Humaanpapillomavirusinfectie - cervixkanker Richtlijn

Humane papillomavirussen behoren tot de DNA-virussen en de familie van de Papillomaviridae. Het virusdeeltje (virion) is circa 55 nanometer in diameter en bevat een dubbelstrengs, circulair DNA-genoom van ongeveer 8000 basenparen (Zheng 2006). Het genoom van humaan papillovirus (HPV) bestaat uit zes zogenaamde vroege genen (E1, E2, E4 t/m E7) die tot expressie komen voordat de vegetatieve virale replicatie plaatsvindt, en twee zogenaamde late genen (L1 en L2) die coderen voor de manteleiwitten. Op basis van de sequentie van het L1-gen vindt een onderverdeling van HPV in typen plaats. Er is sprake van een nieuw type als de nucleotide volgorde in het L1-gen minder dan 90% sequentiehomologie heeft met dat van alle bekende typen HPV binnen de gastheerspecies. Op dit moment zijn al meer dan 100 verschillende HPV-typen bekend (Villiers 2004). Deze worden op basis van genetische kenmerken gegroepeerd in een aantal genera: alpha, beta, gamma, mu, en nu. De genera delta, epsilon, zeta, eta, theta, jota, kappa, lambda, xi, omikron, en pi bevatten de dierlijke papillomavirussen. 

Het alphagenus bestaat uit de mucosale HPV-typen die de slijmvliezen kunnen infecteren. Binnen dit genus wordt een onderscheid gemaakt tussen zogenaamde laagrisicotypen, die laesies kunnen veroorzaken die niet zullen ontaarden in een carcinoom, en hoogrisicotypen, die zijn geassocieerd met maligniteiten en de voorloperlaesies daarvan. Voorbeelden van mucosale lrHPV-typen zijn HPV-type 6 en 11, die een substantieel deel van de genitale wratten (90%) en een klein deel van de laaggradige CIN-laesies veroorzaken (10-15%). Voor mucosale laagrisico-HPV-infecties (lrHPV) in relatie tot anogenitale wratten wordt verwezen naar de richtlijn Humaanpapillomavirusinfectie - anogenitale wratten. 

Op basis van onder andere epidemiologische casecontrolstudies zijn door het World Health Organization International Agency for Research on Cancer de typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 en 59 aangemerkt als mucosale hrHPV-type en enkele typen (onder andere HPV-type 26, 53, 66, 68, 73, en 82) worden aangeduid als mogelijk carcinogeen (Cogliano 2005, Munoz 2006). Recent onderzoek toont dat binnen het subgenus van mucosale hrHPV-typen verschillen bestaan met betrekking tot persistentie en oncogeen vermogen (Khan 2005, Castle 2006, Berkhof 2006, Wheeler 2006, Bulkmans 2007-1). HPV-16 volgt uit deze analyses als het HPV-type dat het hoogste risico met zich meedraagt voor het ontstaan van cervixcarcinoom, gevolgd door HPV-18. HPV-16 en -18 vertegenwoordigen de meest voorkomende mucosale hrHPV-typen in cervixcarcinoom (~75%) (Clifford 2006). HPV-16 is het type dat het sterkst geassocieerd is met plaveiselcelcarcinomen en HPV-18 met adenocarcinomen van de cervix (Bulk 2006).

Infectie van de cervix (baarmoedermond) met mucosaal hrHPV kan aanleiding geven tot een productieve infectie, dat wil zeggen een virusinfectie met voortbrenging van nakomelingvirionen. HPV infecteert de basale lagen van het plaveiselepitheel; het vermenigvuldigt zich in de suprabasale lagen; in de buitenste, terminaal gedifferentieerde cellagen worden de manteleiwitten geproduceerd, waarna de virionen vrijkomen tegelijkertijd met het gebruikelijke loslaten van de afgeplatte oppervlaktecellen van het epitheel. De levenscyclus van HPV is dus afhankelijk van het differentiatieproces van het epitheel. Productieve infecties verlopen veelal subklinisch (geschat 70-80%), maar kunnen ook gepaard kan gaan met klinische afwijkingen (CIN-laesies). De laaggradige CIN-laesies, die op basis van een mucosale hrHPV-infectie ontstaan, reflecteren de productieve HPV-infectie gekenmerkt door differentiatieafhankelijke expressie van de virale genen. De meeste mucosale hrHPV-infecties, en de eventueel daarbij behorende klinische afwijkingen, zijn tijdelijk (gemiddeld 4-20 maanden) en een aanzienlijk deel van de geïnfecteerden klaart het virus binnen een jaar (Trottier 2006).

Wanneer het virus niet geklaard wordt, kunnen hooggradige CIN-laesies en cervixcarcinoom ontstaan. Een persisterende hrHPV-infectie is een noodzakelijke voorwaarde voor het ontstaan van een cervixcarcinoom. Het is echter niet toereikend: additionele (epi-)genetische veranderingen zijn noodzakelijk voor de progressie naar een maligniteit (Snijders 2006-2). Het ontstaan van een carcinoom van de cervix is een zeldzame complicatie van een mucosale hrHPV-infectie (Helmerhorst 2002). Slechts ongeveer 2-5% van alle vrouwen met een cervicale mucosale hrHPV-infectie zal uiteindelijk een hooggradige CIN-laesie of cervixcarcinoom ontwikkelen (Snijders 2006-2). HPV-gemedieerde carcinogenese treedt op wanneer de differentiatieafhankelijkheid van de virale levenscyclus wegvalt door een mechanisme dat op dit moment nog niet bekend is. Hierdoor vindt abnormale expressie van de virale E6- en E7-genen, de zogenaamde virale oncogenen, plaats in de delende (para)basale cellen. E6 en E7 inactiveren de celcycluscontrolerende cellulaire eiwitten p53 en pRb (Dyson 1989, Scheffner 1990). Bij een productieve infectie zijn de E6- en E7-eiwitten niet of in zeer lage hoeveelheid aanwezig in de delende cellen van het epitheel, maar na het wegvallen van de differentiatieafhankelijke controle op de E6- en E7-genexpressie kunnen zij in grote hoeveelheid aanwezig zijn en hun activiteit in de delende cellen uitoefenen. Dit kenmerkt een transformerende hrHPV-infectie. De abnormale E6- en E7-expressie leidt tot chromosomale instabiliteit en als gevolg daarvan ontstaat een hooggradige CIN-laesie. Uiteindelijk kan de ophoping van (epi-)genetische afwijkingen leiden tot een maligniteit, een proces dat wel 12 tot 15 jaar in beslag kan nemen (Doorbar 2006, Helmerhorst 2002). Cervixcarcinogenese gaat frequent gepaard met integratie van HPV op fragiele plaatsen in het cellulaire DNA van de gastvrouw.

De gemiddelde tijd die nodig is voor het ontwikkelen van een hooggradige CIN-laesie bij vrouwen met een persisterende mucosale hrHPV-infectie wordt geschat op ten minste 2-3 jaar. Vervolgens duurt de progressie naar cervixcarcinoom gemiddeld nog zo’n 12-15 jaar (Snijders 2006-2, Wallins 1999, Winer 2005, Zielinski 2001).

Onderzoeksresultaten wijzen erop dat bij een groot deel van de vrouwen met een cervicale mucosale hrHPV-infectie (geschat 70-80%) geen klinische afwijkingen optreden. De mucosale hrHPV-infectie verloopt ongemerkt (symptoomloos; geen klachten), is van voorbijgaande aard en wordt door epitheliale differentiatie en/of activering van het immuunsysteem opgeruimd (in 8-14 maanden). Slechts 20% van de cervicale mucosale hrHPV-infecties veroorzaakt klinische afwijkingen, de zogenaamde cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN)-laesies. Ook deze zijn meestal symptoomloos. Wanneer een mucosale hrHPV-infectie gepaard gaat met symptomen, melden personen zich meestal met klachten zoals (contact)bloedingen, pijn en/of een branderig gevoel. Uiteindelijk zal niet meer dan 5% van de CIN-laesies zonder interventie leiden tot een cervixcarcinoom (Snijders 2006-2).

De CIN-laesies zijn over het algemeen vlakke laesies, die vaak nauwelijks waarneembaar zijn bij colposcopie. Zij kunnen door aanstippen met azijnzuur (3-5%) zichtbaar gemaakt worden. Histologisch tonen deze laesies verschillende graden van dysplasie en worden als zodanig gegradeerd: CIN I (lichte dysplasie), CIN II (matige dysplasie) en CIN III (ernstige dysplasie). De laaggradige CIN-laesies (CIN I en deel van CIN II), die als gevolg van een mucosale hrHPV-infectie zijn ontstaan, weerspiegelen een productieve HPV-infectie. De hooggradige CIN-laesies (CIN III en deel van CIN II) worden gezien als de voorloperafwijkingen van het cervixcarcinoom en reflecteren een transformerende hrHPV-infectie. Omdat het lastig is middels histomorfologisch onderzoek onderscheid te maken tussen CIN II-laesies die een productieve infectie en die een transformerende infectie vertegenwoordigen, worden CIN II-laesies door de gynaecoloog vaak uit voorzorg behandeld (zie Behandeling).

Het merendeel (90%) van de mucosale hrHPV bevattende CIN-laesies gaat in regressie. Dit gebeurt wanneer het virus geklaard wordt. De mate van klaring van het virus en regressie van de bijbehorende laesie neemt af bij hogere graad van dysplasie van de laesie. Klaring van HPV kan geschieden door epitheliale differentiatie, zonder tussenkomst van het immuunsysteem, waarschijnlijk bij infecties die zich beperken tot gedifferentieerde cellen waarbij het virus nauwelijks met het immuunsysteem in contact komt. Maar ook de activatie van het immuunsysteem, met name de cellulaire immuniteit, speelt een belangrijke rol bij de klaring van HPV en verdwijning van de met de HPV-infectie gepaard gaande laesies. Of het virus geheel verdwijnt dan wel niet detecteerbaar laag aanwezig blijft in de basale lagen van het epitheel is vooralsnog onbekend (Doorbar 2006).

De verminderde klaring van HPV bij immunodeficiënte patiënten ten opzichte van immuuncompetente personen geeft aan dat de celgemedieerde immuunrespons belangrijk is voor de controle van de virusinfectie. De humorale immuunrespons, die optreedt naar aanleiding van een HPV-infectie, speelt een rol bij de bescherming tegen een volgende infectie. Mogelijk kan de humorale immuunrespons ook een rol spelen bij klaring van het virus, echter tot op heden is nog niet bekend in welke mate (Roden 2006). De resultaten van de POBASCAM (POpulation-BAsed SCreening AMsterdam) studie, een gerandomiseerd bevolkingsonderzoek ter evaluatie van de implementatie van de HPV-test in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (BVO-BMHK), tonen dat in Nederland gemiddeld 43% (39-47) van de vrouwen met normale cytologie een cervicale mucosale hrHPV-infectie doet verdwijnen in 6 maanden, en gemiddeld 65% (60-69) in 1,5 jaar, alhoewel dit per type aanzienlijk kan verschillen (Bulkmans 2007-1). Personen die niet in staat zijn het virus te klaren, lopen bij persistentie van de infectie kans op een ernstiger beloop resulterend in een hooggradige CIN-laesie en/of cervixcarcinoom (Snijders 2006-2, Woodman 2007). 

Zie ook het artikel 'Humorale immuunrespons na HPV-infectie en -vaccinatie' in Infectieziekten Bulletin maart 2014.

Reservoir voor humaan papillomavirus is de mens. Er zijn geen aanwijzingen dat interspecies-transmissie voorkomt.

Mucosale hrHPV’s kunnen uitsluitend epitheelcellen van de slijmvliezen infecteren. Besmetting vindt plaats via direct epitheelcontact. Er zijn geen aanwijzingen van virusoverdracht naar de cervix buiten direct contact met dit epitheel. Voor de genitaalgeassocieerde HPV-typen is seks de belangrijkste manier van overdracht. Voor infectie is het noodzakelijk dat de basale cellagen van het epitheel bereikt worden. Microlaesies in het epitheel onder andere ten gevolge van seksuele activiteit, zoals coïtus, zijn hiervoor nodig. Een belangrijke bron van besmetting van de cervix zijn de vlakke penislaesies van de seksuele partner(s) (Bleeker 2006). Andersom zijn de CIN-laesies een besmettingsbron voor de man. Mogelijk zijn er nog andere transmissieroutes, onder andere via vingers. Zo er al niet-seksuele transmissie mogelijk is, is de transmissiekans via niet-seksuele weg gering.

Over de aard en de lengte van de besmettelijke periode bij de man en de vrouw is relatief weinig bekend. De besmettelijke periode van een HPV-infectie hangt samen met de periode waarin de infectie productief is (virusuitscheiding). Voor penislaesies kan de besmettelijke periode 8-14 maanden zijn (Bleeker 2006). Voor een productieve CIN-laesie lijkt de duur iets langer te zijn, tot ongeveer 2 jaar (Schiffman 2003).

HPV-infecties zijn zeer besmettelijk. Direct contact tussen epithelia, dat gepaard gaat met microlaesies, zorgt voor een gemakkelijke verspreiding van de infectie. Het virus is niet overdraagbaar via bloed. De berekende transmissiekans tijdens één seksueel contact wordt geschat op 60% (Burcehll 2006). 40 tot 80% van de seksuele partners, afhankelijk van gebruikte HPV-detectiemethode en studiepopulatie, blijken geïnfecteerd te zijn met hetzelfde HPV-type (Bleeker 2005-1, Bleeker 2005-2, Sand 1986).

Een verhoogd risico van besmetting, met name ten aanzien van de mucosale hrHPV-typen, wordt gezien bij personen met veelvuldige en wisselende seksuele contacten, een gebrekkige persoonlijke hygiëne (een onvoldoende lichaamshygiëne ter voorkoming van de ophoping van dode celstoffen, urineresten en/of smegma, bijvoorbeeld het niet-dagelijks wassen van de schaamstreek), en/of een deficiënt immuunsysteem (Castellsague 2006).

De mucosale hrHPV-infectie maakt kans op een ernstiger beloop resulterend in hooggradige CIN-laesie en/of cervixcarcinoom bij:

• patiënten met een gecompromitteerd afweersysteem, onder andere hivgeïnfecteerden en patiënten die immuunsuppressiva gebruiken (Grulich 2007). Immuundeficiënte vrouwen worden bij voorkeur (twee)jaarlijks gescreend middels een cervixuitstrijkje (richtlijn van de Nederlandse Vereniging Obstetrie en Gynaecologie, www.nvog.nl). Daar er ook een hogere kans op anale intra-epitheliale neoplasie (AIN) en anuscarcinoom op basis van een mucosale hrHPV-infectie is (bij receptief anaal seksueel contact), wordt proctoscopie geadviseerd aan hivgeïnfecteerde/immuungecompromitteerde personen met CIN en/of anogenitale wratten (Nandwani 2006);
• persistentie van de infectie (dat wil zeggen een HPV-infectie waarbij gedurende een periode van 6-12 maanden hetzelfde genotype aangetoond wordt) (Quint 2006). Virale factoren (onder andere HPV-varianten) en humane factoren (onder andere genetische predispositie, immuundeficiëntie) zijn gerelateerd aan een hogere kans op een persisterende infectie (Wang 2003).
  
   

HPV-infecties en de daarbij behorende ziektebeelden komen veelvuldig voor (zie WHO) (Castellsague 2007, Parkin 2006). Wereldwijd behoren mucosale hrHPV-gemedieerde aandoeningen tot de meest gediagnosticeerde soa. Globaal schat men dat 70% van de seksueel actieve bevolking ooit een genitale infectie met HPV heeft doorgemaakt. Op basis van de gegevens van de Centers for Disease Control and Prevention vinden jaarlijks naar schatting in de Verenigde Staten 6,2 miljoen nieuwe HPV-infecties plaats en zijn ten minste 20 miljoen personen al geïnfecteerd (www.niaid.nih.gov). Wereldwijd worden er jaarlijks ongeveer 493,000 nieuwe gevallen van cervixcarcinoom gediagnosticeerd en sterven er ongeveer 274,000 vrouwen aan deze ziekte (Castellsague 2007). Ongeveer 80% van de cervixcarcinomen komt voor in ontwikkelingslanden, die geen adequaat BVO-BMHK kennen (Parkin 2006).

De epidemiologische studies naar de wereldwijde prevalentie van de HPV-typen die geassocieerd zijn met het ontstaan van cervixcarcinoom, tonen dat het voorkomen van mucosale hrHPV-infecties onder vrouwen met normale cytologie geografische verschillen kent (soms wel 10-voudig). De HPV-prevalentiecurve onder vrouwen met normale cytologie toont in het algemeen een piekprevalentie beneden de leeftijd van 30 jaar, met een afname bij hogere leeftijd (Clifford 2005). In sommige delen van de wereld heeft de HPV-prevalentiecurve een tweede piek bij oudere vrouwen (45-50 jaar) (Clifford 2005). In Nederland is deze piek marginaal, en niet significant. Over de oorzaak van deze piek is weinig bekend; mogelijk spelen reactivering van latent virus en/of verandering van seksuele activiteiten hierbij een rol. In enkele landen, onder andere Nigeria, blijft de prevalentie hoog gedurende alle leeftijdscategorieën. Sociale en culturele gebruiken, onder andere verschillende seksuele gewoonten, liggen waarschijnlijk ten grondslag aan de verschillen in mucosale hrHPV-prevalentie in vrouwen wereldwijd (Clifford 2005, Franceschi 2006).

Ook in Nederland is de prevalentiecurve van cervicale mucosale hrHPV-infecties onder vrouwen met normale cytologie leeftijdsgerelateerd: een piekprevalentie van 20-25% beneden de leeftijd van 25 jaar, met daarna een afname tot circa 3% bij 45 jaar en ouder. De prevalentie van cervicale mucosale hrHPV-infecties in relatie met de cytologieklasse is voor Nederland als volgt: 3-4% bij vrouwen boven de 30 jaar met normale cytologie, ongeveer 35% bij vrouwen boven de 30 jaar met milde cytologische afwijkingen (pap2-3a1), bijna 89% bij vrouwen boven de 30 jaar met ernstigere cytologische afwijkingen (pap3a2-3b-4-5) en >99% bij vrouwen met cervixcarcinoom (Walboomers 1999, Bulkmans 2004).

Per jaar worden in Nederland bijna 600 cervixcarcinomen gediagnosticeerd en sterven er ongeveer 200 vrouwen aan deze ziekte (gegevens 2003, www.ikcnet.nl). De incidentie van cervixcarcinoom toont een leeftijdsgerelateerde curve. De incidentie onder de 30 jaar is zeer laag (<3/100.000 vrouwen), terwijl de incidentie boven de 30 jaar varieert tussen de 6-19/100.000 vrouwen, afhankelijk van de leeftijdcategorie (gegevens 2003, www.iknl.nl).

Zie voor actuele informatie over het voorkomen van HPV in Nederland:

• HPV - Humaan papillomavirus (RIVM.nl)
   

Zie hoofdstuk 7 van de RVP-richtlijn Uitvoering en het addendum HPV18+ vaccinatiecampagne. 

Het gebruik van condooms tijdens seksueel contact kan beschermen tegen HPV-infecties. Condoomgebruik zal de overdracht van HPV-infecties echter nooit helemaal kunnen voorkomen, evenmin overigens als voor een andere soa. Bij nieuwe seksuele relaties kan condoomgebruik de transmissiekans van HPV verminderen (Winer 2006).

In een studie onder jonge universiteitsstudentes resulteerde 100% condoomgebruik in 70% minder HPV-infecties vergeleken met een groep waarin in minder dan 5% van de sekscontacten een condoom werd gebruikt (Winer 2006). Deze studiegegevens kunnen vertekend zijn, onder andere doordat het seksuele gedrag van condoomgebruikende personen a priori anders zou kunnen zijn dan van personen die normaal gesproken geen condoom gebruiken bij seksueel contact. Daarnaast is de seksuele anamnese niet altijd betrouwbaar (Cottler 2006, Liang 2006). 

Andere studies tonen dat condoomgebruik ook kan voorkómen dat seksuele partners elkaar voortdurend herinfecteren (Bleeker 2005-2). Condoomgebruik kent een beschermend effect in de preventie van cervix- en penislaesies (Bleeker 2005-2, Hogewoning 2003). Daarnaast voorkomt condoomgebruik co-infectie met andere soa’s, hetgeen ook een gunstiger beloop van een HPV-infectie zou kunnen bewerkstelligen (Castellsague 2006).

Conform de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Niet van toepassing.

Niet van toepassing.

Bronopsporing is niet van toepassing.

Gezien de hoge prevalentie van HPV in de bevolking en het feit dat het merendeel (90%) van de HPV-infecties spontaan zal genezen en nooit zal ontaarden in hooggradige CIN en/of cervixcarcinoom, heeft contactonderzoek en partnerwaarschuwing weinig zin. Duidelijke informatie naar de patiënt over het (asymptomatische) beloop van de HPV-infectie is belangrijk, met name ook in verband met de onrust die een soa kan geven in een relatie. Partners met klachten (contactbloedingen) moeten uiteraard wel geadviseerd worden een arts te raadplegen.

Het gebruik van condooms in nieuwe seksuele relaties is zinvol om de transmissiekans van HPV te verminderen. Daarnaast heeft condoomgebruik in een vaste relatie een gering effect op HPV-klaring en regressie van cervix- en penislaesies (Bleeker 2005-2, Hogewoning 2003, Richardson 2005, Shew 2006, Winer 2006). Vrouwen die een condoom gebruikten hadden een 2-jarige cumulatieve regressie rate van 53% versus 35% in de niet condoomgroep (p=0.03) (Hogewoning 2003).

Condoomgebruik voorkomt daarnaast ook (co-)infecties met andere soa’s. Wanneer een patiënte op basis van de HPV-infectie afwijkingen (cytologisch en/of histologisch) heeft ontwikkeld, dient zij uiteraard onder controle van de huisarts en/of behandeling van de gynaecoloog te worden gesteld.

Bij normaal sociaal verkeer op school/werk/kinderdagverblijf vindt er geen overdracht van het virus plaats. Wering is vanuit volksgezondheidsperspectief niet zinvol.

Niet van toepassing. 

Update 2017: Zie HPV-vaccinatie buiten het Rijksvaccinatieprogramma.

De behandeling van CIN is afhankelijk van de graad: hooggradige CIN-leasies worden behandeld, maar laaggradige, kleine CIN-laesies niet vanwege de grote kans op spontane regressie. In 60% van de gevallen is een CIN 1 regressief en behoeft niet te worden behandeld, mits adequate follow-up is gegarandeerd. Behandelen van CIN 1-laesies (met dezelfde methodiek als voor hooggradige CIN, zie verderop) kan geïndiceerd zijn als deze moeilijk ‘te bewa­ken’ zijn, omdat ze zich hoog endocervi­caal of over een zeer groot oppervlak uitbreiden; indien ze gedu­rende langere tijd persiste­ren; óf als adequate follow-up niet gega­randeerd lijkt te kunnen worden (Richtlijn NVOG).

Als een hooggradige CIN-laesie is gediagnosticeerd, wordt het afwijkende gebied (de transformatiezone met gehele CIN-laesie, inclusief deel in de cervixcrypten) door middel van een chirurgische ingreep verwijderd. Dit kan baarmoederhalssparend, bij voorkeur met behulp van lisexcisie. Destructie via cryochirurgie of laservaporisatie heeft sinds de invoering van de lisexcisie een beperkt indicatiegebied. Een scherpe exconisatie verdient de voorkeur als er verdenking bestaat op een micro-invasief carcinoom of een adenocarcinoma in situ, maar hierdoor kan cervixinsufficiëntie ontstaan (Richtlijn NVOG).

De behandeling van het cervixcarcinoom bestaat primair uit chirurgie of radiotherapie, eventueel in combinatie met chemotherapie of hyperthermie. De keuze van behandeling is afhankelijk van het stadium. In een vroeg stadium (FIGO Ia) van cervixcarcinoom wordt een conisatie (bij kinderwens of andere individuele reden), of een uterusextirpatie (indien geen kinderwens) uitgevoerd. In het geval van prognostisch ongunstige factoren (lymfangio-invasieve groei) vindt een additionele pelviene lymfadenectomie plaats. Een cervixcarcinoom stadium Ib/IIa wordt behandeld met radicale uterusextirpatie en pelviene lymfadenectomie dan wel primair radiotherapie. De keuze van primaire behandeling (chirurgie versus radiotherapie) wordt gemaakt op basis van patiëntkenmerken, onder andere leeftijd en contra-indicatie voor chirurgie. Met het oog op het negatieve effect van radiotherapie op de ovaria en de seksuele functie heeft chirurgische behandeling de voorkeur. Bij stadia ernstiger dan IIa vindt behandeling plaats via een combinatie van radiotherapie en chemotherapie (chemoradiatie) en chirurgie.