Achtergronden

Verwekker

Humane papillomavirussen behoren tot de DNA-virussen en de familie van de Papillomaviridae. Het virusdeeltje (virion) is circa 55 nanometer in diameter en bevat een dubbelstrengs, circulair DNA-genoom van ongeveer 8000 basenparen. Er is sprake van een nieuw type als de nucleotide volgorde van het viraal genoom minder dan 90% sequentiehomologie heeft met dat van alle bekende typen HPV. Er zijn meer dan 440 verschillende papillomavirustypen bekend, waarvan er circa 200 kunnen voorkomen bij de mens. Hieronder zijn stammen die oncogeen zijn en stammen die andere laesies kunnen veroorzaken, zoals condylomen. Onder de oncogene stammen is maar een klein aantal verantwoordelijk voor negatieve gezondheidsuitkomsten (Bonnez 2019, Nelson 2023). De verschillende typen worden op basis van genetische kenmerken gegroepeerd in een aantal subgroepen (genera) die een Griekse letter hebben gekregen (alfa, bèta, etc.). Een aantal van deze subgroepen komt met name voor bij dieren. In de alfa-subgroep zitten mucosale HPV-typen die de slijmvliezen kunnen infecteren. Binnen dit genus wordt een onderscheid gemaakt tussen typen met een hoog risico (hrHPV) en typen met een laagrisico (lrHPV). HrHPV is geassocieerd met maligniteiten en de voorloperlaesies daarvan; lrHPV kan laesies veroorzaken die niet zullen ontaarden in een carcinoom (Egawa 2017, Nelson 2023).

Voorbeelden van mucosale lrHPV-typen zijn HPV-type 6 en HPV-type 11, die het overgrote deel (>90%) van de genitale wratten en een klein deel van de laaggradige CIN (cervicale intra-epitheliale neoplasie)-laesies veroorzaken (Egawa 2017). Zie hiervoor de LCI-richtlijn HPV-anogenitale wratten. Twaalf HPV-typen – 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 en 59 – zijn aangemerkt als een hrHPV-type (IARC 2012, Nelson 2023, Wei 2024). Binnen de hrHPV-typen zijn er verschillen met betrekking tot persistentie en oncogeniciteit. Zo blijkt dat HPV-type 16 het hoogste risico met zich meedraagt voor het ontstaan van cervixcarcinoom, gevolgd door HPV-type 18. HPV-typen 16 en 18 zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 71% van alle cervixcarcinomen bij vrouwen en voor het merendeel van de HPV-geassocieerde maligniteiten bij mannen (IARC 2012, Nelson 2023, Wei 2024).

Epidemiologie

Verspreiding in de wereld

De wereldwijd geschatte prevalentie van cervicale HPV is 12%. De hoogst geschatte prevalentie van cervicale HPV wordt gevonden in sub-Sahara Afrika (24%), gevolgd door Latijns-Amerika (16%), Oost-Europa (14%) en Zuidoost-Azië (14%). De vijf meest voorkomende HPV-typen zijn typen 16 (3,2%), 18 (1,4%), 52 (0,9%), 31 (0,8%) en 58 (0,7%) (Bruni 2010). De geschatte wereldwijde prevalentie van genitale hrHPV onder mannen is 21% (Bruni 2023, Kusters 2023). Bij heteroseksuele mannen van 16 tot 24 jaar was, voordat HPV-vaccinatie werd aangeboden in landelijke vaccinatieprogramma’s, de prevalentieschatting van verschillende HPV-typen op de penis 19%, op het scrotum 13% en op het perineum/anale HPV 8% (Vardas 2011). HPV kwam het vaakst voor bij mannen in Afrika en het minst bij mannen in Azië (Bruni 2023).

In 2022 was naar schatting wereldwijd bij meer dan 831.000 personen met kanker sprake van HPV-attributie (11% bij mannen en 89% bij vrouwen). Het merendeel van alle HPV-gerelateerde maligniteiten betrof het cervixcarcinoom (76%) (Zhang 2025). Cervixcarcinoom stond wereldwijd op de vierde plaats als het gaat om het voorkomen van kanker bij vrouwen in 2020 (Sung 2021). In datzelfde jaar was het de vierde doodsoorzaak van kanker bij vrouwen met meer dan 340.000 overlijdens (8% van alle sterfte aan kanker bij vrouwen). De meeste vrouwen met cervixcarcinoom komen uit low-and-middle-income landen (88%), vergeleken met 2% uit high-income landen (Sung 2021, WHO World Health Organization (World Health Organization ) 2022). Wereldwijd waren er in 2018 52.000 personen met HPV-gerelateerde hoofd-halskanker en 29.000 personen met HPV-gerelateerde anuskanker (de Martel 2020, Sung 2021). Orofaryngeale HPV-infectie, orofaryngeale HPV-gerelateerde maligniteiten en de daardoor veroorzaakte sterfte komen vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (D’Souza 2009, D’Souza 2016, Rintala 2006, Sonawane 2017).

Voorkomen in Nederland

Voordat het HPV-vaccinatieprogramma startte in 2009 in Nederland, was de prevalentie van hrHPV onder 14-16-jarige meisjes 3%. Onder vrouwen die een Centrum Seksuele Gezondheid bezochten was de cervicovaginale hrHPV-prevalentie 58%, bij heteroseksuele mannen was de genitale hrHPV-prevalentie 40% en bij MSM mannen die seks hebben met mannen (mannen die seks hebben met mannen ) werd de hoogste prevalentie gevonden in het anale gebied met 65% (Schurink-van ’t Klooster 2017).

In Nederland worden elk jaar ongeveer 900 vrouwen gediagnostiseerd met een cervixcarcinoom (100% HPV-attributie). Jaarlijks zijn er daarnaast ruim 700 personen met een orofarynxcarcinoom (31% HPV-attributie). Kanker van de vagina (n=50-60, 78% HPV-attributie), vulva (n=300-450, 25% HPV-attributie), penis (n=140-200, 50% HPV-attributie) en anus (n=300-350, 88% HPV-attributie) komen minder vaak voor (IKNL 2025). Het aantal personen met een niet-cervicale HPV-gerelateerde kanker nam toe tussen 1989 en 2014, vooral onder mannen (26% in 2014) (Gezondheidsraad 2019, IKNL 2025, McDonald 2017). De sterfte in Nederland aan HPV-gerelateerde maligniteiten in absolute getallen is het hoogst voor cervixcarcinoom (n=215) en orofarynxcarcinoom (n=200), gevolgd door vulvacarcinoom (n=150) (CBS 2025).

Pathogenese

Via microbeschadigingen kunnen de cellen van de basale laag van de cervix mucosa met HPV geïnfecteerd worden. Na ongeveer 3 weken migreren de cellen van de basale laag naar het oppervlakte epitheel, waar nieuwe virusdeeltjes (nakomeling-virionen) worden geformeerd (Munoz 2006). Omdat er geen viremie ontstaat en meestal ook geen ontstekingsreactie, blijft het virus vrijwel onzichtbaar voor het immuunsysteem (Nelson 2023). Infecties met hrHPV-typen in de mucosa van de vagina, vulva en anus verlopen waarschijnlijk hetzelfde als in de cervix (Dona 2016, Serrano 2015). Door de anatomie van de tonsillen, heeft HPV in de tonsillen directe toegang tot de basale cellaag, zonder dat beschadigingen nodig zijn (Lechner 2016).

Integratie van viraal genoom in het genetisch materiaal van de gastheercel vergroot het risico op progressie van persisterende infectie naar een voorstadium van kanker (Gravitt 2011). De integratie van het viraal genoom in de gastheercel is evolutionair niet gunstig voor het virus, want de levenscyclus van het virus stopt dan en er worden dan geen nieuwe virusdeeltjes meer geproduceerd (Nelson 2023). Naast de integratie van viraal genoom in de cel, zijn ook andere processen van belang voor het ontstaan van kanker. Onder meer het uitblijven van celdood (apoptose) en het ontwikkelen van chromosomale instabiliteit kunnen leiden tot kanker (Bonnez 2019).

Latente HPV-infectie

Na een actieve HPV-infectie kan HPV zich terugtrekken in de basale laag van de cervix. Er wordt dan geen HPV-DNA meer gedetecteerd op het oppervlakte epitheel, maar nog wel in het cervixweefsel. Dit wordt een latente HPV-infectie genoemd. (Della Fera 2021, Doorbar 2023, Gravitt 2017, Hammer 2022). Een latente HPV-infectie is immunologisch gecontroleerd, maar kan bij afname van immuniteit door bijvoorbeeld ziekte, medicatie of leeftijd weer leiden tot een actieve, detecteerbare infectie (Doorbar 2023, Malagón 2023).

Incubatieperiode

De incubatieperiode van een HPV-infectie tot het ontstaan van kanker is verschillend per HPV-gerelateerde maligniteit. In de meeste gevallen duurt het jaren tot tientallen jaren voordat een infectie met hrHPV leidt tot het ontstaan van kanker (CDC 2025). Dit kan echter ook langer of korter zijn. Bij personen met een minder goed werkend immuunsysteem, kan het ontstaan van kanker sneller verlopen (Grulich 2007, Vink 2013). Het eerste microscopisch bewijs voor een voorstadium van HPV-gerelateerde kanker is al zichtbaar binnen een paar jaar na de infectie (Insinga 2009, Schiffman 2007). Voor cervixcarcinomen geldt dat de gemiddelde tijd die nodig is voor het ontwikkelen van een hooggradige CIN-laesie bij vrouwen met een persisterende mucosale hrHPV-infectie wordt geschat op ten minste 2-3 jaar. Vervolgens duurt de progressie naar cervixcarcinoom gemiddeld nog zo’n 12-15 jaar (Snijders 2006, Winer 2005, Zielinski 2001).

Ziekteverschijnselen

Een infectie met een hrHPV-type geeft op zichzelf geen verschijnselen (Plotkin 2018). Wanneer het virus niet geklaard wordt, kunnen voorstadia van HPV-gerelateerde kanker ontstaan: cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN, 90-100% HPV geassocieerd), vaginale intra-epitheliale neoplasie (VAIN), vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN, 30-70% HPV geassocieerd), anale intra-epitheliale neoplasie (AIN, 80-96% HPV geassocieerd) en peniele intra-epitheliale neoplasie (PIN of PeIN, 40-70% HPV geassocieerd) (Bonnez 2019, de Martel 2017). Uiteindelijk kan zo’n voorstadium uitgroeien tot HPV-gerelateerde kanker van cervix, vagina, vulva, penis, anus of orofarynx. Van maligniteiten in de orofarynx (HPV-attributie 30%) worden zelden voorstadia gevonden; vanwege de lokalisatie en aspecifieke symptomen manifesteert de tumor zich meestal reeds in een vergevorderd stadium (Timbang 2019).

Wanneer er ziekteverschijnselen optreden, verschillen deze per maligniteit:

• Cervixcarcinoom: onregelmatig bloedverlies buiten de normale menstruatiecyclus, bloedverlies na de menopauze of bij de geslachtsgemeenschap, abnormale afscheiding of vagina pijnklachten.
• Vaginacarcinoom: abnormale afscheiding of pijn, abnormaal bloedverlies, pijn of bloedverlies bij de geslachtsgemeenschap.
• Vulvacarcinoom: zwellingen, pijn, jeuk, bloedverlies, dysurie.
• Peniscarcinoom: veranderingen van de huid, urethrale afscheiding, pijn in de corpora cavernosum, recidiverende balanitis, foetor.
• Anuscarcinoom: anaal bloedverlies, jeuk of pijn bij de anus, huidafwijking bij de anus, loze aandrang tot ontlasten, verandering in ontlastingspatroon.
• Orofarynxcarcinoom: heesheid, rauw gevoel in de keel, lymfadenopathie, keelpijn, problemen met slikken, pijn in de mond/keel soms gepaard gaande met uitstraling naar één of beide oren, een laesie in de mond die niet geneest, veel slijm in de keel, verstopte neus of bloedneus, oorklachten, loszittende tanden, gevoelloosheid van het gezicht.

Zie ook het overzicht van de verschillende kankersoorten van het Antoni van Leeuwenhoek.

Natuurlijke immuniteit

Tijdens de levenscyclus van HPV humaanpapillomavirus (humaanpapillomavirus ) treedt er geen viremie op en wordt maar een zeer lage concentratie van viraal eiwit gepresenteerd aan het immuunsysteem (Mollers 2013). Hierdoor kan het virus gemakkelijk ‘ontsnappen’ aan het menselijke afweersysteem en treedt er bij contact met het afweersysteem slechts een zwakke reactie op. Door deze zwakke reactie van het immuunsysteem kan 50% van de HPV-infecties langer dan 6-12 maanden persisteren, maar wordt in het algemeen (bij meer dan 90% van de infecties) een HPV-infectie ook binnen 2 jaar ondetecteerbaar en mogelijk geklaard (Rositch 2013). De cellulaire immuniteit is waarschijnlijk verantwoordelijk voor het klaren van de infectie. Daarnaast is er een rol voor de humorale immuniteit, maar deze is grotendeels onbekend (Doorbar 2006, Tian 2021). Bij een latente HPV-infectie treedt er immunologische controle op van het HPV; het virus trekt zich terug in de basale laag van de cervix en kan zo langdurig persisteren (Doorbar 2023, Malagón 2023). Er treedt vaker seroconversie (antistofvorming tegen het specifieke HPV-type) op bij een hoge virale lading en bij persisterende HPV-infectie (Mollers 2013). Na het doormaken van een HPV-type 16- of HPV-type 18-infectie is er doorgaans gedeeltelijke bescherming tegen een herinfectie met die typen. Deze beperkte bescherming is sterker bij vrouwen dan bij mannen (Beachler 2016, Safaeian 2018, Yao 2021). Voor alle HPV-typen geldt dat het beschermende effect van natuurlijke antistoffen (verkregen door HPV-infectie) tegen herinfectie zeer beperkt is (Yokoji 2023).

Reservoir

Er zijn specifieke papillomovirustypen die alleen bij de mens voorkomen en papillomovirustypen die alleen onder dieren circuleren. Door species-specifieke eigenschappen van papillomavirussen, kunnen mensen niet geïnfecteerd worden met dierlijke papillomavirussen en dieren niet met menselijke papillomavirussen (IARC 2007, Rector 2013).

Transmissie

Transmissieroute

Er zijn verschillende transmissieroutes van HPV humaanpapillomavirus (humaanpapillomavirus ):

Directe transmissie

De meest voorkomende transmissieroute is de horizontale verspreiding via seksueel contact met geïnfecteerde genitale huid of slijmvliezen door laesies in de epitheliale lagen. Intacte huid of slijmvliezen zijn resistent voor inoculatie met het HPV-virus (Prabhu 2013). Geschat wordt dat 85% van de seksueel actieve vrouwen en 91% van de seksueel actieve mannen minstens één keer in het leven een HPV-infectie krijgt (Chesson 2014). De meeste personen worden geïnfecteerd kort na hun eerste seksueel contact en de kans op infectie is hoog na ieder seksueel contact met een nieuwe partner. Daarom is de HPV-prevalentie het hoogst in seksueel actieve mensen die jonger zijn dan 25 jaar (Bosch 2006, Mollers 2013, Prabhu 2013). Tevens is er een associatie tussen orale seks en orofaryngeale HPV-infectie, wat een genito-orale transmissieroute suggereert. Hetzelfde geldt voor oro-anale seks (Hernandez 2008, Pauli 2022b, Shah 2017).

Het risico op orofaryngeale transmissie via tongzoenen is moeilijk vast te stellen, omdat tongzoenen samen kan gaan met andere seksuele activiteiten (Rettig 2019). Een onderzoek toonde een associatie tussen een nieuwe ‘tongzoenpartner’ in de afgelopen 3 maanden en een HPV-infectie (Pickard 2012). Onderzoeken naar orale HPV-transmissie onder partners van een persoon met orofaryngeale HPV-kanker geven geen uitsluitsel of de prevalentie van HPV onder de partners hoger is dan in de algemene bevolking (D’Souza 2014, Tsao 2016).

Indirecte transmissie

HPV-virussen zijn goed bestand tegen uit/opdroging en kunnen meerdere dagen buiten het lichaam infectieus blijven (Boccardo 2021, Ding 2011). HPV wordt op verschillende oppervlakten gevonden. Dit is vooral relevant in de gezondheidszorg tijdens het gebruik van instrumenten, zoals vaginale echoapparatuur, colposcopen, specula, etc. In deze setting worden desinfectie en andere maatregelen om verspreiding te voorkomen aanbevolen (zie paragraaf Reiniging, desinfectie en sterilisatie) (Sabeena 2017). Het is zeer onwaarschijnlijk dat HPV-transmissie optreedt via toiletbrillen en zwembaden onder westerse hygiënische omstandigheden (Puranen 1996). Eén onderzoek heeft aangetoond dat transmissie via handen naar geslachtsorganen onwaarschijnlijk is (Malagon 2019). Er zijn aanwijzingen dat er niet-seksuele indirecte overdrachtsroutes bestaan, zoals via speeltjes en handdoeken (Anderson 2014, Sabeena 2017).

Infectieuze periode

Over de aard en de lengte van de besmettelijke periode is relatief weinig bekend. De besmettelijke periode van een HPV humaanpapillomavirus (humaanpapillomavirus )-infectie hangt samen met de periode waarin de infectie productief is (virusuitscheiding). De meeste HPV-infecties zijn voorbijgaand van aard en zijn niet (meer) te detecteren met moleculaire technieken binnen 1 tot 2 jaar, waarbij een hrHPV langer aantoonbaar blijft dan een lrHPV. Langdurig persisterende HPV-infecties en latente HPV-infecties komen voor, waarbij de infectieuze periode duurt zolang er HPV-DNA gedetecteerd kan worden met een vagina- of cervixswab (Prabhu 2013, WHO World Health Organization (World Health Organization ) 2008, Winer 2005). Voor HPV-infecties van de penis wordt de infectieuze periode geschat op 8 tot 14 maanden. Dit is korter dan HPV-infecties in de anus, omdat HPV-infecties van de anus trager klaren. Voor een productieve CIN-laesie lijkt de infectieuze periode iets langer te zijn, ongeveer 2 jaar (Schiffman 2003). HPV-type 16 is geassocieerd met de langste infectieduur en de laagste klaring onder alle hrHPV-typen (Nelson 2023, Wei 2024).

Overdraagbaarheid

HPV-infecties zijn zeer besmettelijk. Direct contact tussen epithelia zorgt voor een gemakkelijke verspreiding van het virus, via microlaesies in de huid- of slijmvliezen. In een model is berekend dat de mediane kans op een HPV-infectie per seksueel contact ongeveer 40% is, met een range van 5 tot 100% (Burchell 2006). Tevens is de kans van overdracht van HPV van vrouw naar man hoger, dan van man naar vrouw. Dit heeft te maken met het feit dat vrouwen een groter genitaal slijmvliesoppervlak hebben dan mannen (Balaji 2020).

Risicogroepen

Verhoogde kans op infectie

De volgende groepen hebben een verhoogde kans op infectie:

• Het risico op een HPV-infectie is verhoogd bij personen met meerdere seksuele contacten (Bosch 2006, Pauli 2022a). Het risico op infectie is groter als het aantal sekspartners toeneemt, of als de huidige partner meerdere sekspartners heeft (Pauli 2022a). Maar ook het eerste seksueel contact kan al leiden tot een HPV-infectie (Bosch 2006). Er zijn aanwijzingen dat een jonge leeftijd bij het eerste sekscontact een verhoogd risico op HPV-infectie geeft (Louie 2009, Zhang 2020).
• Verschillende studies tonen aan dat sekswerkers en MSM mannen die seks hebben met mannen (mannen die seks hebben met mannen ) een verhoogde kans hebben op een HPV-infectie, waarschijnlijk door wisselende seksuele contacten (Bosch 2007, Couture 2012, Goldstone 2011, Meites 2022, Pham 2022).
• Personen met andere genitale infecties, zoals chlamydia en herpes genitalis-type 2, alsmede mensen met hiv, hebben een verhoogde kans op een HPV-infectie (Akbari 2023, Bosch 2007, Liu 2018, Wang 2021).
• Personen met een bepaalde onderliggende aandoening hebben een verhoogd risico op een HPV-infectie. Het gaat hier onder andere om personen met auto-immuuninflammatoire reumatische aandoeningen, waaronder systemische lupus erythematodes (SLE), chronisch inflammatoire darmaandoeningen (IBD, zijnde ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en syndroom van Fanconi (Kim 2015, Santana 2011).
• Mannen die niet besneden zijn hebben ook een verhoogde kans op HPV-infectie. Mannen die besneden zijn hebben een drievoudig verminderde kans op een positieve HPV-test dan mannen die niet besneden zijn (Anic 2011, Bosch 2007, Tobian 2011). Verklaring hiervoor zou zijn dat het virus gedijt in de vochtige subpreputiale ruimte, van waaruit vervolgens auto-infectie kan plaatsvinden. Bovendien is er bij besneden mannen waarschijnlijk een kleinere kans op virale invasie door een slechtere doordringbaarheid van de epitheliale laag van de penis (Tobian 2011).

Verhoogde kans op ernstig beloop

Een mucosale hrHPV-infectie kan bij sommige groepen/personen meer kans hebben om te ontaarden in een hooggradige CIN-laesie of AIN-laesie en/of cervixcarcinoom of anuscarcinoom, dit is met name bij de volgende groepen/personen:

• Personen met een gecompromitteerd afweersysteem, zoals mensen met hiv of transplantatiepatiënten hebben een verhoogde kans op een ernstig beloop (Grulich 2007, Machalek 2012).
• De kans dat een HPV-infectie persisteert en vervolgens ontwikkelt tot een voorstadium van kanker verschilt per HPV-type en is het grootst bij personen die geïnfecteerd zijn met HPV-type 16 (Jaisamrarn 2013).
• Overige factoren die geassocieerd zijn met een verhoogde kans op maligniteiten bij een persisterende HPV-infectie zijn roken en alcoholgebruik, obesitas en het langdurig gebruik (>5 jaar) van orale anticonceptiva. Bij het langdurig gebruik van hormonale anticonceptiva kunnen echter andere factoren een rol spelen die een verhoogde kans op HPV-infectie kunnen geven (Castellsague 2006, Smith 2003).

Diagnostiek

Algemene diagnostiek HPV

Behalve binnen het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker is er geen meerwaarde om preventief op HPV humaanpapillomavirus (humaanpapillomavirus ) te testen. Deze meerwaarde is er mogelijk wel in een klinisch traject; de indicatie om te testen ligt dan bij de arts. De volgende diagnostiek kan eventueel ingezet worden om een HPV-infectie vast te stellen:

NAAT

Met NAAT nucleïnezuur amplificatietest (zoals PCR) (nucleïnezuur amplificatietest (zoals PCR) ) op HPV (HPV-DNA-PCR’s en varianten daarop) kan vastgesteld worden of een persoon op het moment van testen geïnfecteerd is met HPV. Met de meeste testen kan vervolgens ook vastgesteld worden om welk HPV-type het gaat (Bonnez 2019).

Serologie

Serologie is niet nuttig voor individuele diagnostiek, omdat er niet altijd antistoffen tegen HPV worden aangemaakt bij een HPV-infectie. Bij persisterende HPV-infecties worden eerder antistoffen aangemaakt, dan bij een voorbijgaande HPV-infectie. De aanwezigheid van antistoffen tegen HPV bewijst dus dat er in het verleden blootstelling is geweest aan HPV. Deze antistoffen blijven vervolgens jarenlang positief (Antonsson 2010, Stanley 2010). Na vaccinatie zijn de antistoftiters tientallen keren hoger dan na een natuurlijke HPV-infectie (Mollers 2013). Serologisch onderzoek naar een HPV-infectie wordt veelal toegepast bij vaccinatiestudies, als monitoring van de seroprevalentie in de bevolking of om vast te stellen welke HPV-typen er in een populatie circuleren (Bonnez 2019). Hierbij wordt vaak gebruik gemaakt van een multiplex immunoassay gebaseerd op virus-like particles (Scherpenisse 2013). Deze test heeft een goede correlatie met de pseudovirion-based neutralization assay (PBNA). De PBNA is de gouden standaard voor HPV-serologie en meet de totale hoeveelheid neutraliseren antistoffen tegen HPV met behulp van pseudovirions. Deze test is echter erg arbeidsintensief (Mollers 2013).

Kweek

Humane papillomavirussen zijn niet kweekbaar (Cerqueira 2017, Syrjanen 2018). Voor onderzoeksdoeleinden is men inmiddels wel in staat om pseudovirussen, zijnde papillomavirus-capsiden op een 1-laags celcultuur, te maken (Cerqueira 2017).

Diagnostiek opsporing baarmoederhalskanker

Cytologisch onderzoek

Cytologisch onderzoek betreft het uitstrijken van de cervix en het beoordelen van de cellen op morfologische kenmerken, waarna er een indeling volgens Papanicolaou gevolgd wordt (de zogenoemde PAP-klasse). Het cytologische uitstrijkje kenmerkt zich door een suboptimale gevoeligheid voor cervixcarcinoom en het meest ernstige voorstadium (dat wil zeggen CIN 3) daarvan. Deze gevoeligheid varieert van land tot land, maar komt nooit boven de 75% uit. In Nederland is de sensitiviteit van het cytologisch onderzoek voor hooggradige CIN-laesies 65%, wat in vergelijking met de omliggende landen hoog is.

Colposcopie en histologisch onderzoek

Indien er in het uitstrijkje afwijkende cellen gevonden worden, kan een colposcopie verricht worden. Hierbij wordt de baarmoedermond aangestipt met Lugol en azijnzuur (3-5%). Afwijkende gebieden die onder lage vergroting met een loep (colposcoop) te detecteren zijn kunnen gebiopteerd worden om vervolgens de laesie(s) histologisch in kaart te kunnen brengen.

Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker

Er is een bevolkingsonderzoek beschikbaar voor baarmoederhalskanker; voor andere HPV-gerelateerde maligniteiten niet. De hrHPV-PCR-test middels een uitstrijkje bij de huisarts is vanaf 2017 onderdeel van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Hierbij wordt er getest op de eventuele aanwezigheid van 14 hrHPV-typen. Bij de screening wordt eerst getest op de aanwezigheid van hrHPV. Bij een positieve test wordt in hetzelfde preparaat gekeken naar de morfologie van de cellen. Het type HPV en de uitslag van de cytologie bepalen het vervolgtraject (Gezondheidsraad 2021, Gok 2010).

Materiaal kan ook afgenomen worden met een zelfafnametest. Hiermee kan alleen op hrHPV getest worden. Indien hrHPV aangetoond wordt, dient er een uitstrijkje bij de huisarts gemaakt te worden om een dunnelaagscytologisch onderzoek te kunnen doen. Onderzoek toonde aan dat het doen van een uitstrijkje en de zelfafnametest, die vanaf 2017 zijn gebruikt in het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker, gelijkwaardig waren t.a.v. het opsporen van relevante laesies (Gezondheidsraad 2021).

Zie voor meer informatie: Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker op rivm.nl.

Preventie

Immunisatie

Vaccinatie

Binnen het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) wordt HPV-vaccinatie aangeboden aan kinderen in het jaar dat ze 10 worden. HPV-vaccinatie is onderdeel van het RVP Rijksvaccinatieprogramma (Rijksvaccinatieprogramma ) sinds 2010 (geboortecohort 1997), tot 2022 was de vaccinatie alleen voor meisjes en vanaf 2022 voor jongens en meisjes. In 2009 werd een inhaalcampagne aangeboden voor meisjes geboren in 1993-1996. Van 1 januari 2022 tot 1 juni 2024 was er voor mannen en vrouwen (al dan niet spijtoptant) geboren in 1996 t/m 2011 ook een mogelijkheid om gevaccineerd te worden tegen HPV.

Immunisatie buiten het RVP is ook mogelijk voor personen met vaccinatiewens die buiten het RVP valt of een bredere bescherming willen dan met het vaccin van het RVP mogelijk is. Daarnaast is er een vaccinatie-indicatie voor vrouwen met een premaligne laesie op verwijzing van de gynaecoloog (FMS 2021).

Er zijn drie vaccins geregistreerd, die bescherming bieden tegen persisterende hrHPV-infectie en (voorloperstadia van) HPV gerelateerde kanker:

• 2-valent HPV-vaccin, bevat hrHPV type 16 en 18;
• 4-valent HPV-vaccin, bevat hrHPV type 16 en 18 en lrHPV type 6 en 11;
• 9-valent HPV-vaccin, bevat hrHPV type 16, 18, 31, 33, 45, 52 en 58 en lrHPV type 6 en 11.

Zie het Rijksvaccinatieprogramma voor meer informatie voor professionals over HPV-vaccinatie binnen het RVP. Zie ook de factsheet HPV-vaccinatie voor meer informatie over de samenstelling, veiligheid en effectiviteit, vaccinatieschema en bijsluiters.

Passieve immunisatie

Passieve immunisatie tegen HPV is niet beschikbaar. Er zijn wel diermodellen, waarin passieve immunisatie tegen HPV goede resultaten laat zien (Brendle 2022).

Algemene preventieve maatregelen

Om te voorkómen dat er een HPV-infectie plaatsvindt, zijn er verschillende maatregelen te overwegen:

• Condoomgebruik: Het is niet bewezen dat het gebruik van condooms in nieuwe seksuele relaties HPV-infecties voorkomt. Mogelijk is er wel een reductie van de transmissiekans van HPV, maar hier is de literatuur niet eenduidig over. De meeste onderzoeken laten zien dat condoomgebruik de kans op een HPV-infectie vermindert. Enkele andere onderzoeken beschrijven geen consistent bewijs voor een lagere kans op een HPV-infectie door condoomgebruik (Lam 2014, Manhart 2002, Quinlan 2021, Winer 2006).
• Seksueel gedrag: Het hebben van minder seksuele partners en het uitstellen van de eerste keer seks zou een effectieve maatregel kunnen zijn in het verminderen van de kans op een HPV-infectie (Quinlan 2021).
• Circumcisie: Circumcisie verlaagt de incidentie van HPV onder mannen en hiermee ook de verspreiding naar vrouwen verminderen (Castellsague 2006, Tobian 2011).

Reiniging, desinfectie en sterilisatie

Voor reiniging en desinfectie van instrumenten en materialen (bij voorbeeld een colposcoop), die besmet kunnen zijn met HPV, zijn specifieke maatregelen nodig (Sabeena 2017). Bij onvoldoende reiniging en desinfectie is er een risico op transmissie van diverse micro-organismen, waaronder HPV. Verschillende onderzoeken tonen aan dat HPV aangetroffen wordt op andere gynaecologische instrumenten na onvoldoende desinfectie (Casalegno 2012, Gallay 2016). Vanwege de mogelijke aanwezigheid van HPV ter plekke van de cervix is het advies dat medische hulpmiddelen die voor gynaecologisch onderzoek worden hergebruikt moeten worden gereinigd, gedesinfecteerd en gesteriliseerd.

Zie voor meer informatie:

• SRI-richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie (herbruikbare) medische hulpmiddelen
• LCI-richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg
• NHG-richtlijn Infectiepreventie in de huisartsen- en verloskundigenpraktijk, onderdeel Reiniging en desinfectie of sterilisatie van herbruikbaar instrumentarium

Maatregelen

Meldingsplicht

HPV humaanpapillomavirus (humaanpapillomavirus ) (en aan HPV-gerelateerde maligniteiten) is geen meldingsplichtige ziekte.

Inschakelen van andere instanties

Niet van toepassing.

Bron- en contactonderzoek

Gezien de hoge prevalentie van HPV in de bevolking en het feit dat het merendeel (~90%) van de HPV-infecties spontaan zal klaren en nooit zal ontaarden in (voorstadia van) maligniteiten, is bron- en contactonderzoek (evenals partnernotificatie) weinig zinvol.

Maatregelen ten aanzien van index, contacten en bron

Ten aanzien van index en contacten kunnen de volgende maatregelen overwogen worden:

Maatregelen ten aanzien van index

Volgens de richtlijn hebben vrouwen die gevaccineerd zijn met een preventief (quadrivalent) HPV-vaccin voorafgaande aan behandeling voor CIN 2/3 minder kans op het ontwikkelen van recidief CIN dan vrouwen die niet gevaccineerd zijn. Hetzelfde geldt voor vaccinatie na behandeling, dit zou het risico op het ontwikkelen van een hooggradig recidief (CIN 2/3) verminderen. Echter, de resultaten van een nog niet gepubliceerd recente Nederlandse trial over dit onderwerp laten geen verschil zien in CIN-recidief tussen nonavalent gevaccineerde vrouwen en vrouwen gevaccineerd met een placebo(van de Laar 2020). Een systematische review van de ECDC European Centre for Disease Prevention and Control (European Centre for Disease Prevention and Control ) over dit onderwerp laat zien dat het bewijs voor deze maatregel gebaseerd is op studies met een hoge kans op bias (ECDC 2024).

Indien er seksuele contacten zijn geweest zonder condoomgebruik, is het testen op seksueel overdraagbare aandoeningen mogelijk geïndiceerd.

Maatregelen ten aanzien van contacten

Het is niet bewezen dat het gebruik van condooms in nieuwe seksuele relaties HPV-infecties voorkomen. Mogelijk is er wel een reductie van de transmissiekans van HPV. In een vaste relatie heeft condoomgebruik een gering effect op HPV-klaring en regressie van cervix- en penislaesies (Bleeker 2005, Hogewoning 2003, Shew 2006, Winer 2006).

Hoewel HPV een overwegend seksuele transmissieroute kent, is testen op HPV van sekspartners (contacten) niet geïndiceerd. De reden is dat er vaak geen handelingsperspectief is bij een HPV-infectie en de kans op negatieve lange termijn gevolgen van een HPV-infectie klein is. De meeste mensen raken gedurende hun leven geïnfecteerd met HPV. Met name in een seksuele relatie (in vergelijking met een eenmalig seksueel contact) is het zeer waarschijnlijk dat de HPV reeds onderling is overgedragen (Balaji 2020, Bennett 2020, Wissing 2019). Bij het ontstaan van klachten, is bezoek aan een arts nodig. Het testen op seksueel overdraagbare aandoeningen is bij seksuele contacten zonder condoom mogelijk geïndiceerd.

Het vaccineren tegen HPV van de seksuele partner(s) van iemand die reeds HPV-geïnfecteerd is, is mogelijk minder effectief, omdat vaccinatie tegen HPV-typen die reeds zijn opgelopen niet werkt. Naarmate men meerdere seksuele contacten heeft (gehad), bestaat er een kans dat er al meerdere HPV-typen zijn opgelopen. Vaccinatie kan wel zinvol zijn tegen HPV-typen die nog niet opgelopen zijn. Behalve kosten, zitten er verder geen nadelen aan vaccinatie tegen HPV (Arbyn 2018, MacCosham 2022).

Wering

Bij normaal sociaal verkeer op school/werk/kinderdagverblijf vindt er geen overdracht van het virus plaats. Wering is vanuit volksgezondheidsperspectief niet zinvol.

Behandeling

Een HPV humaanpapillomavirus (humaanpapillomavirus )-infectie wordt niet behandeld, omdat de infectie meestal spontaan wordt geklaard of latent aanwezig blijft. Cervixcarcinoom en vulvacarcinoom, of de voorstadia ervan, worden vaak wel behandeld.

De behandeling van CIN is afhankelijk van de graad: hooggradige CIN-laesies worden behandeld, maar laaggradige, kleine CIN-laesies niet, vanwege de grote kans op spontane regressie. De behandeling kan bestaan uit een lisexcisie (ook wel LETZ [loop excision of the transformation zone] genoemd), exconisatie, cryotherapie en/of medicamenteuze behandeling CIN 2/3 met imiquimod (FMS 2021).

De behandeling van het cervixcarcinoom met curatieve intentie bestaat primair uit chirurgie, radiotherapie of een combinatie van radiotherapie met chemotherapie of hyperthermie. Bij tumoren beperkt tot de cervix of met minimale uitbreiding naar de proximale vagina wordt meestal primair gekozen voor radicale chirurgie. Bij uitbreiding buiten de cervix wordt primair gekozen voor radiotherapie in combinatie met chemotherapie of hyperthermie. Bij gemetastaseerd cervixcarcinoom (stadium IVB) waarbij radicale lokale excisie of locoregionale bestraling geen optie zijn, bestaat de behandeling uit palliatieve chemotherapie (FMS 2021).

De behandeling van HPV-geassocieerde vulvaire intra-epitheliale neoplasie is primair door middel van chirurgische excisie. Bij multifocale ziekte is chirurgische excisie erg mutilerend. Andere behandelopties zijn laser-ablatie en chemoradiatie (als chirurgie de darm of urinewegen kan aantasten) (Stern 2012).

Bij anuscarcinomen wordt er behandeld met elektrocoagulatie, infrarood coagulatie of laser-ablatie. Chirurgische excisie wordt toegepast bij hooggradige intra-epitheliale neoplasieën (AIN), waarbij er micro-invasieve ziekte vermoed wordt. Daarnaast zijn er topicale behandelingen voor AIN, zoals 5-fluoruracil, imiquimod of cidofovir (Stern 2012).

De behandeling van peniskanker is primair chirurgisch, eventueel met lymfadenectomie en chemotherapie. Topicale behandeling is enigszins effectief bij peniskanker in situ (Stern 2012).

Bij HPV-gerelateerde tumoren van hoofd en hals, waar orofarynxkanker ook onder valt, is chirurgische excisie de primaire behandelmethode. Bij inoperable tumoren wordt radiotherapie toegepast, gecombineerd met chemotherapie (Stern 2012).

Er zijn tot op heden geen therapeutische hrHPV-vaccins beschikbaar en/of goedgekeurd voor gebruik.