Achtergronden

Verwekker

Francisella tularensis (F.t.) is een kleine, gramnegatieve staafvormige bacterie, die moeilijk te kweken is vanwege zijn langzame groei. Van F.t. zijn vier subspecies bekend waaronder F.t. tularensis (voorheen bekend als type A) en F.t. holarctica (voorheen bekend als type B). Alleen F.t. tularensis en F.t. holarctica veroorzaken het ziektebeeld tularemie bij mensen (Antonello 2025). De in Europa voorkomende subspecies F.t. holarctica geeft een milder ziektebeeld dan F.t. tularensis. F.t. tularensis is zeer infectieus en geeft een ernstig ziektebeeld. Echter, dit subspecies komt alleen in Noord-Amerika voor. Indien F.t. tularensis in Europa vastgesteld wordt, dient men alert te zijn op opzettelijke verspreiding (Nelson 2025).

Epidemiologie

Verspreiding in de wereld

Tularemie komt voornamelijk op het noordelijk halfrond voor. In Noord-Amerika veroorzaakt subspecies F.t. tularensis de meerderheid van de humane gevallen van tularemie, F.t. holarctica speelt daar in minder mate een rol. In Europa en Azië is F.t. holarctica de verwekker van tularemie. Tularemie komt niet of nauwelijks voor in het Verenigd Koninkrijk, Ierland, Afrika, Zuid-Amerika en Australië (Auwaerter 2019).

In Europa worden elk jaar 600-1320 humane gevallen van tularemie gemeld, overeenkomend met 0,14 tot 0,27 gevallen per 100.000 inwoners per jaar (European Food Safety 2024). Het aantal meldingen van tularemie is het hoogst in de Scandinavische landen, namelijk 0,87 tot 8,0 gevallen per 100.000 inwoners in de jaren 2019-2022 (European Food Safety 2024).

Voorkomen in Nederland

Na een eerste melding van tularemie in 1953 is er tot 2011 geen tularemie gemeld in Nederland. In de jaren 2011 tot en met 2025 zijn er 45 humane gevallen van tularemie gemeld, variërend van 0 tot 9 gevallen per jaar. Dit betrof met name de ulceroglandulaire en glandulaire vorm. De gevallen kwamen verspreid over het land voor. Bij acht gevallen werd aangenomen dat de infectie in het buitenland was opgelopen. Clusters van mensen blootgesteld aan dezelfde bron zijn zeldzaam.

Pathogenese

Na besmetting via huid of slijmvliezen vermeerdert F. tularensis zich de eerste drie tot vijf dagen ter plaatse van de porte d’entree, waarna ulceratie optreedt (Auwaerter 2019). De bacteriën verspreiden zich dan naar de regionale lymfeklieren. In sommige gevallen verspreidt de bacterie zich via het bloed naar organen zoals de longen of de lever. In de aangedane lymfeklieren en organen treedt necrose en granuloomvorming op (Auwaerter 2019).

De virulentie van F. tularensis is in belangrijke mate bepaald door het vermogen in cellen zoals macrofagen te kunnen overleven (Barel 2013). In het cytoplasma vertraagt F. tularensis de defensiemechanismen van de cel en vermeerdert zich totdat de gastheercel openbreekt en een nieuwe cyclus op gang komt (Auwaerter 2019).

Incubatieperiode

Meestal 3 tot 5 dagen (spreiding 1 tot 21 dagen) (Böhm 2022, Maurin 2016, WHO (World Health Organization) 2007). Een langere incubatietijd is in zeldzame gevallen gerapporteerd (Darmon-Curti 2020).

Ziekteverschijnselen

Het beloop hangt af van de subspecies, de dosis, de porte d’entree en de immuunstatus van de persoon. Zowel asymptomatisch en subklinisch beloop als fulminant verloop met sepsis en multi-orgaanfalen komt voor.

Het ziektebeeld begint doorgaans met griepachtige symptomen, met een abrupte temperatuurstijging, hoofdpijn, spierpijn, koude rillingen en − bij de orofaryngeale vorm - keelpijn (Maurin 2016). Respiratoire symptomen, maar ook buikpijn en diarree kunnen optreden. Onbehandeld kan de koorts een maand aanhouden. Gewichtsverlies, klierzwellingen en algehele malaise kunnen maanden blijven bestaan (Auwaerter 2019).

Tularemie uit zich in de volgende verschillende ziektebeelden, afhankelijk van de porte d’entree. Van meest voorkomend naar minst voorkomend:

• Ulceroglandulaire tularemie: een ulcus, vaak op de plaats van blootstelling, in combinatie met regionale lymfeklierzwelling. Er kan een abces ontstaan. Ulcera op handen en armen zijn vaker het gevolg van blootstelling aan dieren, ulcera in de hoofdhalsregio, romp en benen zijn vaker het gevolg van blootstelling aan insecten of teken.
• Glandulaire tularemie: als (1), maar dan zonder ulcus of huidafwijking.
• Orofaryngeale tularemie: faryngitis, vaak chronisch en met lokale lymfeklierzwelling. Ontstaat na ingestie van bijvoorbeeld besmet drinkwater of vlees.
• Oculoglandulaire tularemie: conjunctivitis met lokale lymfeklierzwelling. Ontstaat na blootstelling via het oog.
• Pulmonale tularemie: atypische pneumonie. Doorgaans na inhalatie, soms verspreiding via het bloed. Dit is tevens het ziektebeeld na opzettelijke verspreiding via aerosolen (Dennis 2001).
• Typhoïdale tularemie: systemische infectie, lijkend op buiktyfus, met hoge koorts en een ernstig beloop. Neurologische verschijnselen zoals verwardheid komen voor (Maurin 2016).
• Intestinale tularemie: lokalisatie in de darm. Deze vorm van tularemie wordt soms als ‘typhoïdale tularemie’ geclassificeerd en kan ook gerelateerd zijn aan orofaryngeale tularemie (Appelt 2020).

Sterfte is zeer zeldzaam in Europa. Voordat antibiotica beschikbaar kwamen, was het sterftecijfer minder dan 1 procent in Europa. In Noord-Amerika was dit toen 3-5 procent, tot wel 30 procent bij pulmonale tularemie (Maurin 2016).

Natuurlijke immuniteit

Een doorgemaakte infectie zorgt voor antistofvorming in de tweede tot derde week na besmetting (Auwaerter 2019). Daarnaast ontstaat vanaf de tweede week na blootstelling cellulaire immuniteit, dit is noodzakelijk om de infectie te overwinnen. Er wordt verondersteld dat een natuurlijke infectie leidt tot langdurige beschermende immuniteit (Eneslätt 2011).

Reservoir

F.t. holarctica is in Europa met name in de Europese haas (Lepus europaeus) gevonden, maar ook in onder meer muizen, ratten, bevers, lemmings en woelmuizen (Gyuranecz 2011, Maurin 2016). Het is echter nog niet helemaal duidelijk welke diersoorten precies een rol spelen als reservoir. Zie ook Dierlijke reservoirs.

In Nederland is F.t. subspecies holarctica sinds 2013 jaarlijks gevonden in hazen (Lepus europaeus), en verder tweemaal in een bever (Castor fiber) in 2020 en 2021 en in 2023 ook in een eekhoorn in 2023. Ook is F.t. in oppervlaktewater gevonden (Rijks 2022).

F.t. holarctica kent twee onderling verbonden leefcycli: een cyclus op land, geassocieerd met hazen, knaagdieren, teken en dazen, en een cyclus in en rond het water, geassocieerd met zoogdieren die daar leven (zoals bevers) en besmet water, besmette modder en muggen (Maurin 2016).

Insecten en teken kunnen een rol spelen bij de transmissie, zie hieronder bij Transmissie.

Transmissie

Besmettingsweg

Besmetting is meestal percutaan leidend tot ulceroglandulaire tularemie. Orale besmetting is mogelijk via ingestie van besmet water of vlees, dit geeft een faryngeaal ziektebeeld (Larssen 2014). Inhalatie van aerosolen of stof met daarin F.t. holarctica veroorzaakt pulmonale tularemie (Maurin 2016).

Een belangrijke transmissieroute in Nederland is via contact met dieren, meestal hazen, door het hanteren (o.a. villen) van het dier of het eten van onvoldoende verhit (hazen)vlees (Rijks 2022). Daarnaast is transmissie mogelijk via blootstelling op of nabij het water via insectenbeten, via direct contact met water/modder (zwemmen of in het water staan) of mogelijk het inademen van waterdamp. Ook bij blootstelling op land kan men besmet raken via een insecten- of tekenbeet of via inhalatie van stof of aerosolen. Zie ook de Onderbouwing.

In Scandinavië worden muggen, met name Aedes-soorten, beschouwd als een belangrijke vector voor F.t. holarctica (Dryselius 2019, Foley 2010). Hoewel er in Scandinavië veel studies zijn verricht waaruit blijkt dat muggenbeten een risicofactor zijn voor tularemie-infectie, is het precieze mechanisme van overdracht van de bacterie door muggen onduidelijk (Herrera-Rodríguez 2024, Jonckers Nieboer 2023). In een groot onderzoek in Nederland bleken lokale muggen geen F.t. bij zich te dragen (Janse 2017). In Nederland zijn insectenbeten op of nabij het water gerapporteerd bij Nederlandse cases, maar de rol van muggen in de overdracht in Nederland is vooralsnog onduidelijk.

In met name studies in Frankijk worden teken als vector gezien (Darmon-Curti 2020, Mailles 2014). De rol van teken in Nederland in de transmissie is niet duidelijk: een groot aantal teken is onderzocht, waarbij geen F.t. werd aangetroffen (Janse 2017).

Besmettelijke periode

Niet van toepassing.

Besmettelijkheid

Besmetting van mens op mens is niet beschreven. F.t. leeft in oppervlaktewater en kan langdurig, in ieder geval gedurende maanden zonder gastheer overleven (Herrera-Rodríguez 2024, Janse 2018).

Risicogroepen

Verhoogde kans op infectie

In Nederland zijn de belangrijkste risicofactoren voor een infectie met F.t. holarctica: (1) contact met hazen, (2) blootstelling op of nabij water via insectenbeten, via direct contact met water/modder (zwemmen of in het water staan) of eventueel het inademen van waterdamp (Rijks 2022). Zie ook Besmettingsweg voor meer detail, en zie de Onderbouwing voor de risicofactoren in Europa.

Een deel van de besmettingen vindt plaats tijdens de beroepsuitoefening. Risicofactoren zijn agrarische en andere buitenactiviteiten waarbij contact is met water of modder, of inhalatie van stof of aerosolen plaatsvindt, bijvoorbeeld bij hooien of maaien (waarschijnlijk door het vermalen van besmette dieren) (Darmon-Curti 2020, Kravdal 2020, Rossow 2014). Blootstelling via inhalatie in een microbiologisch laboratorium komt in zeldzame gevallen voor (Aftab 2025). Zie ook de Arbeidsrelevante aanvullingen.

Verhoogde kans op ernstig beloop

De klinische vorm is bepalend voor een ernstig beloop; ziekenhuisopname en overlijden komt vaker voor bij de typhoïdale en pulmonale vorm van tularemie (Nelson 2025). Daarnaast zijn er aanwijzingen dat een late start van de antibiotische behandeling een verhoogd risico op ernstig beloop geeft (Penn 1987).

Er is beperkte literatuur over risicofactoren voor een ernstig beloop van tularemie. Alleen leeftijd en daarmee samenhangende comorbiditeit zijn aangetoond als significante risicofactoren (Widerström 2024), zie ook de Onderbouwing.

Er zijn aanwijzingen dat immuungecompromitteerden vaker een pulmonale tularemie ontwikkelen én vaker een bacteriemie met F.t. holarctica hebben vergeleken met immuuncompetente personen (Maurin 2023). Aangezien de immuniteit tegen F. tularensis T-cel-gemedieerd is, is het aannemelijk dat een gestoorde T-celimmuniteit een verhoogd risico geeft op een systemische infectie met F.t. (Maranan 1997, Sjöstedt 1994, Sjöstedt 1996).

Het is onduidelijk of zwangerschap een risicofactor is voor een ernstig beloop van tularemie. Ook is het onduidelijk of tularemie (mits behandeld) een risicofactor is voor een ongunstige uitkomst van de zwangerschap. De beschikbare literatuur bestaat uit slechts enkele case series en een review daarvan (Ata 2013, Fleck-Derderian 2024, Maurin 2023).

Behandeling

Er is geen bestaande SWAB (Stichting Werkgroep Antibioticabeleid)-richtlijn voor de behandeling van tularemie. In de literatuur worden fluorochinolonen (bijvoorbeeld ciprofloxacine) en daarnaast doxycycline en gentamicine genoemd als behandelopties voor tularemie (Maurin 2023, Nelson 2025). Zie ook informatie van de EMA over behandeling van de ziekte (EMA 2024).

Diagnostiek

Zie ook Diagnostisch Vademecum Tularemie.

Microbiologische diagnostiek

• Directe diagnostiek
• Indirecte diagnostiek

Directe diagnostiek

Gramkleuring:

F. tularensis kleurt in de gramkleuring doorgaans slecht aan. De kleine coccoïdestaafjes van F. tularensis zijn dan ook moeilijk te herkennen. Directe immunofluorescentie is mogelijk maar niet commercieel verkrijgbaar.

Bacteriële kweek:

De in Amerika voorkomende F.t. subsp. tularensis (ook wel aangeduid als Type A) dient onder BSL-3 condities gekweekt te worden. F.t. subsp. holartica (ook bekend als Type B), die in Europa voorkomt kan volgens EU (Europese Unie)-Richtlijn 2000/54/EG onder BSL-2 condities verwerkt worden. In de WHO Guidelines on Tularaemia (hoofdstuk 8.1.1.) wordt echter aanbevolen om alle handelingen met klinisch diagnostische monsters en het kweken van F.t. subspecies (subsp. tularensis, subsp. holarctica en subsp. Mediasiatica) onder BSL-3-omstandigheden uit te voeren.

F. tularensis groeit aeroob, traag, en vereist cysteïnebevattende voedingsbodems (Thayer-Martinmedium, thioglycolaatmedium, gebufferd charcoal-yeast-extractmedium (BCYE). Bloedkweekautomaten zijn in staat groei van F. tularensis te detecteren. Identificatie is mogelijk met behulp van 16S rRNA gen sequencing of met MALDI-TOF (matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight)-massaspectrometrie, indien de MALDI-TOF database F. tularensis-spectra bevat. Met verdere, vooralsnog niet commercieel verkrijgbare aanvullingen, kunnen de verschillende subspecies onderscheiden worden (analyse beschikbaar bij IDS (Infectieziekteonderzoek, Diagnostiek en laboratorium Surveillance)-RIVM). Ook kunnen DNA-gerelateerde analyses gebruikt worden, zoals PCR gericht op species-specifieke targets. Hiermee kunnen de verschillende subspecies worden onderscheiden.

De in de diagnostiek gangbare biochemische reacties ter determinatie zijn beperkt bruikbaar; wel heeft de bacterie een unieke vetzuursamenstelling (vetzuuranalyse beschikbaar bij IDS-RIVM).

Moleculaire diagnostiek:

PCR kan verricht worden op weefselbiopten en punctaten uit bijvoorbeeld abcederende lymfeklieren en is met name bruikbaar in de eerste weken na infectie met F. tularensis. Moleculaire diagnostiek wordt in Nederland uitgevoerd door het Centrum Infectieziekteonderzoek, Diagnostiek en Screening (IDS) bij het RIVM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu) te Bilthoven en bij Wageningen Bioveterinary Research te Lelystad.

Indirecte diagnostiek

Serologie:

Antistoffen tegen F. tularensis kunnen aangetoond worden met verschillende commercieel verkrijgbare methoden, waaronder een serumagglutinatietest. Antistoftiters zijn doorgaans negatief in de eerste ziekteweek. Na 2 weken zijn titers bij de meeste patiënten positief, met een piek na 4-5 weken. Hoge titers kunnen tot jaren na infectie persisteren. Vanwege mogelijke kruisreactiviteit met Brucella abortus-antigenen moet dit worden uitgesloten.

Dit onderzoek wordt in Nederland uitgevoerd door Wageningen Bioveterinary Research te Lelystad.

Typering voor bron- en contactonderzoek

Naast onderscheid tussen de verschillende subspecies, is met moleculaire methoden verdere typering mogelijk voor onderzoeksdoeleinden. Deze zijn o.a. beschikbaar bij Wageningen Bioveterinary Research te Lelystad.

Niet-microbiologische diagnostiek

Niet van toepassing.

Preventie

Immunisatie

Vaccinatie

Ondanks experimenten met levend verzwakt vaccin (LVS), is er geen vaccin geregistreerd in Europa of in de VS (Harrell 2024, Pasetti 2008). Wel is er onderzoek gaande met verschillende typen vaccins (Pasetti 2008).

Passieve immunisatie

Niet van toepassing.

Algemene preventieve maatregelen

Preventie van infectie met F. tularensis is gelegen in het vermijden van contact met (dode) hazen en het vermijden van insecten- en tekenbeten in gebieden waar hazen leven (CDC 2025). Zie ook de Onderbouwing.

Preventieve maatregelen zijn:

• Vermijd contact met dode dieren;
• Vermijd inslikken van potentieel besmet (oppervlakte)water;
• Bereid hazenvlees tot het door en door gaar is;
• Vermijd insecten- en tekenbeten door bedekkende kleding (lange broek, lange mouwen en sokken) te dragen. Onbedekte huid insmeren met een insecten- en tekenwerend middel zoals DEET of icaridin, zie ook de LCI-richtlijn Muggenwerende maatregelen;
• Controleer op tekenbeten (na verblijf in het groen) en verwijder teken zorgvuldig. Zie hiervoor de RIVM-webpagina Tekenbeten.

Specifieke adviezen voor jagers bestaan o.a. uit het gebruik van handschoenen en mondneusmaskers bij het hanteren van karkassen (van hazen) (Nothdurfter 2025).

Voor specifieke adviezen voor werknemers (o.a. in het groen, in de agrarische sector en in het laboratorium), zie de Arbeidsrelevante aanvullingen.

Reiniging, desinfectie en sterilisatie

Conform de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Maatregelen

Meldingsplicht

Tularemie is een meldingsplichtige ziekte groep C. Dit houdt in dat artsen en hoofden van laboratoria bij vaststelling van de infectieziekte of verwekker dit binnen 1 werkdag moeten melden aan de GGD.

De GGD meldt binnen 1 week conform de Wet publieke gezondheid gepseudonimiseerd aan het CIb (Centrum Infectieziektebestrijding) en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten.

Meldingscriteria

Elke persoon met ten minste één van de hieronder volgende klinische presentaties:

• huidulcus met regionale lymfadenopathie (ulceroglandulaire tularemie);
• vergrote en pijnlijke lymfeklieren zonder zichtbaar ulcus (glandulaire tularemie);
• vergrote en pijnlijke lymfeklieren met stomatitis en/of faryngitis en/of tonsillitis (orofaryngeale tularemie);
• conjunctivitis met regionale lymfadenopathie (oculoglandulaire tularemie);
• gastro-intestinale klachten (buikpijn, overgeven, diarree) (intestinale tularemie);
• longontsteking (met aanwijzingen op een longfoto) (pulmonale tularemie);
• sepsis of koorts zonder focus (typhoïdale tularemie);

in combinatie met

1 van de 3 genoemde laboratoriumcriteria:

• isolatie van Francisella tularensis, uit patiëntenmateriaal; of
• detectie van Francisella tularensis-nucleïnezuur uit patiëntenmateriaal; of
• een voor Francisella tularensis specifieke antistofrespons.

Inschakelen van andere instanties

Zie hieronder bij Bronopsporing voor de in te schakelen instanties bij brononderzoek.

Bron- en contactonderzoek

Bronopsporing

Bij een humaan geval van tularemie wordt door de GGD brononderzoek verricht.

Neem contact op met de NVWA (Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit) als een brondier beschikbaar is voor onderzoek. Zie ook de veterinaire informatie.

Meld een mogelijke besmetting via voedsel (hazenvlees) aan de NVWA, zodat zij de bron kan opsporen en vaststellen of er nog meer besmet hazenvlees in de voedselketen kan zijn beland.

Mocht een patiënt mogelijk besmet zijn via (recreatie)water dan kan de GGD omgevingsonderzoek (d.m.v. watermonsters) overwegen. Dit kan via de LCI worden aangevraagd bij het Centrum Zoönosen en Omgevingsmicrobiologie (Z&O) van het RIVM.

Bronopsporing bij massale humane blootstelling vereist opsporingsmethoden in samenwerking met politie en justitie omdat opzettelijke verspreiding dan mogelijk is. De GGD zal eerst de LCI informeren en vervolgens politie en justitie inschakelen. Zie ook het Vademecum Zoönosen.

Contactonderzoek

Contacten die mogelijk blootgesteld zijn aan dezelfde bron met een risico op besmetting moeten actief en tijdig worden opgespoord.

Maatregelen ten aanzien van contacten van de bron

Contacten van dezelfde bron, die een risico op besmetting hebben gelopen, dienen gemonitord te worden. Hiertoe instrueert de GGD de blootgestelde om alert te zijn op het ontstaan van symptomen, en informeert ook diens huisarts ten aanzien van symptomen en diagnostiek. Bij hoog risico op besmetting kan dagelijkse temperatuurmeting gedurende 14 dagen worden geadviseerd.

Postexpositieprofylaxe

Postexpositieprofylaxe (PEP) met antibiotica na een blootstellingssituatie wordt niet standaard aanbevolen, zie ook de Onderbouwing.

Tularemie is zeldzaam en verloopt in Europa doorgaans mild. Het advies is om blootgestelde personen te monitoren en bij het ontstaan van symptomen te testen en laagdrempelig behandeling te starten.

In de volgende uitzonderingsgevallen kan PEP (postexpositieprofylaxe) overwogen worden:

• Bij een blootstelling middels inhalatie in een microbiologisch laboratorium. 
• Bij blootstelling aan Francisella tularensis subsp. tularensis als onderdeel van bioterrorisme.

Neem hierbij eventuele risicofactoren voor een ernstig beloop van tularemie mee in de overweging (leeftijd, comorbiditeit en eventueel ook afweerstoornissen). Indien wordt gekozen voor PEP dient binnen korte tijd (niet later dan 48 uur) gestart te worden met ciprofloxacine. Het alternatief is doxycycline. Bij beide middelen is gebruik als postexpositieprofylaxe niet geregistreerd en derhalve off-label. Voor informatie over dosering van PEP bij opzettelijke grootschalige verspreiding en andersoortige blootstelling wordt verwezen naar de richtlijn van de EMA. Voor mogelijke bijwerkingen, interacties, contra-indicaties en waarschuwingen, zie het Farmacotherapeutisch Kompas.

In beide genoemde situaties is monitoring van symptomen, eventueel met temperatuurmeting, een goed alternatief voor PEP.

Wering

Wering is niet van toepassing.