Toxoplasmose Richtlijn

Toxoplasma gondii is een obligaat intracellulair levende eencellige parasiet. De naam verwijst naar de boogvorm van de parasiet (toxon = boog). De ontwikkelingscyclus van de parasiet bestaat uit twee delen: seksueel en aseksueel.

De seksuele cyclus vindt uitsluitend plaats in de kat of katachtige (= eindgastheer). De kat wordt besmet door ingestie van infectieuze oöcysten of weefselcysten van prooidieren. In de epitheelcellen van de dunne darm ontstaan uit de gametocyten weer oöcysten, die via de kattenfeces in het milieu terecht komen. De kat is de eindgastheer en produceert gedurende hooguit 2 weken oöcysten. De oöcysten zijn pas infectieus na een rijpingsfase (sporulatie); deze duurt in een gematigd klimaat zoals in Nederland zo'n 2 tot 3 dagen. De oöcysten zijn erg resistent en kunnen meer dan een jaar infectieus blijven onder warme en vochtige omstandigheden. (Dub70).

De aseksuele cyclus kan in elk type cel van de tussengastheer plaatsvinden (de mens, maar ook een grote variëteit aan dieren), behalve in de rode bloedcellen. Het actieve stadium van de parasiet is de tachyzoïet. Deze komt na ingestie vrij uit de oöcyste of uit de weefselcyste, dringt de gastheercel binnen en deelt intracellulair. Het delingsproces gaat door tot de gastheercel barst. De vrijgekomen tachyzoïeten dringen direct weer nieuwe cellen binnen en beginnen opnieuw met delen. Door een nog niet geheel begrepen mechanisme ontstaat na enige tijd een omslag in dit proces en ontstaan weefselcysten. Deze bevatten bradyzoïeten, dat wil zeggen een veel trager stadium van de parasiet met een zeer laag stofwisselingsniveau en slechts weinig deling. De weefselcysten variëren in grootte (tot 200 μm) en bevatten wisselende aantallen parasieten, variërend van enkele tot 3000 bradyzoïeten.

Bij de mens vindt alleen de aseksuele cyclus plaats. Eén tot 2 weken na infectie komt de vorming van weefselcysten (met daarin bradyzoïeten) tot stand. De cysten kunnen zich in elk weefsel bevinden en handhaven, maar de organen die het meest worden aangedaan zijn hersenen, retina, spierweefsel en hartspier. Deze weefselcysten zijn vrijwel rond en veroorzaken geen ontstekingsreactie in de omliggende weefsels. Het aantal en de lokalisatie van de weefselcysten kan variëren, evenals de schade die ze teweeg kunnen brengen.

Een congenitale infectie ontstaat als een foetus intra-uterien wordt geïnfecteerd. Dit kan tot ernstige gevolgen leiden, met name als de infectie ontstaat in de eerste 3 maanden van de zwangerschap. Dan treedt geen adequate immuunrespons op en wordt de infectie niet bedwongen.

Er werd lange tijd verondersteld dat Toxoplasma slechts weinig onderlinge variatie kende, ondanks het feit dat de parasiet in vele diersoorten werd gevonden. Door toepassing van moleculaire technieken blijken er echter meerdere stammen van de parasiet te bestaan, die morfologisch identiek zijn maar verschillen in virulentie bij muizen. (Sae05) In Europa en Noord-Amerika is hoofdzakelijk sprake van drie afzonderlijke clonale lijnen (type I, II en III), waarbij type II-stammen domineren. (Ajz06, Leh06, Dar08) In Brazilië komen alle typen voor, maar ook veel atypische stammen. (Val05, Kha06) Type I-stammen en atypische Toxoplasma-stammen zijn geassocieerd met ernstigere oculaire toxoplasmose, vergeleken met de type II-stammen. Dit verklaart mogelijk het veel ernstiger beloop van toxoplasmose in Brazilië.

De incubatietijd bedraagt 10 tot 23 dagen.

Verworven toxoplasmose
Het grootste deel van de verworven infecties verloopt goedaardig. Er zijn geen of slechts milde, atypische symptomen die niet goed worden onderkend. Het meest voorkomende symptoom is lymfadenopathie, met name van de lymfeklieren in de nek. Andere symptomen kunnen zijn koorts, algemene malaise, ooginfectie, lever- en miltvergroting en huiduitslag. Soms treden symptomen op ten gevolge van encefalitis, pneumonie of myositis. Slechts bij een klein deel van de patiënten met een primaire infectie zal zich een ernstige manifestatie van de ziekte voordoen. (McCa87) Een eenmaal verworven infectie blijft gedurende de rest van het leven bestaan. Er blijven weefselcysten aanwezig met een voortdurende antigene stimulatie waardoor de antistofproductie in stand blijft. De cysten kunnen zich in vele weefsels handhaven. Normaal gesproken zal bij een immunocompetent persoon een latent aanwezige infectie niet opleven en ook niet tot symptomen leiden. Bij een oculaire toxoplasmose is dat echter wel regelmatig het geval, namelijk bij 2,7-29% van de gevallen, afhankelijk van de tijd die verstreken is sinds de infectie. (Holl 08)

Bij immuunsuppressie kan een latente infectie wel opleven en ernstige pathologie veroorzaken zoals encefalitis met als symptomen gedragsveranderingen en hoofdpijn, maar ook myocarditis, pneumonie, hepatitis en ooginfectie. Dit is bijvoorbeeld het geval bij patiënten met hiv of aids, kanker en transplantatiepatiënten na een langdurige immuunsuppressieve therapie. Zonder profylaxetherapie zou toxoplasmose bij immuno-incompetente patiënten een belangrijke doodsoorzaak zijn.

Verkregen oculaire toxoplasmose komt vaker voor dan aanvankelijk werd aangenomen en beperkt zich zeker niet tot immuno-incompetente personen. (Gil99, Sta06) Tijdens de primair verkregen infectie verloopt oculaire toxoplasmose vaak subklinisch, met als gevolg dat de mensen dikwijls niet naar de dokter gaan of slechts vage klinische symptomen (bijvoorbeeld vermoeidheid) aangeven; de oogproblemen komen meestal later. Ondanks therapie ontwikkelt 25% van de mensen met oculaire toxoplasmose een blind of slechtziend oog. (Bos02)

De afgelopen jaren zijn aanwijzingen gevonden dat Toxoplasma-infectie geassocieerd is met een verandering in persoonlijkheidskenmerken (Fle96), een verlaagd IQ (Fle03) en een verminderd psychomotorisch vermogen. (Hav01)

In Frans Guyana en Suriname wordt sinds een aantal jaren een ernstige vorm van toxoplasmose gezien met een totaal ander ziektebeeld dan elders in de wereld, namelijk met koorts en longproblemen (acute respiratory-distress syndrome, ARDS). Er lijkt een relatie te bestaan met het eten van onvoldoende verhit vlees van dieren uit het oerwoud. (Dem07)

Na een primaire infectie ontstaat een levenslange immuniteit die gebaseerd is op pre-immuniteit, dat wil zeggen zolang er sprake is van een voortdurende latent aanwezige infectie. Bij immuno-incompetente personen kan een latent aanwezige infectie opleven en ernstige symptomen met zich meebrengen.

Katten en katachtigen (waaronder leeuwen, poema’s, e.d.) zijn eindgastheer en produceren oöcysten. Alle warmbloedige dieren die in contact komen met oöcystenbevattende kattenfeces kunnen weefselcysten ontwikkelen en als reservoir dienen (zogenaamde tussengastheren).

Transmissie naar de mens kan plaatsvinden door:

• ingestie van weefselcysten die in onvoldoende verhit vlees aanwezig zijn, of in onverhitte vleeswaren (rauwe ham, salami);
• opname van oöcysten die door geïnfecteerde katten met feces uitgescheiden worden: vanuit de kattenbak, uit de met kattenfeces besmette omgeving, hetzij rechtstreeks bijvoorbeeld bij het tuinieren via de handen, hetzij met groenten of via water;
• besmetting in utero vanuit de primair geïnfecteerde zwangere (verticale transmissie);
• transplantatie van organen waarin zich weefselcysten bevinden (zeer uitzonderlijk via bloedproducten).

Katten defeceren in het milieu op allerlei plaatsen en verbergen in het algemeen de feces. Dit kan ook in zandbakken, plantenbakken en tuin het geval zijn. Ook een goed afgedekte zandbak die buiten staat kan kattenfeces bevatten. (Jan93) Het is niet bekend of zandbakken met infectieuze oöcysten een rol spelen bij de transmissie van Toxoplasma.

Bij dieren die als voedselbron voor de mens optreden worden vooral weefselcystes gevonden bij varken, schaap en geit. In mindere mate bij kip, konijn, paard, duif, haas. Hoewel van rundvee wordt aangenomen dat weefselcysten minder vaak ontstaan, blijkt uit recent onderzoek dat rundvlees een belangrijke bron voor de mens kan zijn (Opsteegh et al., 2011). Besmette schelp- en schaaldieren kunnen als besmettingsbron dienen voor zowel zeezoogdieren als voor mensen (Conrad et al 2005, Jones et al 2009).

Niet van toepassing.

Katten worden besmet door het eten van weefselcysten in prooidieren of vlees(afval). Katten kunnen ook congenitaal (via melk of transplacentaal) met tachyzoïeten worden besmet. Hoewel katten minder gevoelig zijn, kunnen ze worden geïnfecteerd door orale opname van infectieuze oöcysten.
Tussengastheren zoals koeien of schapen kunnen worden geïnfecteerd wanneer zij grazen op een met oöcysten besmet weiland, waar katten defaeceren. Tussengastheren besmetten elkaar niet verder.
Voor instandhouding van de niet-geslachtelijke cyclus hoeft echter geen kat aanwezig te zijn: varkens kunnen zich infecteren door het eten van dode knaagdieren met weefselcystes, daarnaast kan verticale besmetting (transplacentaal of via melk) optreden bij schapen, geiten en knaagdieren (Duncansona, 2001). Ook kan bij schapen T. gondii sexueel worden overgedragen van ram naar ooi (schaap) (Lopes, 2013).

De mens is niet direct infectieus voor zijn omgeving. De infectie kan wel van mens tot mens worden overgedragen door transplantatie van organen die weefselcysten bevatten.

Vers uitgescheiden oöcysten zijn niet direct infectieus. Na 1 tot 24 dagen zijn de oöcysten gesporuleerd. De oöcysten overleven langdurig (> 1 jaar) in het milieu, en het beste in vochtige omstandigheden en bij gematigde temperaturen.

De diagnostiek voor toxoplasmose valt uiteen in twee delen: het aantonen van de infectie bij meestal symptomatische patiënten en het screenen van patiënten (immuno-incompetente personen en zwangeren).

Serologie
Bij verdenking op toxoplasmose volstaat meestal serologisch onderzoek, dat wil zeggen het aantonen van IgG-, IgM- en IgA-antistoffen. Er zijn veel serologische methoden beschikbaar, zoals de klassieke test van Sabin-Feldman, immunofluorescentie, ELISA en immunoblot.

Het verschijnen van antistoffen bij een eerder seronegatief individu (seroconversie) wijst erop dat de infectie in de tussenliggende periode is opgelopen. De aanwezigheid van specifieke IgM- of IgA-antistoffen kan de diagnose van een recente infectie steunen. Benadrukt moet worden dat IgM-bepalingen niet geschikt zijn voor het vaststellen van recente infecties doordat IgM lang, bij een aanzienlijk deel zelfs nog 2 jaar na seroconversie, aantoonbaar blijkt te zijn. (Gra04) In de praktijk komt het erop neer dat bij een echte verdenking een tweede serummonster onderzocht moet worden om de seroconversie of een significante titerstijging duidelijk te maken.

Als het van belang is om inzicht te hebben in de duur van de infectie kan de aviditeit van IgG worden bepaald. In het begin van een infectie is de aviditeit laag en deze neemt toe gedurende het beloop van de infectie. (Sen06) Bij een hoge aviditeit bestaat de infectie in ieder geval langer dan 4 maanden. Het voordeel is dat men met behulp van één enkel serum al een uitspraak kan doen over de kans dat het een oudere infectie betreft. Daardoor is voor het grootste deel van de patiënten snel duidelijk wat er aan de hand is. Echter, deze methode heeft een aantal beperkingen. Zo ontstaan bij een aantal patiënten geen hoogavide antistoffen: deze patiënten worden dus ten onrechte verdacht van een recente infectie. Daarnaast is bij lage IgG-titers (< 10 E) de methode niet bruikbaar. Belangrijk is ook dat zwangerschap en behandeling met spiramycine de ontwikkeling van aviditeit beïnvloedt. (Lef06, Lef07)

Moleculaire technieken
Naast serologie is het ook mogelijk om DNA van de parasiet aan te tonen. (Con91, Coz98, Wal99, Rom01, Tha05) De PCR (polymerase chain reaction) kan in vruchtwater, placenta, weefselbiopten, liquoren, oogvocht en bloed Toxoplasma-DNA aantonen. Hierdoor kan bij immuno-incompetente personen een opleving van een latente infectie worden vastgesteld en bij zwangere vrouwen het bestaan van een intra-uteriene infectie.

Kweek
Het is mogelijk de parasiet te kweken met behulp van muisinoculatie of weefselkweek. De toepassing van deze methoden is door het gebruik van de PCR-methode drastisch afgenomen.

Diagnostiek congenitale infectie bij de moeder
Bij een klinische verdenking op toxoplasmose tijdens de zwangerschap, bijvoorbeeld door afwijkingen aan het kind, wordt eerst serodiagnostiek verricht. Daarbij worden IgG- en IgM-antistoffen gericht tegen Toxoplasma bepaald, eventueel aangevuld met een IgG-aviditeit. Als er sprake is van een ernstige verdenking (seroconversie of significante titerstijging (> 4-voudig) of lage aviditeit) is vruchtwateronderzoek met behulp van moleculaire methoden de volgende stap. Het vruchtwater moet afgenomen worden voordat met de therapie is gestart omdat medicatie de gevoeligheid van de PCR negatief kan beïnvloeden.

Diagnostiek congenitale infectie bij het kind
Bij de geboorte wordt bloed afgenomen van moeder en kind. Bij een ernstige verdenking moet de serologie bij het kind worden herhaald na 10 dagen en daarna elke 3 maanden totdat het kind geheel negatief is geworden. Bij een neonaat kan een infectie worden aangetoond door naar de verschillende immuunglobulinesubklassen en naar verschillen in IgG-patronen tussen moeder en kind te kijken (Western immuno-blotting). Als bij een pasgeborene IgM- en/of IgA-antistoffen gericht tegen T. gondii aantoonbaar zijn, wijst dit op een congenitale infectie, daar deze immunoglobulines de placenta niet kunnen passeren. (Wal99) De productie kan echter op zeer laag niveau zijn of vertraagd zijn, waardoor een negatieve uitslag een infectie niet uitsluit. (Gil07) IgG-antistoffen worden wel van moeder naar kind overgedragen. Als het kind (bij afwezigheid van therapie) gedurende het eerste levensjaar seronegatief wordt, is een congenitale infectie uitgesloten.

Serodiagnostiek oculaire toxoplasmose
Serologie en het onderzoek van oogkamervocht (PCR- en antistoffenbepalingen op gepaarde bloed- en oogvochtmonsters) zijn belangrijk voor de bevestiging van oculaire toxoplasmose. (Gro06) Bij reactivatie van de oogtoxoplasmose heeft serologie nauwelijks waarde. Ook voor het vaststellen van een ooginfectie bij hiv- of aidspatiënten en sterk immuungesupprimeerde transplantatiepatiënten is serologie weinig informatief.

Screening
Bij een screeningsvraag (heeft de patiënt ooit eerder contact gehad met T. gondii) kan gewoonlijk worden volstaan met het bepalen van IgG-antistoffen. Een IgM-test is niet geschikt voor screening in de zwangerschap vanwege het mogelijk persisteren van IgM-antistoffen. Er bestaat geen consensus over hoe om te gaan met een zwangere vrouw die contact met katten heeft (gehad) of andere blootstelling en géén klachten heeft. De kans dat er tijdens een eenmalig contact of risicogedrag een infectie optreedt, is erg klein. Advisering hoe risicogedrag te vermijden en de patiënt gerust te stellen is in dit soort situaties vaak te prefereren boven serodiagnostiek.

Diagnostiek oculaire toxoplasmose
Oculaire toxoplasmose presenteert zich met chorioretinale laesies en de diagnose kan op basis van de klinische oogsymptomen vermoed worden. Bij (pasgeboren) kinderen wordt de diagnose geregeld te laat gesteld, omdat zij hun oogklachten niet kunnen verwoorden en ouders pas alarm slaan als er slechtziendheid of blindheid bestaat. De definitieve diagnose is op basis van klinische symptomatologie niet mogelijk. (Sta02)

Het hebben van een kat of het werken in een slachthuis of dierenartsenpraktijk (katten) geeft geen verhoogd risico (Kortbeek, 2004) (Shuhaiber, 2003). Verwerken van vlees wordt wel als risicofactor aangegeven (Jones, 2009).

Bij immuungecompromitteerde personen zoals transplantatiepatiënten en hiv- of aidspatiënten is de kans op een ernstig beloop ook groot.

Toxoplasmose komt overal in de wereld voor waar katten of katachtigen zijn.

De seroprevalentie van de Nederlandse bevolking neemt toe met de leeftijd van 17.5% bij personen jonger dan 20 jaar tot meer dan 70% bij personen ouder dan 65 jaar. De gemiddelde seroprevalentie voor de Nederlandse bevolking was 40.5% in 1996, maar deze blijkt de laatste decennia te zijn gedaald. (Kortbeek 2004)

Er is geen vaccin voor humane toepassing.

Voorkomen van ingestie van oöcysten door:

• handschoenen te dragen bij tuinieren en werken met aarde;
• groente en fruit goed te wassen voor consumptie;
• kattenbak elke dag te verschonen (in verband met sporulatie van oöcysten). Voor zwangeren: gebruik daarbij handschoenen of laat het iemand anders doen.
• vlees door en door te verhitten en geen rauw vlees te eten zoals filet américain of ossenworst. De weefselcysten in vlees worden bij een normale koeltemperatuur niet vernietigd. Bij een temperatuur van 56°C gedurende 10 à 15 minuten verliezen de cysten hun levensvatbaarheid. Een vriesbehandeling (–20°C) van consumptievlees is effectief met betrekking tot de inactivering mits voldoende lang om in het gehele product een voldoende lage temperatuur te bereiken; (Kijl08)
• handen te wassen na hanteren van rauw vlees;
• oppervlakken en gereedschappen die met rauw vlees in aanraking zijn gekomen te reinigen;
• vlees in te vriezen (ten minste 1 week bij –20°C).

Voorkomen van ingestie van vitale weefselcysten door:
Bij transplantatie immuunstatus bepalen van donor en recipiënt met betrekking tot toxoplasmose.

Conform Standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie.

Geen.

Niet noodzakelijk.

Niet van toepassing.

Niet van toepassing.

Niet van toepassing.

Wering is vanuit volksgezondheidsperspectief niet zinvol.

Bij alle seropositieve patiënten met minder dan 100 – 200 CD4-cellen/mm3 en IgG-antistoffen tegen toxoplasmose wordt een profylaxe met Co-trimoxazol aanbevolen. De behandelaar bepaalt de noodzaak van profylaxe bij een positieve orgaandonor en een negatieve recipiënt.

Behandeling met pyrimethamine, sulfonamiden en spiramycine kan de tachyzoïeten (die tijdens de acute fase van de infectie voorkomen) doden, maar daarbij blijven de bradyzoïeten in de weefselcysten vitaal. Spiramycine is sinds 2005 in Nederland uit de handel genomen. Er zijn geen gegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde therapietrials beschikbaar.

Zie voor behandeling de richtlijnen van de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB): http://www.swabid.nl/therapie.

Congenitale toxoplasmose
De medicatie bij congenitale toxoplasmose bestaat uit pyrimethamine, sulfadiazine, folinezuur en spiramycine. Hoeveel van de congenitaal geïnfecteerde patiënten op den duur toch nog symptomen krijgen na therapie is nog steeds niet duidelijk. De studies op het gebied van therapie lopen nog te kort (< 10 jaar) om duidelijkheid te geven over het effect op oculaire laesies op langere termijn.

Uit een systematische review (SYROCOT: Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis) bleek dat prenatale behandeling van een T. gondii-infectie weinig effect heeft op de transmissie, ongeacht het moment van behandeling. Er lijkt wel een duidelijk effect te bestaan van vroege behandeling op het optreden van symptomen (Syr07).

Oculaire toxoplasmose
Er is geen therapie bekend die tot genezing van een oculaire Toxoplasma-infectie leidt. (Sta03) De behandeling is er op gericht om de schade in het oog te verminderen en de slechtziendheid en blindheid te beperken. Het is aangetoond dat de behandeling met enkele weken van antiparasitaire middelen de schade in het oog kan beperken. Ook de behandeling met anti-inflammatoire middelen kan de complicaties van het ontstekingsproces in het oog voorkomen. (Rot93, Bos02) Het instellen van een continue therapie kan het aantal recidieven verminderen. (Sil02)