gebruikte medicatie en functioneel immuunherstel (zie de overzichten in het hoofdstuk Medicatie).

Direct voor SCT is meestal vanwege een intensief behandeltraject en diepe immuunsuppressie slechts beperkte mogelijkheid voor (effectief) vaccineren. Pneumokokkenvaccinatie kan o.a. bij MM worden overwogen indien SCT (mogelijk) later gaat plaatsvinden, vanwege het verhoogde risico op invasieve pneumokokkeninfecties bij deze patiënten. Andere vaccinaties zullen na SCT plaatsvinden volgens een standaard revaccinatieschema.

Direct na SCT wordt vaccinatie niet zinvol geacht vanwege de immuunreconstitutie die nog plaatsvindt. Daarom kan pas enkele maanden na SCT gestart worden met vaccinatie. Omdat na SCT het risico op influenza- en pneumokokkeninfecties al hoog is, wordt met de vaccinaties daartegen eerder aangevangen dan met de overige revaccinaties om in elk geval al deels beschermd te zijn. Er wordt geen aanbeveling gegeven voor het vaccineren van een stamceldonor, omdat data daarover beperkt en wisselend zijn [5].

Tijdens onderhoudsbehandeling geldt per aandoening een ander beleid, vanwege het gebruik van verschillende therapeutische middelen:

• Lymfoom: Tijdens anti-CD20-therapie is vaccinatie verminderd effectief, en na staken ervan is het advies minimaal acht maanden te wachten voordat een normale vaccinatierespons kan worden verwacht.
• Multipel myeloom (MM): Onderhoudstherapie met lenalidomide lijkt de vaccinatierespons niet extra negatief te beïnvloeden [11].
• CLL: Voor vaccinatie tijdens anti-CD20-therapie: zie boven bij lymfoom. Ibrutinib-onderhoudstherapie vermindert wel de vaccinatierespons:
  • op het influenzavaccin [12];
  • in sterke mate op pneumokokkenvaccin PCV13 [13], zodat er vóór start van ibrutinib gevaccineerd zou moeten worden;
  • waarschijnlijk ook op het recombinant herpeszostervaccin (Shingrix), zodat ook hier het advies geldt om vóór start van ibrutinib te vaccineren.

Tijdens IgG (immunoglobuline G)-suppletietherapie (IVIG, sIgG, fsIgG)

Vaccinatie met geïnactiveerde vaccins tijdens IgG-suppletietherapie vanwege primaire immuundeficiënties (PID) is in veel gevallen weinig zinvol, omdat de kans op een adequate antistofrespons laag is. Wel is er mogelijk een kans op een cellulaire vaccinatierespons. Bij IgG-suppletietherapie vanwege andere indicaties kan er mogelijk nog wel een respons op geïnactiveerde vaccins ontstaan, al kan misschien de respons achterblijven door interferentie van vaccinantigenen en toediende immuunglobulines.

Levend verzwakte vaccins

Levend verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd zolang de patiënt immuungecompromitteerd is, wat het geval is bij veel hematologische aandoeningen. Alléén als er geen sprake is van immuunsuppressie, is toediening mogelijk minimaal vier weken vóór start van immuunsuppressieve therapie. Dit wordt zo geadviseerd bij de behandeling van auto-immuunaandoeningen, maar dat gaat meestal niet op bij de meeste hematologische aandoeningen, omdat ook zonder behandeling deze patiënten al immuungecompromitteerd zijn. Bij hematologische maligniteiten is er namelijk risico op ernstige complicaties: fatale infecties met vaccinvirus zijn beschreven bij hematologische patiënten en patiënten met primaire immuundeficiënties (PID). Een vierjarig kind met ALL overleed ten gevolge van een vaccinvirusinfectie na varicellavaccinatie die plaatsvond vijf maanden na bereiken van complete remissie, ondanks dat rond deze vaccinatie tijdelijk de onderhoudschemotherapie was onderbroken [14]. Twee patiënten met CLL zijn overleden na vaccinatie met het levend verzwakte herpeszostervaccin [15, 16].

Het hanteren van biologische criteria (bijvoorbeeld CD4-getal > 200/uL) om pas dan te gaan vaccineren met levend verzwakte vaccins, is niet prospectief geevalueerd op effectiviteit en veiligheid. Daarom worden vooral tijdscriteria (bijvoorbeeld twee jaar na SCT) gebruikt bij volwassenen.

Gelijktijdige toediening van twee levend verzwakte vaccins is gecontra-indiceerd als één daarvan het gelekoortsvaccin is, omdat er dan onvoldoende vaccinrespons kan optreden en dan levenslange immuniteit tegen gelekoorts niet gegarandeerd is. Een interval van minimaal vier weken tussen beide levend verzwakte vaccins is dan aanbevolen.

De volgende therapie-specifieke overwegingen gelden:

Tijdens immuunglobulinesuppletie

In antistofbevattende producten (IgG-suppletie, hyperimmuun-sera, zoals MARIG (menselijke antirabiësimmunoglobuline), TIG (tetanusimmuunglobuline), rode bloedcellen, plasma) zijn antistoffen aanwezig tegen de bacteriën en virussen die in de Nederlandse bevolking circuleren en ook antistoffen die ontstaan zijn door eerdere vaccinatie van de donoren. Waarschijnlijk zijn personen met immuunglobulinesuppletie beschermd tegen pneumokokken, mazelen en waterpokken door de toegediende antistoffen. Omdat deze passieve antistoffen een levend verzwakt vaccinvirus wegvangen, zal de eigen immuunrespons op dat levend verzwakte vaccin dus verminderd zijn: de effectiviteit en duur van bescherming zijn daarom niet optimaal. Pas na de degradatie van deze passieve antistoffen – wat pas na minimaal drie maanden verwacht kan worden – kan een normale vaccinatierespons worden verondersteld. Bij tijdelijke IgG-suppletie wordt bij het BMR (bof-mazelen-rodehond)-vaccin (mits het veilig kan worden toegediend, omdat er geen contra-indicatie is) een periode van acht maanden na de laatste toediening van IgG-suppletie aangehouden; bij andere bloedproducten is dat 3-11 maanden ná toediening (CDC-advies, tabel 3-6). Het gelekoortsvaccin en rotavirusvaccin kunnen wel worden toegediend gelijktijdig met of net na antistofbevattende producten. De reden daarvoor is dat bij donoren daartegen zelden antistoffen aanwezig zijn. Daardoor zal de normale vaccinatierespons niet belemmerd worden door passieve antistoffen in IgG-suppletie of andere bloedproducten.

B-cel-depleterende therapie (rituximab en andere anti-CD20- of anti-CD19-therapie)

Vaccinatie met levend verzwakte vaccins na de laatste dosis rituximab en alle andere CD20- en CD19-depleterende medicatie is pas mogelijk minimaal twaalf maanden na de laatste toediening (vanaf acht maanden met geïnactiveerde vaccins), tenzij er nog specifieke beperkingen zijn (bijvoorbeeld gebruik van immuunsuppressiva, hypogammaglobulinemie, geen of nog zeer lage aantallen B-cellen).

Anti-CD38-therapie (daratumumab)

De antistofrespons na vaccinatie met pneumokokkenvaccin (PCV13 gevolgd door PPV23), influenzavaccin en Hib (Haemophilus influenzae type B)-vaccin is niet lager dan die na vaccinatie bij daratumumabnaïeve patiënten [68]. Vanwege de onderliggende aandoening (MM) zijn levend verzwakte vaccins echter gecontra-indiceerd.

Checkpoint-inhibitoren

Vanwege ontbrekende data over effectiviteit en veiligheid wordt aanbevolen tijdens anti-PD-1-therapie geen levend verzwakte vaccins toe te dienen (conform Duitse richtlijn) [17]. Er is geen consensus hoe lang na het staken van checkpoint-inhibitoren levend verzwakte vaccins eventueel mogen worden toegediend, als alle andere contra-indicaties (onderliggende hematologische aandoening of inname van immuunsuppressiva) niet meer aanwezig zouden zijn; CDC spreekt over vele maanden (CDC Yellow book).

Na chimeric antigen receptor (CAR) T-celtherapie (CART)

Na CART bij hematologische maligniteiten wordt volgens expert-opinion het toedienen van een levend verzwakt vaccin pas mogelijk geacht [18]:

• minimaal één jaar na toediening CART met daarbij de standaard overige condities:
  • minimaal één jaar na laatste immuunsuppressieve therapie.
  • minimaal twee jaar na SCT
  • minimaal acht maanden na laatste IgG-suppletie
• bij laboratorium-parameters: CD4 > 200/mm³ en CD19+ of CD20+ B-cell count > 20 cells/mm³

Nieuw onderzoek moet uitwijzen of vaccinatie effectief en veilig is en of die immuunmarkers daarbij voorspellend zijn voor effectiviteit [19].

Vaccins

In de drie onderstaande overzichtstabellen vindt u per vaccin de indicatie en het toedieningsschema, zoals die internationaal zijn opgesteld [1, 4, 5]. Reizigersvaccinaties staan apart gegroepeerd.

De aanbevelingen zijn alleen voor volwassenen bedoeld. Hematologische aandoeningen bij kinderen zijn zeldzaam en infectiepreventie middels vaccinatie gebeurt door de hematoloog/kinderarts of in directe afstemming daarmee. Het optimale tijdstip van vaccinatie tijdens ziektebeloop wordt verder in de tekst behandeld. Er is aangegeven vanaf welk jaar het vaccin is opgenomen in het RVP, zodat men op basis van het geboortejaar van een patiënt na kan gaan of deze het vaccin als standaard RVP-vaccinatie al zou kunnen hebben ontvangen. De historie van de vaccins in het Nederlandse RVP staat op de website van het Rijksvaccinatieprogramma. Personen die in het buitenland geboren en opgegroeid zijn, kunnen een ander vaccinatieprogramma hebben doorlopen dan het Nederlandse RVP.

Overzicht: vaccinatieaanbevelingen geïnactiveerde vaccins volwassenen

Legenda bij Aanbeveling:
A = actieve aanbeveling in verband met verhoogd risico door ziekte en/of behandeling
ZN = aanbevolen bij persoonlijk risico door mogelijke blootstelling/contact

Overzicht: Vaccinatieaanbevelingen reizigersvaccinaties (geïnactiveerd) volwassenen

Legenda bij Aanbeveling:
ZN = aanbevolen bij persoonlijk risico door mogelijke blootstelling/contact

Overzicht: Vaccinatieaanbevelingen levend verzwakte vaccins volwassenen

Legenda bij Aanbeveling:
X = absolute contra-indicatie (vanwege immuunsuppressie)
rCI = relatieve contra-indicatie; hervaccinatie pas mogelijk na immuunherstel in overleg met hematoloog

Vaccinspecifieke opmerkingen

Gelekoortsvaccin

Na SCT verliest een deel van de personen eerder verkregen immuniteit (ten gevolge van vaccinatie of doorgemaakte infectie). Dus ook de immuniteit tegen gele koorts door eerdere vaccinatie kan zijn verdwenen, zodat revaccinatie met het gelekoortsvaccin na SCT bij reizigers naar endemisch gebied wordt aanbevolen [134]. In hoeverre eenmalige revaccinatie bij reizigers met SCT langdurige c.q. levenslange immuniteit biedt, is niet bekend. Mocht de patiënt naar een land willen reizen waar gele koorts endemisch is, dan is consultatie bij een vaccinatiepoli geïndiceerd. Voor een beslissing over vaccineren is tijd sinds SCT een belangrijke factor (> 24 maanden). Dan kan worden besloten of voor de eerste keer gevaccineerd kan worden (primo-vaccinatie), of dat het (weer) veilig is een booster toe te kunnen dienen. Contra-indicaties na die periode waardoor vaccinatie nog niet mogelijk is, zijn GVHD en het gebruik van immuunsuppressiva. Als al eerder gelekoortsvaccin is toegediend, wordt bij voorkeur diagnostiek gedaan naar gelekoortsvirus neutraliserende antistoffen. Deze antistoffen kunnen na de vervanging van het immuunsysteem door de SCT zijn verdwenen of ondanks een booster na een aantal jaren toch zijn verdwenen. Indien een vaccinatie nodig wordt geacht (omdat die antistoffen niet langer aantoonbaar zijn ondanks eerdere vaccinatie), maar niet mogelijk is omdat er een contra-indicatie voor (re)vaccinatie vanwege immuunsuppressie, moet een afweging met de patiënt worden gemaakt of de reis eventueel ontraden of uitgesteld moet worden. Bij deze individuele afweging kan ook het infectierisico (hoog- versus laagendemisch gebied) worden meegenomen.

Hib-vaccin

Invasieve Haemophilus influenzae type b-infecties komen in Nederland zeer weinig voor: circa vijftig meldingen per jaar (zie de RIVM-informatie over Hib-ziekten), vooral bij kinderen 0-4 jaar en ouderen > 65 jaar, wat komt door het succes van de kindervaccinatie sinds 1993 [20]. Andere typen van Haemophilus influenzae (a, d, e, f en niet-typeerbare) komen frequenter voor. Deze worden niet door het Hib-vaccin (een geïnactiveerd vaccin) voorkomen. Over het effect van Hib-vaccinatie op niet-invasieve Hib-infecties, dus bovenste luchtweginfecties of pneumonie, is weinig bekend. Bij kinderen in lage inkomenslanden is wel aangetoond in RCT’s dat vaccinatie tegen Hib de incidentie van radiologisch bewezen pneumonie doet afnemen [21, 22], maar bij volwassenen in hoog inkomenslanden is dit niet onderzocht. Veel internationale richtlijnen bevelen Hib-vaccinatie wel aan, zonder dat helder is of de zeer lage a priori kans op invasieve Hib-infectie daarmee nog verder daalt.

Vanwege het verhoogde risico op ernstige (c.q. invasieve) infecties wordt Hib-vaccinatie alleen standaard geadviseerd bij:

• asplenie;
• complementdeficiënties;
• primaire immuundeficiënties (PID);
• verlies van preexistente immuniteit na SCT.

Gezien de zeer beperkte incidentie van invasieve Hib-infecties in Nederland bij volwassenen, wordt Hib-vaccinatie bij de overige hematologische aandoeningen niet standaard aanbevolen, conform het ECIL-advies [4].

Herpeszostervaccin

Zostavax: Vaccinatie tegen gordelroos/herpes zoster (HZ) met het levend verzwakte herpeszostervaccin (Zostavax) is gecontra-indiceerd bij immuungecompromitteerde personen. Het is ook sinds 2025 niet meer beschikbaar in Europa.

Recombinant herpeszostervaccin (Shingrix): De effectiviteit van het niet-levende, recombinant herpeszostervaccin (Shingrix) bij ouderen (twee doses) is beter en langduriger, ook op hogere leeftijd, dan Zostavax. Voor specifieke groepen van immuungecompromitteerde patiënten (patiënten met HIV, kanker, niertransplantatie en drie doses na autologe SCT) jonger en ouder dan 50 jaar zijn nu ook data beschikbaar gekomen in een review [23]. Vaccinatie tegen herpes zoster wordt door de Gezondheidsraad aanbevolen in de vorm van een vaccinatieprogramma voor iedereen ouder 60 jaar indien dit kosteneffectief kan (zie het Gezondheidsraadadvies Vaccinatie tegen gordelroos). De verwachting is dat in 2024-25 Shingrix in een vaccinatieprogramma zal worden aangeboden. Veel hematologische patiënten zullen dan al op grond van hun leeftijd voor dat vaccin in aanmerking gaan komen.

Bij hematologische patiënten zijn er, met de standaard dosering van twee doses Shingrix, twee onderzoeken verricht [24, 25].

Bewijs effectiviteit Shingrix

Een vaccineffectiviteit van 68% (95% CI 55,6-77,5%) is aangetoond in een randomized controlled trial (RCT) verricht over vijf jaar in 167 centra in 28 landen bij 922 patiënten met twee doses Shingrix (1-2 maanden interval) 50-70 dagen na autologe SCT versus placebo bij 924 patiënten [24]. Patiënten van gemiddeld 55 jaar hadden als onderliggend lijden meestal multipel myeloom (53%) of B-cel-non-hodgkinlymfoom (29%). Patiënten bij wie verwacht werd dat antivirale profylaxe langer dan zes maanden zou moeten worden gegeven, waren geëxcludeerd. Bij een mediane follow up duur van 21 maanden was de incidentie van HZ in de vaccingroep 30/1000 persoonsjaren en in de placebogroep 94/1000. Daarbij was de mediane duur tot het ontstaan van HZ 11 versus acht maanden na SCT. Secundaire winst was de afname van incidentie van post-herpetische neuralgie (PHN): 1 versus 9 gevallen (90% reductie) en ook een kortere duur van acute HZ pijn.

De helft van de patiënten in zowel de vaccingroep als de placebogroep staakte één maand na de tweede dosis (op gem. 3-4 mnd na SCT) de antivirale profylaxe. De andere helft bleef antivirale profylaxe slikken, waarvan 20% van de patiënten nog > 60 dagen na de tweede vaccindosis, in elk geval tot minimaal 4 maanden na SCT. Vanaf één maand na de tweede vaccindosis was de incidentie van HZ altijd lager in de vaccin-arm dan in de placebo-arm, onafhankelijk of men wel of geen antivirale profylaxe daarnaast gebruikte. Die daling was significant in de vaccingroep zonder gelijktijdige profylaxe (incidentie-ratio (IRR) 0,27 (95% CI 0,17-0,43)) en ook in de groep die tot zestig dagen na de tweede vaccindosis wel antivirale therapie gebruikt had (IRR 0,28 (95% CI 0,12-0,56)). In de subgroep die langer dan zestig dagen na de tweede vaccindosis nog antivirale profylaxe gebruikte (20% van onderzoekspopulatie) nam de incidentie door vaccinatie ook af ten opzichte van de placebo-arm, maar was dat niet-significant (IRR 0,62 (95% CI 0,27-1,42)). Vaccinatie reduceert dus het risico op HZ additioneel aan de reductie die antivirale profylaxe al geeft.

Dat bleek ook in die specifieke groep die langer dan zestig dagen antivirale profylaxe gebruikte na de tweede vaccindosis: in de placebogroep met alleen antivirale profylaxe was de incidentie van HZ 52/1000 persoonsjaren. In de gevaccineerde subgroep die langer dan zestig dagen antivirale profylaxe gebruikte na de tweede vaccindosis: 32/1000 persoonsjaren. Er blijft dus nog wel een residueel risico op HZ na het staken van antivirale profylaxe, omdat de vaccineffectiviteit niet 100% is. Dit onderzoek geeft echter geen inzicht bij welk type patiënt antivirale profylaxe langer gecontinueerd dient te worden na het krijgen van beide vaccindoses vanwege een blijvende verhoogd residueel risico. Wel lijkt dus antivirale profylaxe voor de meerderheid minimaal één maand na de tweede vaccindosis gestaakt te kunnen worden, al moeten artsen en patiënten alert blijven op huidlaesies passend bij HZ ondanks vaccinatie.

In dit onderzoek werd ook gekeken naar de cellulaire immuniteit op het vaccin, deze was overeenkomstig met die van immuuncompetente volwassenen van 50 jaar en ouder uit de eerdere onderzoeken. De humorale vaccinrespons was echter lager.

Bewijs immunogeniciteit Shingrix

Daarnaast is er één onderzoek naar immunogeniciteit (anti-glycoproteïne E-IgG-titer) en veiligheid van Shingrix bij patiënten met hematologische maligniteiten, vooral multipel myeloom en hodgkinlymfoom [26]. In dit fase 3-onderzoek kregen 283 patiënten Shingrix en 279 placebo tijdens (36%) of na (64%) chemo/immunotherapie. Patiënten met non-hodgkinlymfoom (NHL), CLL en met SCT in de vijftig dagen vóór de eerste vaccindosis waren geëxcludeerd van de analyse, maar een aantal patiënten met deze aandoeningen was wel gevaccineerd. Tijdens de follow up van één jaar kregen twee patiënten uit de vaccingroep en veertien uit de placebogroep HZ. Daarmee was het vaccin in deze groep patiënten 87% effectief tegen herpes zoster. De twee HZ-patiënten uit de vaccingroep hadden rituximab in hun behandeling en daardoor een beperkte humorale vaccinrespons. Echter, van de gevaccineerde patiënten die géén HZ kregen, ontving 27% ook rituximab 6 maanden vóór de eerste dosis tot maximaal één maand na de tweede dosis. Er is dus in dit onderzoek niet afgezien van vaccinatie tijdens of net na toediening van rituximab.

De twee HZ-patiënten in de vaccingroep en ook zes van de veertien placebopatiënten die HZ hadden gekregen, hadden ook nog antivirale profylaxe gebruikt ergens gedurende de follow-upperiode: de exacte duur werd echter niet gegeven.

Antistoftiters tegen VZV-glycoproteïne E waren hoger bij personen die gevaccineerd werden ná de kankerbehandeling (eerste vaccindosis vanaf tien dagen tot zes maanden erna) dan die tijdens kankerbehandeling. Antistoftiters na vaccinatie bij CLL en B-cel-non-hodgkinlymfoom waren sterk verlaagd ten opzichte van die bij de overige hematologische maligniteiten, maar wel hoger dan die van de groep die placebo had gekregen. Titers bij CLL waren lager dan bij NHL. Op maand 13 had 67% van de gevaccineerden nog de gewenste cellulaire respons.

Cellulaire immuunmarkers bleken bij CLL en NHL relatief gelijk aan die bij de overige hematologische maligniteiten. Als bijwerking werd vooral pijn op de injectieplek gemeld; bij 80% van de met Shingrix gevaccineerde personen.

Conclusie

Effectiviteit en humorale immunogeniciteit van Shingrix bij MM en hodgkinlymfoom en na autologe SCT in verband met MM en B-cel-non-hodgkinlymfoom zijn verlaagd ten opzichte van immuuncompetente ouderen, maar Shingrix biedt wel (partiële) protectie tegen HZ na het staken van antivirale profylaxe. Een effectiviteit van 68-87% kan worden bereikt. De bijdrage van de cellulaire immuniteit, die door dit geadjuveerde vaccin wordt gestimuleerd, lijkt hiervoor medeverantwoordelijk. De incidentie van HZ ligt zelfs in de vaccingroep (32/1000 persoonsjaren) nog altijd hoger dan die gemeten was in een eerder onderzoek (ZOE-trial) in een oudere populatie > 70 jaar zonder hematologische aandoeningen (circa 0,9/1000 in de vaccingroep) [27], wat de rationale voor vaccinatie tegen HZ ondersteunt.

Bij andere hematologische aandoeningen dan bovengenoemde is het bewijs voor effectiviteit of immunogeniciteit minimaal of afwezig. Ondanks de sterk afgenomen humorale respons bij lymfoom en CLL is het nog onduidelijk of de effectiviteit van dit vaccin lager is bij deze groepen patiënten, omdat de cellulaire vaccinrespons niet sterk benadeeld lijkt. Na allogene SCT toonde een kleine pilot bij dertig patiënten bij vaccinatie > 6 maanden na SCT dat antistoftiters lager waren dan na autologe SCT, waarbij leeftijd, B-cel- of CD4-celherstel niet van invloed waren op de uitkomst [28]. Mogelijk vertaalt zich dat in een lagere effectiviteit, alleen werd dat niet bepaald in dat onderzoek. Er is onvoldoende inzicht in de duur van protectie vanwege de follow-up duur van maximaal twee jaar.

Een duidelijke correlate of protection, dus welke anti-glycoproteïne E-IgG-titer of welke cellulaire T-celmarkers geassocieerd zijn met bescherming, is nog niet gedefinieerd en vaccineffectiviteit kan dus niet door middel van titercontrole voor een individuele patiënt voorspeld worden.

Praktische aspecten

Hoeveel maanden na autologe SCT met HZ-vaccinatie de meest optimale effectiviteit en immunogeniciteit kan worden bereikt, is niet onderzocht. Wellicht kan, als er later dan 2-3 maanden na autologe SCT gevaccineerd wordt, een nog betere protectie dan 68% bereikt worden.

Antivirale profylaxe na autologe SCT moet in elk geval tot één maand na de tweede vaccindosis worden gehandhaafd conform dit onderzoeksprotocol. Er blijft daarbij een residueel risico op HZ ondanks vaccinatie.

Het zo spoedig mogelijk vaccineren van hematologische patiënten bij wie in het behandeltraject een SCT voorzien is, heeft niet de voorkeur. Dit omdat er na SCT toch weer gevaccineerd gaat worden.

Vaccinatie tijdens B-cel-depleterende therapie (o.a. rituximab) lijkt minder effectief vanwege ontbrekende antistofrespons. Of het daarom zinloos is, is nog niet helder, omdat er wel cellulaire respons na Shingrix optreedt. Als in het voorbehandelingstraject voorafgaand aan autologe SCT B-cel-depleterende therapie is gebruikt, is vaccinatie vanaf twee maanden na autologe SCT minder rationeel. Dan heeft het vaccineren vanaf acht maanden na de laatste toediening van rituximab de voorkeur, omdat er dan een betere humorale respons verwacht kan worden.

Indien personen na vaccinatie met Shingrix na autologe SCT opnieuw therapie dienen te krijgen in verband met opflakkering van de hematologische maligniteit (bijvoorbeeld bij MM) waarbij in de bestaande richtlijnen wordt geadviseerd om antivirale profylaxe toe te dienen, is het nog onduidelijk of dat achterwege kan blijven vanwege die vaccinatie tegen HZ. Gezien de vaccineffectiviteit (die niet 100% is) en het feit dat het latente virus niet verdwenen is, wordt dan wel geadviseerd opnieuw antivirale profylaxe volgens protocol toe te dienen.

Bovenstaande aanbevelingen over antivirale profylaxe gelden niet voor allogene SCT. Vaccineffectiviteit is daarbij waarschijnlijk lager omdat er lagere antistoftiters ontstaan dan na autologe SCT en de a priori kans op VZV-reactivatie hoger is. Aannemelijk is dat de combinatie van Shingrix en antivirale profylaxe na allogene SCT het risico op VZV meer reduceert dan het toedienen van antivirale profylaxe alleen, maar dit is nog niet onderzocht.

Het is onbekend of Shingrix primaire VZV-infectie voorkomt bij personen die nooit waterpokken hebben doorgemaakt. Omdat dat niet is onderzocht, is het vaccin daar niet voor geregistreerd. Dat is alleen onderzocht en aangetoond bij het levend verzwakte varicellavaccin (Provarivax). Bij personen die als kind geen waterpokken hebben doorgemaakt of seronegatief zijn na SCT, is bij wens tot bescherming (bijvoorbeeld jonge kinderen in huishouden) vaccinatie met het levend verzwakte varicellavaccin (Provarivax) mogelijk vanaf 24 maanden na SCT met twee doses (0, 1-2 maanden) [5]. Dit mag gelijktijdig met het BMR-vaccin worden toegediend (LCI-richtlijn).

De standaard laboratoriumbepaling van anti-VZV-antistofconcentraties kan niet worden gebruikt als maat voor vaccineffectiviteit, omdat deze niet overeenkomt met de anti-glycoproteïne E-IgG-titer zoals gebruikt in deze vaccinonderzoeken.

Vergoeding

Shingrix wordt vergoed bij hematologische patiënten alleen na invullen van een artsenverklaring onder deze condities: “na SCT (allogeen of autoloog); als een SCT gepland staat; bij personen met een hematologische kanker die behandeld worden met een immuunsuppressieve behandeling, waarbij vaccinatie vóór, tijdens of na de behandeling toegediend moet worden; gebruik van JAK-remmers”.

Extramuraal: De artsenverklaring is voor ambulante patiënten bedoeld. Toediening buiten het ziekenhuis kan niet gegarandeerd worden. Verwijzingen van specialisten naar de huisarts voor vaccinatie worden niet automatisch gehonoreerd. Vaccinatiezorg van hematologische patiënten wordt gezien als onderdeel van de patiëntenzorg door de hematoloog en niet tot de basishuisartszorg gerekend. Bij verwijzing naar GGD (Gemeentelijke Gezondheidsdienst): evenmin is er een garantie dat een GGD als een gecontracteerde zorgverlener door een zorgverzekering wordt gezien. Daardoor kan een aanvraag door de GGD voor vergoeding van Shingrix en/of van een vaccinatieconsult niet mogelijk zijn.

Intramuraal: Zie de Immunostart-informatie Vergoeding vaccins.

Mazelenvaccin

Infectierisico

Er bestaat nog altijd een risico op een mazeleninfectie ondanks dat het mazelenvaccin al vanaf 1976 wordt gebruikt. Dit komt omdat de vaccinatiegraad met twee doses > 95% moet zijn om mazelentransmissie in een land te onderdrukken. Een deel van de bevolking kan zich vanwege een immuundeficiëntie niet laten vaccineren vanwege het risico van infectie met het vaccinvirus, of is vanwege de leeftijd < 14 maanden (= moment van eerste vaccindosis) nog niet gevaccineerd. Als daarnaast een groter deel van de overige bevolking zichzelf of hun kinderen niet meer laat vaccineren vanwege vaccinscepsis, waardoor de totale vaccinatiegraad onder 95% zakt, is toegenomen circulatie van het mazelenvirus weer mogelijk. Dat is nu het geval in sommige Europese landen. Voor infectie is wel direct contact met de lokale bevolking nodig. Ook in Nederland bestaat er een theoretisch risico. Deze zeer besmettelijke infectieziekte verloopt zeer ernstig in immuungecompromitteerde patiënten met hoge mortaliteit (tot 20%) en veel risico op complicaties [29, 30]. De karakteristieke mazelen-rash kan bij immuun-gecompromitteerde patiënten ontbreken. Een handleiding vanuit de American Society for Transplantation and Cellular Therapy over mazelenrisico en vaccinatie strategieën bij onder andere hematologische patiënten geeft antwoord op veel vragen over optimale timing (o.a. na CART), titerbepaling en postexpositieprofylaxe [31].

Afwezige vaccinatie in het verleden

Omdat mazelen zeer besmettelijk is, hebben de meeste volwassenen geboren voor 1965 de ziekte doorgemaakt en als gevolg daarvan natuurlijke immuniteit. Er is een leeftijdscohort (1965 tot 1-1-1978) in Nederland dat waarschijnlijk geen mazeleninfectie op kinderleeftijd heeft doorgemaakt en ook niet (optimaal, dus tweemaal) gevaccineerd is (zie RVP-richtlijn Uitvoering).

Mazelenvaccinatie werd pas geïntroduceerd in 1976 voor kinderen geboren in 1975. Eenmalige mazelenvaccinatie is toegediend bij kinderen geboren tussen 1-1-1975 en 1-1-1978, waarbij een klein deel (~5%) niet-optimale bescherming heeft kunnen opbouwen, zoals die met tweemaal vaccineren wel kan worden bereikt.

Tweemaal vaccineren (met 14 maanden en 9 jaar) werd in 1987 de standaard, waarbij iedereen geboren vanaf 1978 in aanmerking kwam voor een tweede dosis dit vaccin.

Tweemaal (met 14 maanden en 9 jaar) werd in 1987 de standaard, waarbij iedereen geboren vanaf 1978 in aanmerking kwam voor een tweede dosis. Vanaf 1-1-2025 wordt de BMR2 gegeven rond de 3e verjaardag. Startcohort hiervoor is cohort 2022. Cohorten 2017-2021 krijgen BMR2 via een inhaalcampagne in 2025-2027.

Verlies eerdere immuniteit

Een deel van de hematologische patiënten kan hun eerder door vaccinatie verkregen immuniteit tegen mazelen door ziekte of behandeling verliezen. Bijvoorbeeld, één jaar na allogene SCT had slechts 61% in een Nederlands patiëntencohort van 84 patiënten beschermende mazelen-antistoftiters [32]. Daardoor is er bij sommige hematologische patiënten na behandeling of na SCT weer een risico op mazeleninfectie met daarbij een mogelijke dodelijke afloop, ondanks dat men in het verleden volledig gevaccineerd was. Dit is gemeld bij een man van 26 jaar met CLL na behandeling met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab die overleed door mazelen [33].

Titercontrole na voltooide behandeling van hematologische maligniteit en minimaal één jaar na allogene-SCT wordt daarom aanbevolen; vooral als de patiënt weer gaat reizen naar landen met mazelenuitbraken (zie de CDC-lijst Global Measles Outbreaks) of in geval van een verheffing in Nederland. Hervaccinatie kan met één dosis BMR-vaccin alleen indien er sprake is van immuunherstel en als er sprake is van negatieve/te lage anti-mazelen-antistoftiters (ECIL7-richtlijnen) [4, 5]. Indien bij titercontrole na de eerste BMR-vaccindosis een beperkte of afwezige vaccinrespons wordt aangetoond, kan een tweede BMR-dosis worden toegediend, gevolgd door opnieuw titercontrole.

Postexpositieprofylaxe bij mazelen

Zie Postexpositieprofylaxebeleid bij immuungecompromitteerde contacten bij mazelen.

Pneumokokkenvaccin

Het risico op invasieve pneumokokkeninfectie (IPD) is het hoogst in Nederland voor patiënten met hematologische maligniteiten: 482/100,000 vergeleken met 15/100 000 in volwassenen zonder maligniteit [34]. De hoogste incidentie werd gevonden bij patiënten met MM, non-hodgkinlymfoom en CLL. Ook leeftijd is een risicofactor voor IPD en iedereen vanaf 60 jaar in Nederland werd sinds 2021 gevaccineerd met het polysacharidevaccin PPV23 (elke vijf jaar herhalen) volgens het Gezondheidsraadadvies Vaccinatie van ouderen tegen pneumokokken. In het najaar van 2025 is dat vervangen door PCV20 voor personen die 60 jaar worden en voor personen die 78 jaar en ouder worden. Personen die eerder PPV23 hebben gekregen via het vaccinatieprogramma van de huisarts, krijgen vijf jaar daarna eenmalig PCV20 aangeboden. Voor risicogroepen bij wie het risico op IPD verhoogd is, wordt vanwege de betere immunogeniciteit en vanwege het ontstaan van immunologisch geheugen (memory) de voorkeur gegeven aan een conjugaatvaccin.

Nu in vaccinatieprogramma’s grootschalig kinderen met PCV15 circuleren deze PCV15-vaccinserotypen steeds minder in de bevolking. Daarentegen neemt het aandeel van andere serotypen toe (zogeheten serotype replacement, surveillancedata RIVM sentinel labs 2004-2016). Dat was de reden om altijd na vaccinatie met PCV13 of PCV15 tevens te vaccineren met PPV23. Met de beschikbaarheid van PCV20 en PCV21 wordt nu bijna gelijk aantal serotypen gedekt als met PPV23 en wordt dit oude schema vervangen door eenmalig PCV20 of PCV21. PPV23 moest namelijk elke 3-5 jaar herhaald worden, dat is met PCV20 of PCV21 niet nodig. Mensen die in het verleden PPV23 gehad hebben, dienen nog eenmalig PCV20 of PCV21 te ontvangen, minimaal twaalf maanden na laatste PPV23-dosis.

Mocht uit onderzoek blijken dat de antistofrespons met één dosis pneumokokkenconjugaatvaccin toch achterblijft, dan is met een boosterdosis van een conjugaatvaccin langdurige vaccinrespons te verwachten zonder dat deze elke vijf jaar herhaald hoeft te worden, zoals dat nodig was bij PPV23.

PCV20 en PCV21

PCV20 is in 2022 geregistreerd en is nu inzetbaar bij kinderen vanaf 6 weken. Het wordt vergoed voor medische risicogroepen. PCV21 is in 2025 geregistreerd voor personen vanaf 18 jaar en wordt niet vergoed (informatie april 2026). PCV21 bevat elf serotypen die niet in PCV20 aanwezig zijn. PCV21 en PCV20 dekken dus maar gedeeltelijk dezelfde serotypen. In de toekomst komen andere conjugaatvaccins met nog meer serotypen op de markt.

PCV20 of PCV21 vereenvoudigen het vaccinatieschema ten opzichte van het PCV13+PPV23 of PCV15+PPV23-combinatieschema, omdat dit een éénmalige vaccinatie betreft. In een fase 3-onderzoek bij gezonde volwassenen was de immuunrespons van PCV20 non-inferieur voor de serotypen die PCV20 deelt met PCV13 en dat was ook het geval voor de gedeelde serotypen in de vergelijking tussen PCV20 en PPV23 [39]. De immunogeniciteit van PCV20 en PCV21 is echter niet onderzocht in hematologische patiënten en evenmin de hoogte en duur van adequate antistoftiters na vaccinatie. Het is nu nog niet opgenomen in de internationale richtlijnen. In de VS staat PCV20 of PCV21 wel al als aanbeveling bij immuungecompromiteerde patiënten van 19-64 jaar, en als alternatief wordt PCV15 gevolgd door PPV23 genoemd [137]. Als uit toekomstig onderzoek blijkt dat eenmalig PCV20 onvoldoende lang immunogeen is, kan met een eenmalige booster van PCV20 het immunologisch geheugen worden gestimuleerd er daarmee langdurige antistofrespons en dus bescherming worden bereikt.

Serologische bepalingen na vaccinatie

De bepaling van anti-pneumokokken-antistoftiters na vaccinatie kan verricht worden uit studieoogpunt, maar heeft geen consequenties, omdat niet onderzocht is of het zinvol is te blijven boosteren tot specifieke anti-pneumokokken-antistoftiters boven een vooraf gedefinieerde afkapwaarde verkregen zijn. Er bestaan namelijk bij de verschillende serotypen van pneumokokken geen specifieke afkapwaarden die geassocieerd zijn met protectie.

Tetanus- en kinkhoestvaccinatie

Tetanus

Normaal geldt dat als een tetanus(booster)vaccinatie minder dan tien jaar geleden is toegediend, bij een opgelopen wond géén tetanusprofylaxe door middel van een hervaccinatie gegeven hoeft te worden. In het geval van een wond met tetanusrisico bij een immuungecompromitteerde patiënt is – onafhankelijk van de recente vaccinatiegeschiedenis – altijd een eenmalige DKT- of tetanustoxoïd-revaccinatie nodig met daarnaast ook tetanusimmuunglobuline (c.q. passieve immunisatie; TIG), omdat de boosterrespons vertraagd en/of verminderd kan zijn. Andere redenen dan tetanusprofylaxe voor het toedienen van DKT- of DTP-boosterdoses zijn mogelijke blootstelling aan polio en/of difterie bij specifieke reisbestemmingen, waarover de reizigersvaccinatiepoli kan informeren.

Patiënten na SCT ontvangen een volledige serie vaccinaties met het kindervaccin DKTP-Hib-HepB (hoge doses antigeen: ≥ 40 IU tetanustoxoïd), omdat eerdere verkregen immuniteit verdwenen kan zijn. Na ALL/AML-behandeling kan ook pre-existente immuniteit verkregen door kindervaccinatie zijn afgenomen door de behandeling en wordt bij reizigers geadviseerd in elk geval eenmalig een DTP-booster (volwassen dosis: ≥ 20 IU tetanustoxoid) te geven vanaf maand 6 na afronden van behandeling.

Kinkhoest

De luchtweginfectie veroorzaakt door Bordetella pertussis komt nog altijd regelmatig voor in Nederland en kan vooral bij neonaten ernstige complicaties geven. Daarom worden zwangere vrouwen gevaccineerd vanaf week 22 van de zwangerschap met het DKT-vaccin via het programma voor maternale kinkhoestvaccinatie. Zo kunnen de maternale antistoffen de neonaat beschermen in de eerste maanden na de geboorte, totdat het kind zelf gevaccineerd gaat worden. Kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap een DKT-vaccinatie hebben gehad, komen meestal in aanmerking voor een DKTP-Hib-HepB-vaccinatieschema van 3-5-12 maanden. Kinderen van niet gevaccineerde moeders krijgen een schema van 2-3-5-12 maanden. (Tot en met 2024 was de laatste vaccinatie van deze schema’s op maand 11: 3-5-11 en 2-3-5-11 maanden.) Dit is ook het advies als er risicofactoren zijn voor verminderde overdracht van maternale antistoffen (zoals ook een verstoorde immuniteit van de moeder) (zie RVP-richtlijn Uitvoering).

Varicellavaccin (Provarivax)

Vaccinatie met het levend verzwakte varicellavaccin ter preventie van waterpokken, dus primaire VZV-infectie, is geen onderdeel van het RVP in Nederland en slechts beperkt daarbuiten. Daarom wordt er nu nog geen aanbeveling gegeven dit vaccin standaard toe te dienen bij hematologische patiënten. Op individuele basis kan dat zo nodig bij kinderen in geval van een negatieve VZV-IgG-titer na behandeling. De indicatie en wanneer het weer veilig is te vaccineren met dit levend verzwakt vaccin zal moeten worden beoordeeld door de behandelend kinderarts. Ook gebruik van varicellavaccin bij VZV-IgG-negatieve vrouwen met zwangerschapswens, personen met kleine kinderen in het huishouden of zorgpersoneel kan worden overwogen, maar dit geïndividualiseerde gebruik valt buiten deze handleiding. Het nieuwe recombinant herpeszostervaccin, Shingrix, kan niet gebruikt worden ter preventie van waterpokken (primo-infectie) bij seronegatieve patiënten. De effectiviteit daartegen is niet onderzocht en het is daarom daarvoor niet geregistreerd.

Postexpositiebeleid

Bij hematologische patiënten die in contact komen met personen met een actieve infectieziekte is er een risico op infectie of gecompliceerd beloop, afhankelijk van de duur van het contact, intensiteit van het contact en mate van immuunsuppressie. Voor een aantal infectieziekten is het postexpositiebeleid samengevat in LCI-richtlijnen.

Hepatitis A: Immuunglobulines en vaccinatie bij contacten tot 28 dagen na mogelijke blootstelling (LCI-richtlijn Hepatitis A).

Hepatitis B: Immuunglobulines tot zeven dagen na mogelijke blootstelling samen met vaccinatie (LCI-richtlijn Hepatitis B).

Mazelen: Immuunglobulines tot zeven dagen na blootstelling en mogelijk vaccinatie, als deze niet gecontra-indiceerd is vanwege veiligheidsrisico (Postexpositieprofylaxebeleid bij immuungecompromitteerde contacten bij mazelen).

Meningokokken: Chemoprofylaxe (antibiotica) en vaccinatie tot vier weken na de eerste ziektedag van de index (LCI-richtlijn Meningokokken).

Rabiës: Immuunglobulines en vaccinatie tot meerdere maanden na mogelijke blootstelling (LCI-richtlijn Rabiës).

Tetanus: Immuunglobulines en vaccinatie tot 21 dagen na verwonding (LCI-richtlijn Tetanus).

Waterpokken: Bij bewezen seronegativiteit binnen tien dagen na significante blootstelling toedienen van immuunglobulines VZIG (en indien mogelijk vaccinatie) (zie het schema van de NVMM-richtlijn Varicella). Er zijn geen data over protectie na significante blootstelling onder antivirale profylaxe. Daarom altijd immuunglobulines VZIG toedienen.

Vaccinatie van huisgenoten

Influenzavaccin: Jaarlijkse vaccinatie met het influenzavaccin van huisgenoten wordt aanbevolen in huishoudens van patiënten met hematologische aandoeningen, immuundeficiënties of de behandeling ervan [4, 8].

Levend verzwakte vaccins: Vaccinatie van huisgenoten met levend verzwakte vaccins geeft meestal géén veiligheidsrisico voor hematologische patiënten in dat huishouden, omdat de vaccinstammen hieruit niet naar hen overgedragen kunnen worden.

Wel kan na rotavirusvaccinatie het vaccinvirus in de ontlasting van zuigelingen aanwezig zijn. Daarom moeten immuungecompromitteerde patiënten ten minste twee weken (vier weken voor patiënten na SCT [5]) na de eerste rotavirusvaccinatie bij zuigelingen contact met ontlasting vermijden [6, 40]. Er is geen contra-indicatie voor rotavirusvaccinatie van kinderen bij wie in het huishouden ernstig immuungecompromitteerde huisgenoten zijn.

Daarnaast is secundaire transmissie van varicellavirus na vaccinatie beschreven, leidend tot milde ziekte bij gezonde huishoudcontacten. Dit is zeer zeldzaam en gebeurt alleen in geval van een postvaccinatie-rash bij de gevaccineerde persoon [41]. Zekerheidshalve wordt daarom aangeraden om na varicellavaccinatie van een huisgenoot direct contact te vermijden zolang er een uitslag (rash) aanwezig is [42].

Deze aanbeveling wordt doorgetrokken naar BMR zolang er een eventuele rash aanwezig is na BMR-vaccinatie van een huisgenoot [5].

Varicellavaccin: Primaire varicellazostervirusinfectie, ‘waterpokken’, kan ernstig verlopen bij immuungecompromitteerde patiënten [43]. Het levend verzwakte varicellavaccin is echter gecontra-indiceerd bij immuungecompromitteerde patiënten vanwege veiligheidsrisico’s. Standaardadvies is daarom uiterlijk tot tien dagen na blootstelling humaan varicellazosterimmunoglobuline (VZIG) of antivirale therapie toe te dienen (zie boven en NVMM-richtlijn). Een alternatieve vorm van infectiepreventie is het vaccineren tegen waterpokken van seronegatieve huisgenoten met een leeftijd vanaf twaalf maanden, wat in individuele gevallen overwogen kan worden.

Vaccinatie van gezondheidszorgpersoneel

Influenzavaccin: In 2007 heeft de Gezondheidsraad geconcludeerd dat het raadzaam is gezondheidszorgpersoneel dat dagelijks contact heeft met patiënten jaarlijks tegen influenza te vaccineren (Gezondheidsraadadvies Griepvaccinatie: herziening van de indicatiestelling).

Mazelenvaccin: Gezondheidszorgpersoneel geboren tussen 1965 tot 1-1-1978 dient de mazelenvaccinatiestatus te laten controleren via de zorginstelling. Bij een negatieve antistoftiter moeten zij zich laten vaccineren met het BMR-vaccin om infectie en eventuele nosocomiale transmissie te voorkomen. Van de levend verzwakte virussen in het BMR-vaccin is nooit gedocumenteerd dat deze vanuit een recent gevaccineerde gezondheidswerker zijn overgedragen aan een patiënt, maar bij een duidelijke rash na vaccinatie is het aan te bevelen geen patiëntencontact te hebben [5].

Varicellavaccin (Provarivax): Bij seronegatieve gezondheidszorgwerkers kan op individuele basis het levend verzwakte varicellavaccin worden toegediend ter preventie van waterpokken, mocht er risico zijn op blootstelling in de gezinssituatie en bij hoogrisicocontacten met ernstig immuungecompromitteerde patiënten. Daarbij speelt ook mee dat waterpokken bij volwassenen een ernstiger beloop kan hebben dan bij kinderen.

Medicatie

In de overzichten in dit hoofdstuk wordt van de weergegeven geneesmiddelen bij hematologische aandoeningen vermeld voor welke indicaties het geregistreerd is, wat het werkingsmechanisme is en of dit B- en/of T-cel-onderdrukkende effecten tot gevolg kan hebben. Gekozen is om geneesmiddelen op te nemen die bij hematologische aandoeningen gedurende langere tijd als onderhoud gegeven worden. Het zijn namelijk deze middelen waarbij de vraag of en wanneer vaccinatie effect kan hebben het meest van belang zijn; als het gaat om inductie- of consolidatie-behandeling kan vaccinatie ná de betreffende behandeling plaatsvinden.

De data in de overzichtstabellen zijn afkomstig uit de volgende bronnen:

• de KNMP (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie)-kennisbank, geraadpleegd november 2020 (aangegeven in de overzichten als [KNMP]);
• de SmPC’s van de desbetreffende geneesmiddelen (aangegeven in de overzichten als [SmPC]);
• overige literatuur [138-150].

In de overzichten wordt ook de farmacokinetische eliminatie na staken van het geneesmiddel beschreven. Deze farmacokinetische eliminatie na staken voorspelt wanneer het geneesmiddel volledig verdwenen is uit het lichaam. Hiervoor wordt standaard een periode van vijfmaal de halfwaardetijd gebruikt. Bij de duur van het verwachte effect van een immunosuppressief middel na staken speelt echter niet alleen de farmacokinetiek een rol, maar ook het kwalitatieve en kwantitatieve herstel van de immuunrespons (c.q. herstel na onderdrukken van de functionaliteit en herstel aantallen lymfocyten na T-cel- en/of B-cel-depletie). De periode waarin er nog een immuunsuppressief effect van medicatie resteert ondanks het staken ervan, wordt in het Engels de wash-out period genoemd. De exacte duur van het functioneel herstel van de immuunrespons per geneesmiddel is onvoldoende bekend, maar frequent wordt voor de wash-out-periode minimaal drie maanden aangehouden. Deze periode is daarmee in de meeste gevallen langer dan de farmacokinetische eliminatieperiode, die hieronder is weergegeven. Uitzonderingen hierop zijn calcineurineremmers, hierbij wordt minimaal één maand aangehouden als benodigde duur voor functioneel immuniteitsherstel. Bij anti-CD20-therapie wordt juist een langere periode van minimaal acht maanden aangehouden voor geïnactiveerde vaccins.

Anti-CD20-medicatie

CD20-eiwit wordt aangetroffen op zowel normale als maligne B-cellen, maar niet op hematopoëtische stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel. CD20 komt tot expressie bij meer dan 95% van alle B-cel-non-hodgkinlymfomen.

Anti-CD30- en anti-CD38-medicatie

CD30-eiwit komt in hoge mate tot expressie bij sommige lymfomen. CD38-eiwit komt in hoge mate tot expressie op het oppervlak van multipel myeloom-tumorcellen, meer dan op normale lymfoïde en myeloïde cellen.

Calcineurineremmer

Calcineurine is een enzym dat een cruciale rol speelt bij het activeren van T-cellen. Door calcineurine te blokkeren met calcineurineremmers, worden T-cellen niet geactiveerd na antigeenstimulatie en wordt proliferatie geremd. Zo wordt de cellulaire afweerreactie onderdrukt, maar eveneens wordt de humorale afweer onderdrukt [151].

Checkpoint-inhibitoren

Checkpoint-remming is een vorm van immuuntherapie die gebruikt wordt bij de behandeling van meerdere soorten kanker. Tumoren kunnen de cellulaire afweer door T-cellen afremmen door hun interactie met PD-1 op de T-cel. Door deze interactie te blokkeren met checkpoint-inhibitoren (monoklonale antistoffen tegen PD-1) is er weer een versterking van de anti-tumorrespons mogelijk.

Demethylerende middelen

Door het verwijderen van methylgroepen van het DNA van kankercellen wordt de tumorgroei geremd.

Gentherapie producten

Een vorm van immuuntherapie is chimeric antigen receptor T-celtherapie (CART). Bij deze kankertherapie worden eigen (autologe) T-cellen afgenomen en in het laboratorium geherprogrammeerd. De autologe T-cellen worden genetisch gemodificeerd en brengen daardoor een anti-tumorreceptor tot expressie (anti-CD19 CAR). Deze CAR-T-cellen worden daarna weer bij de patiënt toegediend waar ze doelcellen die CD19 tot expressie brengen, kunnen herkennen en elimineren.

Immunomodulatoren

Interferon

JAK-remmers

Januskinaseremmers (JAK-remmers) zijn ontstekingsremmende medicijnen die het afweersysteem onderdrukken door gericht JAK-eiwitten in cellen te blokkeren. Deze immuunsuppressieve middelen worden ook bij chronisch inflammatoire aandoeningen gebruikt, zoals reumatoïde artritis.

mTOR-remmers

Het eiwit mTOR (mammalian Target of Rapamycin) reguleert celgroei en energieverbruik. Door blokkade ervan stoppen wordt celproliferatie geremd inclusief die van tumorcellen, wordt de eiwitsynthese geremd en metabole processen veranderd waardoor autofagie optreedt.

Oxazofosforinen

PI3K-remmer

Proteasoomremmers

Proteasoomremmers remmen de activiteit van het 26S-proteasoom eiwitcomplex (ubiquitine-proteasoom systeem) dat overbodige of beschadigde eiwitten in de cel afbreekt. Remming van het 26S-proteasoom voorkómt deze gerichte eiwitafbraak en leidt tot celdood (apoptose). Kankercellen zijn gevoeliger voor de pro-apoptotische effecten van proteasoomremming dan normale cellen.

Purine-analogen

Thymocyten-immunoglobuline

Tyrosinekinaseremmers

Tyrosinekinasen zijn enzymen die een cruciale rol spelen in signaaltransductie, groei en differentiatie van cellen. Door overactiviteit van deze enzymen kan kanker ontstaan. Remming door tyrosinekinaseremmers zorgt dat er geen fosfaatgroepen aan eiwitten gekoppeld kunnen worden, zodat deling en groei van kankercellen wordt geremd.

Overige oncolytica