Bof Richtlijn

Bofvirus is een RNA-virus behorend tot de familie van de paramyxovirussen (Rubin 2015).

Het bofvirus infecteert de bovenste luchtwegen, waarna vermenigvuldiging van het virus plaatsvindt in het plaatselijke luchtwegepitheel en regionale lymfeklieren. Daarop volgt viremie die het virus verplaatst naar de speekselklieren, alvleesklier, zaadballen, eierstokken en centraal zenuwstelsel.

In de oorspeekselklier ontstaat een interstitiële ontsteking met een serofibrineus en leukocytair exsudaat en een degeneratie van de cellen van de parotisgangen. In de testes ontstaan hemorragieën, interstitieel oedeem en een degeneratie van de tubuli. De pancreas laat een interstitieel oedeem en een beperkte degeneratie van de eilandjes van Langerhans zien. Histologisch is bij bofmeningo-encefalitis een perivasculaire demyelinisatie te zien, die karakteristiek is voor een postinfectieuze encefalitis (Rubin 2015).

12 tot 25 dagen (meestal 16-18 dagen) (AAP 2018).

De ziekte begint met koorts en andere prodromale symptomen, zoals spierpijn, hoofdpijn en malaise. Een van de kenmerkende symptomen van bof is ontsteking van de oorspeekselklieren (parotitis). Meestal treedt de parotitis op in beide oorspeekselklieren (glandula parotis) maar het kan ook eenzijdig verlopen. De zwelling van het omliggende weefsel kan het oorlelletje doen oplichten. Bij een gelijktijdige infectie van de andere speekselkieren in de mondbodem kan een forse zwelling ontstaan. De vergrote speekselklier veroorzaakt (oor)pijn, vooral bij het openen van de mond. De zwelling van de parotis is maximaal na 2 à 3 dagen, en is binnen een week weer verdwenen, evenals de overige symptomen (Hviid 2008).

Als complicatie van bof kunnen onder meer optreden (AAP 2018):

• aseptische meningitis (doorgaans een gunstige prognose);
• encefalitis;
• ontsteking van de epididymis en de testis;
• ontsteking van de eierstok(ken);
• gehoorverlies;
• alvleesklierontsteking;
• ontsteking van de schildklier.

Ongevaccineerden

Bij ongevaccineerde personen verloopt ongeveer een derde van de infecties met bofvirus asymptomatisch (Philip 1959).

De meest voorkomende complicatie bij ongevaccineerde kinderen is aseptische meningitis (1-10%). Bij een klein percentage treedt een encefalitis op (0,1%). Deze kan ernstiger verlopen, maar heeft slechts zelden een fatale afloop (1,5%) (Hviid 2008). Vóór de introductie van bofvaccinatie in Nederland (1987) was het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van bofmeningitis 300-800 gevallen per jaar.

Epididymo-orchitis komt voornamelijk voor na de puberteit. Van de mannen met een postpuberale infectie heeft 15-30% een orchitis (70-85% eenzijdig). Steriliteit bij mannen als complicatie van het doormaken van een bilaterale bof-epididymo-orchitis wordt zelden waargenomen (Hviid 2008).

Van de vrouwen met een postpuberale infectie heeft ongeveer 5% een ontsteking van de eierstokken. Ook deze complicatie beïnvloedt de fertiliteit zeer zelden.

Gevaccineerden

Bij gevaccineerde personen verloopt 63-80% van de infecties met bofvirus asymptomatisch (Gouma 2014, Cortese 2011, Dittrich 2011).

De klinische verschijnselen zijn over het algemeen milder dan in ongevaccineerde personen (Gouma 2016). Met name aseptische meningitis (0,1-1%) en encefalitis (0%) komen weinig voor bij gevaccineerden.

Bij uitbraken onder gevaccineeerden in de VS, Polen en Nederland ontwikkelde van de tweemaal gevaccineerde mannen met bof 4-7% een orchitis (Sane 2014, Barskey 2012, Orlikova 2016). Hoewel orchitis als complicatie van bof relatief gezien minder vaak voorkomt onder gevaccineerden, treedt bof nu meer post-pubertaal op. Door de veranderde epidemiologie, waarbij bof op latere leeftijd optreedt, is orchitis in de recente uitbraken de meest gerapporteerde complicatie (Sane 2014).

Differentiaaldiagnose

In de differentiaaldiagnose van een (solitaire) parotitis moet gedacht worden aan andere oorzaken: infectieuze (Epstein-Barrvirus, para-influenzavirus, influenza A, coxsackie A-virus, echovirus, hiv etc.) en niet-infectieuze oorzaken (medicamenten, maligniteiten, immunologische ziekten en obstructie van de speekselbuis) (Hviid 2008).

Na infectie met het bofvirus ontstaat waarschijnlijk een levenslange immuniteit. De prevalentie van beschermende antistoffen tegen het bofvirus onder personen geboren vóór introductie van bof vaccinatie ligt, afhankelijk van de leeftijd, tussen 91 en 96% (Smits 2013). In 1987 werd BMR-vaccin opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. Personen geboren vóór ca. 1985 zullen natuurlijke immuniteit tegen bofvirus hebben verworven, bij jongere leeftijd is dit onwaarschijnlijk (Smits 2013).

De duur van bescherming door maternale antistoffen is naar schatting 3 maanden (Waaijenborg 2013, Gouma 2014).

De mens.

Druppelinfectie uit neus- en keelholte (hoesten, niezen, praten).

Vanaf 2 dagen vóór het optreden van de parotiszwelling tot 5 dagen daarna (AAP 2018).

Detectie van bofvirus in speeksel, keeluitstrijk of urine is beschreven in de periode van 5 dagen vóór tot 9 dagen na het ontstaan van de parotitis (AAP 2018). Detectie van het virus in deze periode lijkt echter in de praktijk niet relevant voor transmissie. De hoeveelheid uitgescheiden virus, en daarmee de besmettelijkheid, neemt snel af na het ontstaan van de parotitis. Opvallend is dat gevaccineerden met bof vaak geen virus uitscheiden in de urine, wat correleert met een lager risico op orchitis (Gouma 2016).

Bof is een besmettelijke infectieziekte. Ook subklinische infecties zijn besmettelijk. Het aantal secundaire ziektegevallen dat een patiënt met bof in een volledig vatbare populatie veroorzaakt (basale reproductiegetal R₀) is rond de 4 (Edmunds 2000).

Directe diagnostiek

Moleculaire technieken (NAAT/PCR) zijn geschikt voor de keeluitstrijk-, urine-, speeksel- en liquor- (CSF) monsters en voldoende sensitief indien de monsters zijn afgenomen binnen de 1e week na de 1e ziektedag (start parotitiszwelling), maar de virale uitscheiding neemt snel af na aanvang van de bofklachten(Okafuji 2005). Sinds de laatste uitbraken van bof is deze PCR-methode beschikbaar gekomen in meerdere laboratoria in Nederland. Deze detectiemethode heeft de virusisolatie van keeluitstrijk, urine, speeksel of liquor door middel van kweek grotendeels vervangen. De meeste laboratoria in Nederland kweken bofvirus niet meer.

Indirecte diagnostiek

Specifieke antistoffen (IgM en IgG) worden in de regel met enzymimmunoassay (EIA) aangetoond. Klassieke testen zoals de immunofluorescentietest (IFT) zijn ook valide, maar worden niet veel meer toegepast.

Bij ongevaccineerden is de aangewezen test het aantonen van IgM-antistoffen in het serum. Deze kunnen meestal vanaf 3 dagen na de eerste ziektedag worden aangetoond en zijn tot enkele weken na de ziekte nog goed aantoonbaar.

Bij gevaccineerden die alsnog bof ontwikkelen is de sensitiviteit van de IgM-antistofbepaling vaak onvoldoende. Bij zowel gevaccineerden als ongevaccineerden is een viervoudige titerstijging van IgG-antistoffen in twee opeenvolgende monsters tevens betrouwbaar. Het eerste monster moet (bij voorkeur) binnen 3 dagen na de eerste ziektedag worden afgenomen, Het tweede monsters ~2 weken na het eerste monster. Antistoffen kunnen soms ook in het cerebrospinale vocht worden aangetoond (Krause 2006).

Typering is mogelijk via het RIVM-IDS. Typering is zinvol om vast te stellen of bij epidemiologisch niet-gerelateerde gevallen of clusters van bof vast te stellen of er sprake is van endemische circulatie van hetzelfde bofvirus (overeenkomstige virale sequenties), of dat er sprake is van geïmporteerde infecties. GGD'en kunnen zo gealerteerd worden op verhoogde transmissie in een bepaalde regio.

Iedereen die niet gevaccineerd is of op natuurlijke wijze immuniteit heeft verworven, zoals:

• kinderen niet meer beschermd worden door maternale antistoffen die hun eerste BMR-vaccinatie op 14 maanden nog niet hebben gekregen;
• ongevaccineerde kinderen en volwassenen, en volwassenen geboren voor de invoering van vaccinatie in 1987 die de ziekte niet hebben doorgemaakt*;
• volwassenen die zijn gevaccineerd, maar van wie de vaccinverkregen immuniteit sterk is afgenomen (afnemende immuniteit) of die geen immuniteit hebben opgebouwd (primair vaccinfalen). De grens waarbij deze afnemende immuniteit leidt tot een verhoogde kans op bof is nog onvoldoende bekend.
  
   

*Voor de introductie van BMR in 1987 werden de meeste kinderen immuun door een infectie met het wildtypevirus. Het aantal vatbaren in deze groep is laag (<9%).

De kans op een uitbraak neemt toe bij clustering van niet-immune personen in bepaalde woon- of verblijfplaatsen. Risicofactoren voor een uitbraak onder gevaccineerden zijn de aanwezigheid van niet of niet-volledig gevaccineerden en crowding (Sane 2014, Barskey 2012, Park 2015). Er zijn vermoedens dat de introductie van nieuwe en/of variante bofvirusstammen een rol kan spelen bij het ontstaan van deze uitbraken (Gouma 2014).

Over het beloop bij imuungecompromitteerden is weinig gepubliceerd (De Boer 1989).

Bof komt wereldwijd voor. Tussen 2004 en 2005 werden voor het eerst bofuitbraken gezien in het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten, waarbij ook veel gevaccineerde bofpatiënten werden gemeld. Hier betrof het mensen in de leeftijdscategorie van 15 tot 24 jaar. Van hen had 3,3% 2 doses BMR-vaccin ontvangen en 30% één dosis (CDC 2006). In dezelfde periode werd ook in Nederland de eerste bofuitbraak onder gevaccineerden gesignaleerd. Hierna werden meer bofuitbraken onder gevaccineerden gemeld vanuit landen waar bofvaccinatie eind jaren 80 van de vorige eeuw werd ingevoerd (o.a. VS, Frankrijk, Nederland, Israël, Portugal, Korea) (Cortese 2011, Park 2015, Cordeiro 2015, Greenland 2012, Maillet 2015, Zamir 2015).

Sinds 1987 zit vaccinatie tegen bof in het Rijksvaccinatieprogramma. Voor de introductie van de BMR-vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma kwamen regelmatig bofepidemieën voor, waarbij voornamelijk kinderen tussen 1-9 jaar ziek werden. Na 1987 daalde het aantal gemelde gevallen in Nederland van 300-1500 naar minder dan 50 per jaar. Het aantal ziekenhuisopnamen door bof daalde van 300-800 naar 2-5 per jaar (zie Volksgezondheidenzorg.info).

De meldingsplicht voor bof is in 1999 afgeschaft, maar in 2008, met de ingang van de nieuwe Wet publieke gezondheid opnieuw ingevoerd om daarmee beter zicht te kunnen krijgen op bofvaccinfalen. Tussen 1999 en 2008 berustte de bofsurveillance op informatie van de ziekenhuisregistratie door Prismant, de virologische weekstaten en de sterftestatistieken door het CBS. Dit bood in beperkte mate zicht op de daadwerkelijke incidentie van bof in Nederland. 

In 2004 werd de eerste uitbraak van bof in een gevaccineerde populatie van studenten gezien, veroorzaakt door een bofvirus genotype G, wat destijds ook de eerste uitbraken van bof markeerde onder gevaccineerden in het buitenland (Brockhoff 2010).

In 2007/2008 vond een grote uitbraak van bof plaats in Nederland. Dit betrof een ander genotype bofvirus (type D), dat zich verspreidde onder de ongevaccineerden in gemeenten met een lage vaccinatiegraad (Wielders 2011). Omdat bof toen niet meldingsplichtig was, is de omvang van deze uitbraak niet geheel duidelijk geworden.

In de periode 2009-2012 vonden er in het hele land bofuitbraken plaats, voornamelijk onder studenten. In drie epidemische seizoenen werden toen ruim 1500 gevallen gemeld (Sane 2014). Net als in 2004 werden deze uitbraken veroorzaakt door bofvirus genotype G (Gouma 2014). Vanuit de grote studentensteden breidde de bof zich vervolgens in 2011 en 2012 ook uit naar andere locaties en groepen (Sane 2014). De uitbraken concentreren zich epidemiologisch in clusters die zich kenmerken door sociale cohesie zoals gezamenlijke studentenhuishoudens, sportverenigingen en het uitgaansleven (Gouma 2014).

Na 2012 zijn er alleen verschillende lokale bofuitbraken en sporadische gevallen gemeld (Gouma 2016, RVP-jaarrapporten). In 2008 werden 43 ziekenhuisopnames gemeld, in de jaren daarna werden gemiddeld 10 patiënten per jaar opgenomen. In de periode tussen 1997 en 2015 werden 3 sterfgevallen door bof geregistreerd (Veldhuijzen 2016). De laatste jaren neemt het aantal gemelde bofgevallen weer toe.

Zie voor actuele informatie over het voorkomen van bof in Nederland:

• Atlasinfectieziekten
• Bof op RIVM.nl
• Virologische weekstaten

Zie factsheet BMR.

Passieve immunisatie met immunoglobuline is niet effectief in het beschermen tegen infectie met bofvirus.

Algemene maatregelen zoals handen wassen en hoesthygiëne kunnen mogelijk overdracht verminderen, maar zijn niet voldoende om transmissie te voorkomen.

In de klinische setting wordt druppelisolatie toegepast en is een FFP1-masker geïndiceerd.

Conform de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Bof is een meldingsplichtige ziekte groep C. Artsen en hoofden van laboratoria melden een geval van bof binnen 1 werkdag aan de GGD. De GGD meldt anoniem conform de Wet publieke gezondheid aan het Centrum Infectieziektebestrijding van het RIVM.

Melding bij:

een persoon met ten minste 1 van de volgende 3 verschijnselen:

• acuut ontstane, pijnlijke zwelling van de glandula parotis of andere speekselklier;
• orchitis;
• meningitis;

in combinatie met ten minste 1 van de volgende 2 criteria:

• laboratoriumbevestiging van bofvirusinfectie;
• contact (<4 weken geleden) met een persoon bij wie bofinfectie is vastgesteld.
  
   

Laboratoriumbevestiging van bofvirusinfectie in persoon die niet recent (4 weken voor afname monsters) is gevaccineerd:

• detectie van een bof-specifieke significante antistofrespons in serum of speeksel;
  
  en/of
• detectie van bof-RNA;
  
  en/of
• isolatie van bofvirus (kweek).
  
   

Laboratoriumbevestiging van bofvirusinfectie in persoon die recent is gevaccineerd (4 weken voor afname monsters):

• detectie van wildtype bof-RNA.

Het belang van bronopsporing is (onder meer) gelegen in het traceren van mogelijke import van nieuwe bofstammen gevolgd door verspreiding daarvan. Kweek en moleculaire typering zijn aangewezen om de herkomst van het virus te achterhalen. Met behulp van moleculaire typering kunnen bofclusters worden geïdentificeerd, ook wanneer een epidemiologische link niet meteen waarschijnlijk is of ontbreekt. Op deze manier kan bofvirustransmissie in kaart worden gebracht en kunnen mogelijk grotere uitbraken van bof vroegtijdig worden gesignaleerd (Gouma 2016).

Naar aanleiding van een melding van bof (in het laboratorium bevestigd) moet de vaccinatiestatus van de huishoudcontacten, de schoolklas of kinderdagverblijfgroep worden gecontroleerd. Daarnaast wordt bij patiënt of ouders nagevraagd of er meer personen met bof in de omgeving bekend zijn, bijvoorbeeld bij sportclub of studentenvereniging.

Maatregelen solitair geval

Als er sprake is van een solitair geval dat niet met andere laboratoriumbevestigde gevallen in verband gebracht kan worden, is het van belang dat de diagnose wordt bevestigd door laboratoriumdiagnostiek alvorens tot maatregelen wordt overgegaan.

Bij een solitair geval van bof en afwezigheid van risicocontacten zijn extra maatregelen in het algemeen niet zinvol. Als er wel risicogroepen onder de contacten zijn, dan kan de patiënt worden geadviseerd tot het einde van de besmettelijke periode (tot 5 dagen na het optreden van de parotiszwelling) contact met mensen uit risicogroepen te mijden.

Maatregelen bij een uitbraak in een instelling of groep met verhoogd risico

In een instelling (bijvoorbeeld een school en vooral een kinderdagverblijf of gezondheidzorginstelling) is het aan te raden een inhaalvaccinatie aan te bieden aan contacten (groepsgenoten, leerkrachten, begeleiders, studenten) die niet conform hun leeftijd gevaccineerd zijn - alleen als zij conform hun leeftijd voor bofvaccinatie volgens het RVP in aanmerking komen, dus geboren vanaf 1978. (In 1987 is de 9-jaarsprik voor cohort 1978 ingevoerd).

Hoewel vaccinatie niet kan voorkomen dat reeds geïnfecteerde personen bof krijgen, biedt het wel bescherming aan degenen die nog niet blootgesteld of geïnfecteerd zijn. Door de lange incubatietijd van bof kunnen tijdens een uitbraak nog tot 25 dagen na de interventie gevallen optreden in nieuw gevaccineerde personen. Immunisatie in de incubatieperiode geeft geen verhoogde kans op bijwerkingen (AAP 2018).

Vervroegd vaccineren van kinderen onder de 14 maanden is voor bof niet nodig. Hoewel de duur van bescherming door maternale antistoffen naar schatting 3 maanden is, wordt bof bij deze leeftijd zelden gezien (Waaijenborg 2013). In de periode 2008-2018 is slechts tweemaal een baby (0-1 jaar) met bof gemeld. Uit surveillancegegevens blijkt ook dat zelden bof wordt gediagnosticeerd bij personen tussen 1 en 17 jaar die een parotitis ontwikkelen. Daarmee is er ook geen reden om de tweede vaccinatie (volgens RVP op 9 jaar) vervroegd aan te bieden.

Er zijn aanwijzingen dat het toedienen van een derde BMR als bestrijdingsmaatregel tijdens een uitbraak effectief kan zijn als sprake is van verspreiding in goed gevaccineerde groepen met afnemende immuniteit en veel nauwe contacten. Het Amerikaanse CDC heeft hierover recent richtlijnen opgesteld (Marlow 2019). Voorbeelden van dergelijke groepen zijn sport- of studentenverenigingen. Analyse van een uitbraak in de VS in 2015/2016 waarbij 259 studenten bof kregen liet zien dat de attack rate onder ruim 5000 driemaal gevaccineerden lager was dan die onder de ruim 15000 tweemaal gevaccineerden (6,7 vs. 14,5 cases per 1000) (Cardemil 2017). In een klinische studie van het RIVM is het effect van een derde BMR-vaccinatie op de immuniteit tegen het bofvirus onderzocht bij jongvolwassenen (18-25 jaar) (Kaaijk 2020). De antistofconcentraties tegen het bofvirus waren tot één jaar na vaccinatie significant verhoogd in vergelijking met de antistofrespons vóór vaccinatie. Afgezet tegen de antistofconcentraties in gevaccineerden die eerder vatbaar bleken voor een infectie met bofvirus (Gouma 2014) wijst deze verhoging tevens op een betere bescherming tegen bof (Kaaijk 2020). Daarmee zou een extra bofvaccinatie effectief kunnen zijn in de bestrijding van bof tijdens een uitbraak. Een dergelijke interventiemaatregel moet worden afgewogen door een outbreak management team. Voor de beslissing om grotere groepen een extra BMR-3-vaccinatie aan te bieden zullen ook andere aspecten moeten worden beschouwd, zoals de kans op uitbreiding van de desbetreffende bofuitbraak, de gezondheidswinst en de kosten van de interventie.

Maatregelen bij een uitbraak in een open populatie (bijvoorbeeld diffuus onder studenten)

• Communicatie van het verhoogde infectierisico aan de risicopopulatie.
• Als iemand een verhoogd risico op infectie loopt, en minder dan twee BMR-vaccinaties heeft gehad, kan hij/zij desgewenst worden gevaccineerd. Een uitgebreider vaccinatie-aanbod wordt alleen gedaan als daar op basis van de specifieke situatie argumenten voor zijn.

Wering van bofpatiënten van school of kinderdagverblijf is niet zinvol en niet nodig. Niet alleen is de bofpatiënt tijdens de prodromale fase al besmettelijk, maar ook heeft ongeveer de helft van de bofpatiënten geen typische symptomen. Besmetting van klasgenoten heeft dus meestal al plaatsgevonden voordat de diagnose is gesteld. Ook het weren van niet-gevaccineerde kinderen ten tijde van een bofepidemie wordt niet zinvol geacht.

Echter, in de situatie van een afgrensbare uitbraak van bof kan overwogen worden om immuungecompromitteerde personen te adviseren niet naar school of kindercentrum te komen.

Geen.

Alleen symptomatische behandeling is aangewezen.