Gele koorts Richtlijn

Gele koorts (febris flava) is een acute virale hemorragische koorts die wordt overgedragen door bepaalde geïnfecteerde muggensoorten.

Het gelekoortsvirus behoort tot de familie der Flaviviridae (flavus is geel in het Latijn), waartoe onder andere ook het dengue-, Japanse encefalitis-, westnijl- en zikavirus behoren. De Flaviviridae zijn enkelstrengs-RNA-virussen die meestal door muggen of teken overgedragen worden. Het E-glycoproteïne is de belangrijkste component van de virale envelop. Er is maar één serotype gelekoortsvirus met zeven genotypen (vijf Afrikaanse en twee Zuid-Amerikaanse) (Monath 2015, Vasconcelos 2004). Het is niet duidelijk of de genotypen een rol spelen in de variabele mortaliteit van de verschillende epidemieën (Staples 2011).

Tijdens een bloedmaal door een infectieuze mug komt het virus in de humane bloedbaan en dringt het in de lymfocyten, waar de replicatie begint. Vandaar bereikt het virus de verschillende organen: lever, milt, beenmerg, myocard en skeletspieren. Lever-, nier-, en hartbeschadiging zijn in eerste instantie het directe gevolg van de virusreplicatie, maar de orgaanschade in het terminale stadium wordt veroorzaakt door immunopathologische processen (Staples 2011, Monath 2015). 

De leverbeschadiging leidt tot een lagere aanmaak van stollingsfactoren met bloedingen en shock tot gevolg. Dit leidt vervolgens tot ischemie en schade aan andere organen. De grootste beschadiging ontstaat in de intoxicatiefase, wanneer er meestal geen viremie meer is maar wel al virusspecifieke antilichamen gevormd worden. Ondanks gemiddelde vernietiging van 80% van de levercellen, geneest de lever zonder post-necrotische fibrose. De encefalopathie in het terminale stadium heeft een metabole oorzaak (hypoglycemie, verminderde perfusie en acidose); virusinvasie in het centraal zenuwstelsel is zeldzaam (Staples 2011).

De periode tussen de beet van een infectieuze mug en het ontstaan van symptomen ligt tussen 2 en 9 dagen (mediaan 4 dagen) (Johansson 2010).

Naar schatting wordt 8-12% van de geïnfecteerde personen ziek (Monath 2015). Het ziektebeeld kan een bifasisch beloop vertonen (zie tabel 1). De symptomen beginnen abrupt en zijn in eerste instantie niet specifiek. De meerderheid herstelt na 3-4 dagen terwijl 15-25% na een korte remissie het klassieke beeld met multiorgaanfalen en bloedingen ontwikkelt (Staples 2011).

Ondanks de ernstige nierinsufficiëntie zijn er, in tegenstelling tot de andere hemorragische koortsen, geen oedemen en is dialyse zelden nodig. Van degenen met geelzucht sterft 20–50%, meestal 7–10 dagen na de start van de symptomen. De rest herstelt meestal volledig na 2-3 weken, ofschoon de geelzucht soms nog enkele maanden kan aanhouden. De case fatality rate ligt tussen 20% in Afrika (waarschijnlijk onderschat) en 57% in Zuid-Amerika (Blumberg 2014).

Interferonproductie en T-celstimulatie ontstaan kort na de infectie en spelen een cruciale rol bij de klaring van het virus (Monath 2012). Neutraliserende antistoffen kunnen lang aangetoond worden (tot 78 jaar) en geven 100% bescherming bij nieuwe blootstelling (Monath 2012). Na het doormaken van een gelekoortsinfectie is er levenslange immuniteit. Een eerder opgelopen infectie met andere flavivirussen, zoals dengue, vermindert de ernst van de ziekte (Izurieta 2009, Monath 1980).

Er worden drie soorten cycli onderscheiden; in alle drie fungeren muggen als vector. Bij de belangrijkste vorm, de jungle- of sylvatische cyclus, vormen apen het reservoir. De mens wordt slechts sporadisch besmet.

In de jungle van Afrika is Aedes (Ae.) africanus de belangrijkste vector, naast Ae. furcifer, Ae. vittatus, Ae. luteocephalus, en Ae. bromeliae. In Zuid-Amerika zijn Haemagogus species de belangrijkste vector, maar Sabethes (S.) chloropterus en S. albiprivus spelen ook een rol (Staples 2011).

Bij de urbane cyclus raken Ae. Aegypti-muggen in de omgeving van menselijke woongebieden geïnfecteerd en kunnen epidemieën buiten het oerwoud uitbreken waarbij de mens als reservoir fungeert.

Bij de derde vorm, de intermediaire cyclus, vormen aap, mug en mens en samen het reservoir. Deze cyclus komt alleen in bepaalde savannegebieden in Afrika voor, vooral tijdens en kort na het regenseizoen wanneer Aedes spp.-muggen overvloedig aanwezig zijn (Staples 2011).

Verder is de overdracht van het gelekoortsvirus van een besmette mug op haar nageslacht (transovariële overdracht) epidemiologisch van belang omdat het virus tijdens het droge seizoen in de eitjes kan overleven (Ellis 2008).

Besmetting vindt plaats door de beet van een infectieuze mug. Aedes-muggen zijn actief tussen zonsopgang en zonsondergang.

Direct

Directe besmetting van mens op mens is nooit beschreven, maar besmetting via bloedtransfusie, orgaantransplantatie, intra-uteriene transmissie of borstvoeding is mogelijk (Staples 2013). Er zijn twee meldingen geweest van besmetting door borstvoeding na vaccinatie (Kuhn 2011, Traiber 2011). Vroegere laboratoriumbesmettingen berustten mogelijk op direct contact tussen bloed en (intacte?) huid (Low 1931). Er zijn geen andere meldingen van directe besmetting. Wel werd recent virus gekweekt uit een nasale uitstrijk bij een recent gevaccineerde persoon met griepachtige symptomen (Lamson 2014).

Indirect/aerogeen

Onderzoeken bij apen suggereerden aerogene besmetting, maar de afwezigheid van directe intermenselijke besmettingen wijst erop dat er onvoldoende virus uitgescheiden wordt voor indirecte of aerogene humane besmetting (Monath 2012).

Geïnfecteerde personen zijn van kort voor het ontstaan van koorts tot 3-5 dagen daarna besmettelijk voor muggen (Staples 2013). Asymptomatisch geïnfecteerde personen vormen ook een onderdeel van de cyclus.

Besmetting van mens op mens na een natuurlijke infectie is nooit beschreven.

Diagnostiek naar infecties met gelekoortsvirus is gebaseerd op een combinatie van moleculair en serologisch onderzoek. Tijdens de eerste fase van ziekte, de infectiefase, kan het genoom van gelekoortsvirus door middel van PCR-onderzoek in bloed en urine worden aangetoond. Tijdens de intoxicatiefase is viraal-RNA vaak niet meer aantoonbaar in bloed of zijn de virale loads laag (Chen 2016). In deze fase zijn IgM-antistoffen echter vrijwel altijd aantoonbaar in serum. Om de diagnose te bevestigen en een seroconversie aan te tonen dient de serologie herhaald te worden op een tweede monster dat afgenomen wordt na 1 à 2 weken.

De interpretatie van positieve serologie wordt gecompliceerd door de kans op kruisreactiviteit met antistoffen tegen andere flavivirussen. Zonder moleculaire bevestiging van de diagnose is parallel testen voor antistoffen tegen andere flavivirussen noodzakelijk. De testen die worden ingezet, zijn afhankelijk van het gebied dat bezocht is. De specificiteit van IgG-antistoffen kan worden onderzocht door middel van een virusneutralisatietest.

Niet van toepassing.

De verdenking op gele koorts kan gepaard gaan met een uitgebreide differentiaaldiagnose (DD). Bij een beeld van virale hemorragische koorts (VHK) dienen andere veroorzakers van VHK in de DD te worden opgenomen. Afhankelijk van de epidemiologie kan worden gedacht aan dengue, malaria, leptospirose, rickettsiose, febris recurrens door Borrelia recurrentis, virale hepatitis (vooral hepatitis E bij zwangeren en delta hepatitis bij hepatitis B-dragers) en infecties met Salmonella species of rickettsiose.

Een infectie met gelekoortsvirus kan gecompliceerd worden door een bacteriële sepsis of pneumonie.

Elke ongevaccineerde reiziger naar een gebied waar gele koorts voorkomt loopt risico. Het risico is het hoogst tijdens een uitbraak.

Daarbuiten is in Zuid-Amerika de kans op infectie het hoogst bij verblijf van januari tot mei in het Amazoneregenwoud (Staples 2011). In Sub-Sahara-Afrika is het risico tienmaal hoger dan in Zuid-Amerika en minder seizoensgebonden.

De kans op infectie voor niet-gevaccineerde reizigers in West-Afrika wordt geschat op 1/1000 reizigers per maand in een niet-epidemische periode, toenemend tot 1/15 reizigers per maand tijdens een uitbraak (Monath 2015). Deze schatting is echter gebaseerd op gegevens van de lokale bevolking en dus slechts een grove benadering van het risico voor een reiziger.

Jonge kinderen zijn gevoeliger voor verspreiding van het virus naar de hersenen. In verschillende uitbraken was de mortaliteit bij kinderen en personen >50 jaar hoger (Monath 2012). Er zijn geen gegevens over de invloed van afweerstoornissen of zwangerschap op het verloop van de infectie (Staples 2011).

Het gelekoortsvirus is endemisch in bepaalde regio’s in Sub-Sahara-Afrika en tropisch Zuid-Amerika. De WHO publiceert kaarten met de risicogebieden in Afrika en Zuid-Amerika. Het aantal gevallen wereldwijd ligt waarschijnlijk lager dan de meestal aangehaalde 200.000 ziektegevallen met 30.000 overlijdens per jaar (Monath 2015). In december 2015 begon in Angola een grote uitbraak met verspreiding naar omringende landen. In Angola en de Democratische Republiek Congo werden tot 25 augustus 2016 966 laboratoriumbevestigde en 5428 verdachte gevallen gemeld. Bovendien stierven zes Chinese arbeiders in maart 2016, kort na terugkeer uit Angola, aan de gevolgen van een gelekoortsinfectie (Chen 2016).

In januari 2017 meldden de Braziliaanse gezondheidsautoriteiten een uitbraak van gele koorts in de regio Minas Gerais, in het zuidoosten van het land. Van december 2016 tot 31 mei 2017 zijn 792 patiënten met bevestigde gele koorts en 519 verdachte gevallen gemeld, van wie 435 zijn overleden (274 bevestigde en 37 verdachte gelekoortspatiënten). De case fatality rate ligt hiermee op 35% onder de bevestigde gevallen. De uitbraak vindt (tot begin april) plaats in de sylvatische cyclus. Om verdere verspreiding te beperken en stedelijke uitbraken (urbane cyclus) te voorkomen vinden massavaccinaties plaats in risicogebieden. Tevens zijn bevestigde en verdachte gevallen van gele koorts gemeld vanuit Colombia, Ecuador, Peru, Bolivia, en Suriname (PAHO 2017).

In Azië is het gelekoortsvirus, ondanks de aanwezigheid van reservoir en vector, nog nooit vastgesteld, mogelijk dankzij kruisbescherming door dengue-antistoffen (Monath 2015). De mogelijkheid van introductie in Azië blijft echter een grote zorg. Bijkomend probleem is dat er een niet-werkend gelekoortsvaccin (Amaril batch 2265) circuleert in Azië (WHO Alert N° 2/2016).

Uitbraken zijn in Europa sinds het begin van vorige eeuw niet meer voorgekomen. Ae. aegypti-populaties komen voor op Madeira en een aantal gebieden aan de oostkant van de Zwarte Zee, waaronder Noordoost-Turkije, Georgië en Zuid-Rusland (ECDC 2017). Ae. albopictus heeft zich gevestigd in meer dan 20 Europese landen, waaronder Italië, Spanje, Zuid-Frankrijk en Kroatië (ECDC 2017). Een Franse Ae. albopictus-populatie bleek onder experimentele omstandigheden in staat het gelekoortsvirus over te dragen, echter de vectorcompetentie onder natuurlijke omstandigheden wordt beïnvloed door een groot aantal factoren, waaronder temperatuur (Amraoui 2016).

In maart 2017 is een importgeval van gelekoortsinfectie, geïnfecteerd in Suriname, gemeld in Nederland. In januari 2018 is een tweede importgeval gemeld, ditmaal opgelopen in Brazilië. Het laatste geval voor deze twee meldingen dateert uit 1985 (importinfectie vanuit Afrika).

Gelekoortsvaccinatie wordt niet alleen geadviseerd ter bescherming van de individuele reiziger maar ook om import en verspreiding van gele koorts te voorkomen. Landen kunnen volgens de International Health Regulations bij binnenkomst een bewijs eisen, waaruit blijkt dat het vaccin ≥10 dagen eerder werd toegediend. Zie de landenlijst van het LCR of van de WHO (Gershman, Jentes, 2017). Zie ook hieronder bij punt F onder Actieve immunisatie.

Actieve immunisatie

A. Samenstelling

Het gelekoortsvaccin bevat levend verzwakt virus, stam 17D, gekweekt op kippenembryo’s.

B. Risicogroepen, (contra-)indicaties, bijwerkingen en interacties

Indicaties:

• reizigers naar gele koorts endemische gebieden (zie de LCR-landenlijst);
• reizigers naar gebieden waar gelekoortsvaccinatie verplicht is (zie Gershman, Jentes 2017);
• voorafgaand aan de start van een behandeling met immunosuppressiva in geval van mogelijke blootstelling in de toekomst (Rahier 2010; 2014).
  
   

Absolute contra-indicaties:

• kind <6 maanden;
• ernstige kippeneiwitallergie;
• thymusdysfunctie;
• (ernstige) afweerstoornissen (waaronder hiv met CD4 <200/mm³);
• Maravirocgebruik bij hiv, ongeacht het aantal CD4 cellen.
  
   

Relatieve contra-indicaties:

• primovaccinatie ≥60 jaar;
• kind ≥6 en <9 maanden;
• zwangerschap (theoretisch, nadeel nooit aangetoond);
• borstvoeding bij zuigeling (drie meldingen van encefalitis bij zuigeling <1 maand) (WHO 2010);
• bepaalde afweerstoornissen (zoals hiv met niet-onderdrukte virusreplicatie of CD4 200-500/mm³);
• multiple sclerose.
  
   

Milde bijwerkingen, meestal op dag 3-7:

• zeer vaak (≥1/10) lokale reactie, hoofdpijn, moeheid, spier- en gewrichtspijn, koorts;
• vaak (≥1/100, <1/10) lymfadenopathie, huiduitslag.
  
   

Ernstige bijwerkingen (Gershman, Staples 2017):

• zeer zelden (<1/10.000) (de betrouwbaarheid van de schattingen is laag):
  
  - anafylaxie 13/1.000.000 (CDC 2017);
  
  - neurologisch: ‘yellow fever vaccine associated neurotropic disease’ (YEL-AND): encefalitis, meningitis, acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM), Guillain-Barré) 8/1.000.000 (≥60 jaar: 22/1.000.000);
  
  - multiorgaanfalen: ‘yellow fever vaccine associated viscerotropic disease’ (YEL-AVD), (CFR 46%) 3/1.000.000 (≥60 jaar: 12/1.000.000).
  
   

Interacties:

• ander levend verzwakt virusvaccin (het LCR adviseert een minimum interval van vier weken). In Nederland gebruikte immunoglobulines kunnen gelijktijdig met het gelekoortsvaccin gegeven worden, omdat deze immunoglobulines geen of nauwelijks antistoffen tegen gele koorts bevatten.
  
   

Mogelijk lagere antistofrespons bij:

• hiv (ongeacht aantal CD4-cellen)
• zwangerschap (maar niet bij accidentele vaccinatie rond de conceptie) (Suzano 2006);
• interval <28 dagen na vaccinatie met een ander levend verzwakt virusvaccin (aangetoond voor BMR) (Cruz 2015, Michel 2015, Nascimento Silva 2011);
• ernstige ondervoeding (Brown 1966);
• kinderen <9 maanden (waarschijnlijk ten gevolge van BMR-interactie) (Cruz 2015);
• gebruik van interferon;
• personen die ná de gelekoortsvaccinatie een hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan.

C. Doseringsschema

Een dosis van 0,5 ml bij voorkeur subcutaan toegediend. Vanaf de 10e dag na primovaccinatie gaat de formele bescherming in.

D. Bescherming, beschermingsduur en revaccinatie

Het virus kan 3 tot 8 dagen na vaccinatie bij 60% van de gevaccineerden aangetoond worden in het bloed. Binnen enkele dagen ontstaat een robuuste, in essentie levenslange, immuunrespons (Gotuzzo 2013). Na 10 dagen heeft ≥90% beschermende antistoffen, oplopend tot 99% na 30 dagen (Monath 2002). Na 20 jaar heeft 80% nog een positieve titer. De seroconversie vermindert niet met de leeftijd (Monath 2005). Bloeddonatie moet uitgesteld worden tot 30 dagen na vaccinatie.

Van de kinderen van vrouwen die tijdens de zwangerschap gevaccineerd werden, had 89% beschermende antistoffen kort na de geboorte (Suzano 2006). Na 12 maanden was nog 7% seropositief. In moedermelk worden antistoffen aangetoond, maar er zijn geen gegevens over eventuele bescherming van de zuigeling.

Een vaccinatie geeft levenslang bescherming (WHO 2013). Vanaf 1 juli 2016 is ook het certificaat van gelekoortsvaccinatie levenslang geldig. Revaccinatie wordt wel aangeraden bij vaccinatie tijdens een zwangerschap, bij een interval van <28 dagen met een ander levend vaccin, bij gebruik van interferon en bij personen die ná de gele koorts vaccinatie een hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan. Daarnaast wordt revaccinatie elke 10 jaar aangeraden in geval van vaccinatie tijdens hivinfectie (ongeacht het aantal CD4-cellen) en bij laboratoriumwerkers die met wild type gele koorts werken.

E. Vaccinatieprogramma’s

In endemische gebieden worden kinderen gevaccineerd op 6 maanden of op 9 maanden in combinatie met het mazelenvaccin. Bij uitbraken worden vaccinatiecampagnes georganiseerd. De beschermingsgraad van de bevolking varieert van 77 tot 99% (Monath 2012).

F. Bijzonderheden

In Nederland mag het vaccin alleen in door het LCR geregistreerde gelekoortsvaccinatiecentra toegediend worden (Wet publieke gezondheid Wpg, 2008; PG/.ZP-2.892.655 artikel 10 t/m 14). Vaccinatie moet conform specifieke regels geregistreerd worden in het ‘Internationaal Bewijs van inenting of Profylaxe’. Bij contra-indicaties voor vaccinatie kan een LCR-geregistreerd gelekoortsvaccinatiecentrum een verklaring medische contra-indicatie gelekoortsvaccin meegeven.

G. Toekomstige ontwikkelingen

Om vaccintekort bij een grote uitbraak te voorkomen, zouden dosisbesparende technieken gebruikt kunnen worden (Monath 2015). In een klinische trial met intradermale dosis 0,1 ml (een vijfde van de standaarddosis) werd geen verschil in antistofrespons gevonden in vergelijking met subcutane standaardvaccinatie (Roukens 2008).

Passieve immunisatie

Er zijn geen klinische gegevens over de werkzaamheid van preventieve toediening van immunoglobulines. In Nederland gebruikte immunoglobulines bevatten geen of nauwelijks antistoffen tegen gele koorts.

Algemene preventie bestaat uit muggenbestrijding en persoonlijke bescherming tegen muggenbeten in endemische gebieden van zonsopkomst tot -ondergang. 

Zie de pagina 'Muggenwerende maatregelen'.

Conform de standaardmethoden beschreven in de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Gele koorts behoort tot de meldingsplichtige ziekten uit groep C. Dit houdt in dat artsen en hoofden van laboratoria die diagnostiek verrichten op het gebied van infectieziekten de vaststelling van gele koorts bij de GGD moeten melden. De GGD meldt anoniem conform de Wet publieke gezondheid en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten.

Meldingscriterium:

Een persoon met koorts

EN

ten minste één van de volgende twee symptomen:

• geelzucht;
• bloedingsneiging;

EN

één van de onderstaande laboratoriumcriteria:

• aantonen van gelekoortsvirus, antigeen of genoom in patiëntmateriaal (weefsel, bloed of andere lichaamsvloeistof);
• aantonen van IgM of een viervoudige of grotere titerstijging voor gelekoorts-IgG in een serumpaar bij een patiënt die niet bekend is met een recente inenting tegen gele koorts en als kruisreacties met andere flavivirussen zijn uitgesloten (sera afgenomen in de acute fase en de herstelfase met een tussenpoos van 2 of meer weken);
• aantonen van een eenmalige hoge titer in combinatie met kenmerkende ziekteverschijnselen bij een patiënt die niet bekend is met een inenting tegen gele koorts.
  
   

Een bevestigd geval wordt door de LCI aan de WHO gemeld conform de International Health Regulations.

In verband met de internationale meldingsplicht moet bronopsporing plaatsvinden. Altijd nagaan in welke endemische gebieden de zieke de voorafgaande 10 dagen verbleef.

Niet van toepassing.

De normale hygiënische maatregelen zijn van toepassing om de theoretische mogelijkheid van besmetting via bloed en andere lichaamsvochten te vermijden.

Niet van toepassing.

Niet van toepassing.

Er is geen specifieke behandeling beschikbaar. Een maagsonde, herstel van de vochtbalans, vasoactieve medicatie, plasmatransfusie, dialyse en behandeling van secundaire infecties worden aangeraden, maar schijnen weinig effect te hebben op het verloop. Aspirine moet vermeden worden. Corticosteroïden (200-300 mg/dag) kunnen nuttig zijn bij de behandeling van shock (Vellozzi 2006). Interferon (IFN-α) en serum met voldoende antistoffen kunnen gebruikt worden als post-expositie profylaxe op voorwaarde dat ze binnen 24 uur na infectie toegediend worden zoals bij laboratoriumbesmettingen of accidentele vaccinatie bij afweerstoornis (Monath 2015). Ribavirine verminderde leverschade bij hamsters, maar er is geen klinische ervaring bij mensen (Sbrana 2004).