Verwekker

Het cytomegalovirus is een dubbelstrengs-DNA-virus met een groot en complex genoom en een langzame reproductiecyclus. CMV cytomegalovirus (cytomegalovirus ) behoort tot de groep van de herpesvirussen, subfamilie bèta-herpesvirussen. Net als andere herpesvirussen blijft CMV na een primo-infectie latent in het lichaam aanwezig en kunnen re-activaties optreden.

Epidemiologie

Verspreiding in de wereld

CMV-infecties komen over de gehele wereld voor, vooral in Zuid-Amerika, Afrika en Azië, minder in West-Europa en de Verenigden Staten. 45-100% van de vrouwen op vruchtbare leeftijd is seropositief voor een CMV-infectie. Schattingen van het percentage van de levend geboren kinderen wereldwijd dat een congenitale CMV-infectie heeft: 0,5%-2%. De schattingen van geboorteprevalentie verschillen per regio (Kenneson 2007, De Vries 2011). Postnatale CMV-infectie is de meest frequente virale infectie bij pasgeboren baby’s.

Voorkomen in Nederland

Circa 40% van de vrouwen op vruchtbare leeftijd in Nederland is seropositief voor een CMV-infectie. Dit is hoger bij vrouwen oorspronkelijk afkomstig uit het Caribische gebied (96-100%) en het Middellandse Zeegebied (85-97%). Congenitale CMV-infectie komt in Nederland voor bij 1 op de 200 pasgeborenen (ongeveer 0,5%). Dit houdt in dat er in Nederland jaarlijks ongeveer 1000 kinderen met een al dan niet symptomatische congenitale cytomegalovirusinfectie worden geboren. 180 van hen zullen hier blijvende gevolgen aan overhouden (De Vries 2011). Congenitale CMV-infectie wordt in Nederland vaker gezien in gebieden met meer dan 15% jonge kinderen en in gebieden met meer dan 30% migranten. Screening van zwangeren is niet zinvol, omdat de mogelijkheden tot secundaire preventie of vroegbehandeling ontbreken.

Pathogenese

Cytomegalovirus veroorzaakt kenmerkende afwijkingen in de geïnfecteerde cellen. Deze cellen zijn sterk gezwollen, ze zijn twee tot vier keer groter dan niet-geïnfecteerde cellen. Daarnaast zijn er intranucleaire insluitsels aantoonbaar, die worden omgeven door een halo. Dit geeft een uilenoogaspect. Het vinden van uilenoogcellen in een PA-preparaat wordt beschouwd als een teken van actieve infectie.

Na infectie verspreidt CMV zich door het lichaam. Zowel bij symptomatische als asymptomatische infectie kan CMV worden aangetoond in witte bloedcellen, speekselklieren en nieren. Bij symptomatische ziekte zijn vaak ook de lever, longen en het centrale zenuwstelsel geïnfecteerd. Bij een gegeneraliseerde infectie, die vooral bij immuno-incompetente personen voorkomt, kunnen vrijwel alle organen zijn aangedaan. Een adequaat functionerende cellulaire immuniteit lijkt noodzakelijk om de infectie onder controle te houden.

Het virus blijft na primo-infectie latent in het lichaam aanwezig. Re-activatie van de infectie met hernieuwde virusexcretie komt veelvuldig voor. Bij een goede immuniteit is dit veelal asymptomatisch. Daarnaast kan re-infectie met een ander (geno)type CMV voorkomen. Er lijkt geen verband te zijn tussen re-activatie van een latente CMV-infectie en maligniteiten.

Incubatieperiode

4-12 weken (Demmler-Harrison 2009). Na besmetting door bloedtransfusie of transplantatie duurt het 3-8 weken tot er ziekteverschijnselen optreden.

Ziekteverschijnselen

0,6-2,0% van de baby’s in Westerse landen wordt geïnfecteerd geboren (Kenneson 2007). Van hen heeft 85-90% geen symptomen. Bij 5-15% van hen kunnen echter in de eerste jaren blijvende gevolgen van de infectie aan het licht komen. Van de 10-15% die met symptomen wordt geboren, overlijdt 4%. (Dat is circa 0,5% van alle CMV-geïnfecteerd geboren kinderen).

Uiteindelijk is de groep met blijvende schade zo’n 17% van alle kinderen met congenitale CMV. Van hen is 1/3 afkomstig van de kinderen met symptomen bij geboorte en 2/3 van de (grotere) groep van kinderen zonder symptomen bij geboorte (Dollard 2007, Fowler 1999, Townsend 2013).

Natuurlijke immuniteit

IgG immunoglobuline G (immunoglobuline G )-antistoffen verschijnen kort na de IgM immunoglobuline M (immunoglobuline M )-antistoffen en zijn levenslang aantoonbaar. IgM-antistoffen zijn aantoonbaar gedurende 4-6 maanden na infectie. CMV blijft latent in het lichaam aanwezig (in macrofagen en epitheelcellen) en er vindt regelmatig re-activatie plaats. De in het verleden gevormde antistoffen beschermen niet tegen deze re-activatie of een re-infectie met een ander type.

Reservoir

De mens.

Transmissie

Besmettingsweg

In de algemene bevolking vindt transmissie plaats via direct en indirect contact van slijmvliezen met besmette lichaamsvloeistoffen zoals speeksel, urine, sperma, cervixslijm, bloed en moedermelk (Hamprecht 2001). Vooral jonge kinderen scheiden CMV langdurig (jaren) in hoge mate uit in urine en speeksel. Met het toenemen van de leeftijd neemt frequentie en mate van uitscheiding af. 60-80% van de populatie heeft op volwassen leeftijd antistoffen tegen CMV. Door re-activatie kan men vaker virus uitscheiden. 

In de medische setting moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van CMV-transmissie via orgaantransplantatie.

Sinds januari 2002 worden in Nederland alle trombocyten- en erytrocytenconcentraten leukocytengereduceerd. Leukocytengereduceerde bloedproducten worden als CMV-veilig beschouwd, maar om bij intra-uterine transfusies en extreem prematuren ( <1500 gr en/of <32 weken) geen enkel risico te lopen moet de donor ook anti-CMV-seronegatief zijn. De Richtlijn Bloedtransfusie van 2011 adviseert alleen bij intra-uterine transfusie en bij extreme prematuren het gebruik van CMV-IgG-negatieve bloedproducten. Hierbij kan overigens opgemerkt worden dat juist een CMV-IgG-negatieve donor zich kan bevinden in de vroege, seronegatieve fase van CMV-infectie, waardoor een CMV-IgG-positieve donor (na leukoreductie) misschien juist veiliger is. 

Perinatale transmissie

CMV kan op twee manieren worden overgedragen van moeder op kind.

• transplacentaire overdracht van het virus;
• besmetting tijdens of na de bevalling: hierbij wordt de pasgeborene besmet via vaginaal vocht bij de gang door het baringskanaal of via borstvoeding.

Klinisch relevante congenitale infecties komen voornamelijk voor na een infectie opgelopen gedurende de eerste helft van de zwangerschap (Kenneson 2007, Ornoy 2006). Re-activatie van een oude CMV-infectie speelt hierbij een belangrijke rol. 

Besmettelijke periode

• tijdens de primaire infectie;
• bij re-infectie;
• in perioden van asymptomatische re-activatie.

Vooral jonge kinderen scheiden CMV langdurig (jaren) in hoge mate uit in urine en speeksel. Met het toenemen van de leeftijd neemt frequentie en mate van uitscheiding af. 

Besmettelijkheid

Cytomegalovirus is evenals andere herpesvirussen vrij gevoelig voor inactivering buiten het lichaam en wordt alleen via nauw contact overgebracht. CMV blijft uren (tot 6 uur) aanwezig op rubber speelgoed, glas, kleding, crackers, plastic speelgoed waardoor de kinderen op de crèche heel gemakkelijk het virus aan elkaar kunnen overdragen. 

Risicogroepen

Verhoogde kans op infectie

• Jonge kinderen. Primaire infecties treden vooral op in ‘knuffelperiodes’ zoals in de neonatale periode, op zuigelingen- en peuterleeftijd en later in de adolescentie.
• Contacten van jonge kinderen. Ook volwassenen die intensief contact hebben met jonge kinderen (Adler 1989) lopen een verhoogd risico alsnog geïnfecteerd te raken of geïnfecteerd te worden met een ander type CMV. Het meeste risico op CMV-infectie hebben de ouders van CMV-positieve kinderen (Cannon 2010).

Verhoogde kans op ernstig beloop

• Congenitale infectie
• Immuungecompromitteerden (met een deficiënte cellulaire immuniteit). Ook bij een re-activatie van een oude infectie (die door een vermindering van de cellulaire immuniteit wordt uitgelokt) is er bij immuungecompromitteerden een verhoogd risico op symptomen en complicaties.

Verhoogde kans op ernstig beloop bij zwangerschap

Voor de zwangere zelf is er bij een infectie met CMV geen extra risico op ernstige ziekte (Jacquemard 2007).

Behandeling

De ziekte is, bij van tevoren gezonde volwassenen, veelal zelflimiterend; behandeling met antivirale therapie is in het algemeen niet geïndiceerd. Bij immuungecompromitteerden kunnen antivirale middelen zowel preventief als curatief worden ingezet. Afhankelijk van de reden van verminderde immuniteit en lokalisatie van de CMV-infectie kan behandeld worden met ganciclovir, foscarnet en immunoglobulines.

Behandeling tijdens de zwangerschap

Over het gebruik van CMV-hyperimmuunglobuline zijn de meningen verdeeld. Behandeling van een infectie tijdens de zwangerschap vindt doorgaans niet plaats. Het is niet gebleken dat antivirale middelen in de zwangerschap de kans op overdracht op het kind verminderen (Ornoy 2006) of de uitkomst van een geïnfecteerd kind verbeteren.

Behandeling pasgeborenen

• Congenitale infectie: Bij pasgeborenen met een symptomatische congenitale infectie kan behandeling met intraveneuze gancyclovir of een orale valganciclovir overwogen worden. Er zijn aanwijzingen dat gehoorschade beperkt wordt met de behandeling (Vallejo 1994, Kimberlin 2003). Er bestaan medio 2014 nog geen algemene richtlijnen over behandeling van kinderen met een symptomatische congenitale CMV-infectie. Het LUMC Leids Universitair Medisch Centrum (Leids Universitair Medisch Centrum ) onderzoekt binnen de CONCERT-studie of het behandelen van de cytomegalovirusinfectie ervoor kan zorgen dat het gehoorverlies niet verder verslechtert.
• Postnatale infectie: Pasgeborenen met een postnatale CMV-infectie hoeven niet behandeld te worden. 

 Zie ook Diagnostisch Vademecum Cytomegalovirus.

Microbiologische diagnostiek

IgG- en IgM-bepalingen

Voor de diagnostiek van een recente primo-CMV-infectie bij een immuuncompetent persoon, wordt een IgM- en IgG-bepaling uitgevoerd. De sensitiviteit van de IgM-bepaling is in de acute fase hoog. De specificiteit hangt af van de gebruikte test. Het doen van een CMV-IgG-aviditeitstest kan informatie geven over de fase van infectie.

Als er aanwijzingen zijn voor intra-uteriene infectie bij een zwangere of een congenitale infectie bij een pasgeborene, is de sensitiviteit van IgM-CMV niet optimaal.

Kweek en PCR

Omdat de kweek lang duurt en arbeidsintensief is en de PCR gevoeliger is, wordt tegenwoordig vooral PCR gebruikt voor detectie van viraal DNA. Virusdetectie middels (kwantitieve) PCR wordt vooral toegepast voor diagnostiek of vervolg bij immuungecompromitteerde patiënten. 

Zwangerschap - diagnostiek bij verdenking op een congenitale CMV-infectie

Zwangeren in Nederland worden niet routinematig gescreend op CMV-dragerschap. Een infectie met CMV bij een zwangere verloopt meestal asymptomatisch. Bij verdenking op een CMV-infectie zal bij een zwangere serologisch onderzoek worden verricht. Het ontbreken van IgM of het ontbreken van een significante titerstijging van IgG bij de moeder sluit een congenitale cytomegalovirusinfectie bij de foetus echter niet uit. CMV-infectie bij de foetus kan worden aangetoond door een positieve CMV-PCR in vruchtwater. Vanwege de geringe foetale urineproductie en de daardoor lage uitscheiding van virus in vruchtwater vóór 21 weken zwangerschap, kan CMV-PCR in vruchtwater fout-negatief zijn. Bij minstens 21 weken zwangerschap wordt een amnionpunctie pas 6 weken na een maternale infectie verricht om foetale CMV-uitscheiding aan te tonen.

De diagnostiek van congenitale CMV ligt primair bij de gynaecoloog. Op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, echografie, serologie en eventuele CMV-PCR op vruchtwater kan de diagnose gesteld of verworpen worden.

De diagnostiek naar congenitale CMV-infectie bij de pasgeborene bestaat uit kweek of PCR op urine of speeksel afgenomen binnen 2-3 weken na geboorte. Op latere leeftijd kan CMV-PCR op de hielprikkaart worden gedaan voor congenitale CMV-diagnostiek.

Immunisatie

Nog niet beschikbaar. Een fase II-studie wordt uitgevoerd naar een recombinant CMV-vaccin. Dit vaccin bleek effectief in het voorkomen van CMV-besmetting in 50% van de tevoren niet-immune zwangeren (Pass 2009). 

Algemene preventieve maatregelen

Thuissituatie

In een thuissituatie met jonge kinderen is overdracht van CMV moeilijk te vermijden maar door goede handhygiëne kan de expositie verminderd worden, dit omdat besmetting voornamelijk via de slijmvliezen verloopt. Het advies aan zwangeren om transmissie tegen te gaan is:

• een goede handhygiëne bij contact met speeksel en urine van jonge kinderen;
• contact met speeksel van jonge kinderen vermijden door geen voedsel, bestek en bekers te delen.

Screening

• Algemene preconceptionele screening op aanwezigheid van IgG-antistoffen wordt niet toegepast. In de bevolking is het risico op het doormaken van een primaire CMV-infectie in de zwangerschap beperkt, minder dan 1%. Bovendien is het toepassen van een goede handhygiëne de enige mogelijkheid om dit risico verder te reduceren.
• Ook voor ziekenhuispersoneel is preconceptionele screening niet geïndiceerd. Bij goede toepassing van de in het ziekenhuis gebruikelijk hygiënemaatregelen werd onder verpleegkundigen geen verhoogd voorkomen van CMV aangetoond.
• In de kinderopvang en zorg voor mensen met een verstandelijke beperking, is er geen op de Nederlandse situatie gerichte inschatting van het besmettingsrisico. Ook zijn de mogelijkheden tot risicoreductie door aanpassing van de werkzaamheden niet duidelijk. Om deze redenen wordt in de kinderopvang en zorg voor mensen met een verstandelijke beperking vooralsnog geen preconceptionele screening geïndiceerd. 
• Screening op het doormaken van een CMV-infectie tijdens de zwangerschap is niet geïndiceerd. De interpretatie van de diverse laboratoriumonderzoeken is moeilijk en bovendien zijn er geen mogelijkheden tot secundaire preventie of vroegbehandeling. 

Reiniging, desinfectie en sterilisatie

Conform de richtlijn Standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Meldingsplicht

Geen. Een CMV-infectie verloopt meestal asymptomatisch, een groot deel van de bevolking scheidt het virus periodiek uit en er zijn geen maatregelen mogelijk, dus meldplicht heeft geen zin. De ziekte valt ook niet onder de criteria voor een artikel 26-melding in de Wet publieke gezondheid. 

Bron- en contactonderzoek

Bronopsporing

Niet nodig.

Contactonderzoek

Niet nodig. Iedereen kan periodiek uitscheider zijn.

Maatregelen ten aanzien van index, contacten en bron

Uitschakelen bron: niet van toepassing. Beschermen contacten: niet zinvol.

Maatregelen ten aanzien van zwangeren

Bij een (mogelijke) blootstelling tijdens de zwangerschap is het niet zinvol om een antistofbepaling te doen, omdat een positieve antistoftiter niet volledig beschermt tegen een herinfectie met een andere CMV-stam. Bij een sterke verdenking op een CMV-blootstelling wordt geadviseerd dat de zwangere contact opneemt met de huisarts of verloskundige en eventueel doorverwezen wordt naar de gynaecoloog voor verdere diagnostiek. Een zwangere werknemer zou daarnaast ook nog contact kunnen opnemen met de bedrijfsarts voor eventuele vervolgstappen.

Postexpositieprofylaxe

Bij personen met een verhoogd risico op ernstig beloop door verminderde cellulaire afweer eventueel medicamenteuze profylaxe met ganciclovir of vanganciclovir.

Wering

Wering van bekende uitscheiders van CMV is niet zinvol. Gezien het feit dat een groot deel van de bevolking geïnfecteerd is met CMV en periodiek het virus weer uitscheidt, moet men ervan uitgaan dat iedereen het virus kan verspreiden en alle lichaamsvloeistoffen mogelijk besmet zijn.

Wering van werk kan wel van toepassing zijn in geval van risicolopers in situaties wanneer verscherpte handhygiëne in de praktijk niet goed mogelijk is. Zie verder onder Arbeidsrelevante aanvullingen.