Hand-voet-mondziekte Richtlijn

Hand-voet-mondziekte (HVM-ziekte) kan worden veroorzaakt door verschillende enterovirussen waarbij momenteel coxsackievirus A16 (CVA16), coxsackievirus A6 (CVA6), CVA10 en enterovirus A71 (EVA71) wereldwijd de meest dominante pathogenen zijn. Het zijn kleine RNA-virussen zonder een envelop die behoren tot de familie der Picornaviridae(genus enterovirus) (Pallansch 2013).

HVM-ziekte moet niet verward worden met de veeziekte mond-en-klauwzeer die veroorzaakt wordt door het foot-and-mouth-disease-virus, behorende tot het genus aphtovirus, familie Picornaviridae, en die als zoönose bij de mens een beperkt klachtenpatroon veroorzaakt met milde koorts en blaarvorming (Luigi Capella 2001, Mayor 2001, Wright 2010).

De porte d’entrée is het epitheel van de mond, neus en keel, waar het virus zich in eerste instantie vermenigvuldigt. Later vindt ook vermeerdering plaats in de lymfeklieren rond de darmen (plaques van Peyer). In deze fase kan een viremie ontstaan. Via het bloed bereikt het virus de cellen in de huid, de slijmvliezen van de mond en soms ook de hersenvliezen (Zhu 2023).

De incubatieperiode is meestal 3 tot 5 dagen (range 2-10 dagen) (Committee on Infectious Diseases American Academy of Pediatrics 2021, Zhu 2023).

Prodromale symptomen zijn gewoonlijk afwezig. Wanneer toch aanwezig, kunnen ze bestaan uit koorts, buikpijn, braken, diarree en/of algemene malaise. De meeste infecties in Nederland komen voor bij kinderen en verlopen subklinisch. Het wordt dan meestal veroorzaakt door CVA16 of EV71 in tegenstelling tot volwassenen waarbij CVA6 de voornaamste verwekker is (Merzel Šabović 2019). Bij neonaten komt vooral diarree vaak voor. Zo’n 85% vertoont milde klachten, 10% - 20% blijft asymptomatisch (Zhu 2023). De klachten bestaan uit pijn in de mond of keel. Dit kan zich bij patiënten die pijn niet verbaal kunnen aangeven uiten in een weigering om te eten of te drinken (bijvoorbeeld jonge kinderen of mensen met een beperking) (Oudshoorn 2000). Bij lichamelijk onderzoek zijn de belangrijkste bevindingen een oraal enantheem met rode maculae met daarop blaasjes gevuld met helder vocht (2-5 mm) op de tong en/of op het mondslijmvlies, farynxboog en/of het zachte verhemelte. De blaasjes kunnen in meer ernstige gevallen samenvloeien tot grotere blaren (4-8 mm). Vaak barsten de blaasjes binnen enkele dagen en ontwikkelen ze zich tot pijnlijke zweertjes van het mondslijmvlies. Veelal kort hierna ontwikkelt het exantheem zich bij ongeveer twee derde van de patiënten op de handpalmen en voetzolen met karakteristieke, niet jeukende, erythemateuze papels met gele blaasjes (3-7 mm), omringd door een rode hof (halo). Hierbij zijn de handen vaker aangedaan dan de voeten. Hetzelfde huidbeeld kan ook voorkomen op de genitalia externa en soms in het gezicht. Bij een derde van de patiënten komt bovendien een erythemateus huidbeeld op de billen voor, vrijwel altijd papuleus van aard. Onychomadesis en huidschilferingen van handpalm en/of voetzool kunnen voorkomen in de herstelfase (Yee 2023). Onychomadesis is een nagelafwijking waarbij de nagel aan de bovenkant (bij de nagelriem) loslaat van het nagelbed. Deze zeldzame manifestatie kan 14 dagen of langer na het ontstaan van HVM-ziekte optreden (Davia 2011). De huidafwijkingen genezen meestal spontaan in 8 tot 10 dagen, zeer zelden kunnen er kleine littekens blijven bestaan. 

Het beloop is doorgaans goedaardig, maar infecties door bijvoorbeeld EV71 en CA6 kunnen ernstiger verlopen. Neurologische complicaties (waaronder aseptische meningitis, acute slappe verlamming of encephalomyelitis) en cardiopulmonale complicaties (hartfalen, longfalen) als gevolg van hersenstambeschadiging zijn beschreven, maar zijn zeldzaam en worden gerelateerd aan specifieke immunologische mechanismen (Esposito 2018, Zhu 2023). CA6 wordt in het algemeen geassocieerd met een atypisch beeld van HVM-ziekte met een uitgebreidere betrokkenheid van de huid, een hogere koorts en een langere ziekteduur (Chen 2023, Giachè 2021, Li 2020, Mathes 2013, Méreaux 2017).

In tegensteling tot de verschijnselen bij kinderen (door EV71, CVA16), doen de veelal CVA6-gerelateerde HVM-ziekteverschijnselen bij volwassenen zich voor in de winter, met meer verspreide purpura op de huid van de romp en extremiteiten en vaker gecompliceerd door een meningitis of encefalitis en hoge koorts (> 38,5°C) (Merzel Šabović 2019)

Vanaf ongeveer vier dagen na aanvang van de klinische symptomen zijn neutraliserende antistoffen in het bloed aantoonbaar. Tegen het specifieke virus kan een immuniteit van onbekende duur optreden, kruisimmuniteit tegen andere enterovirussen is vermoedelijk ook mogelijk (Rosenfeld 2022). Indien de moeder antistoffen heeft, is de neonaat direct na de geboorte passief beschermd. Deze bescherming is na vijf maanden vrijwel verdwenen, waarna de eigen opgebouwde immuniteit toeneemt met de leeftijd (Yang 2015).

De mens.

Direct

De infectie kan van persoon op persoon worden overgedragen:

• via de fecaal-orale route;
• door contact met orale en respiratoire secreties, zoals speeksel, kwijl of neusslijm;
• door contact met het vocht uit de blaasjes (Romero 2019, Yee 2023).

Indirect

Indirecte overdracht verloopt via besmette handen of voorwerpen zoals speelgoed (Romero 2019, Yee 2023).

De besmettelijke periode begint drie tot zeven dagen voor het ontstaan van de huiduitslag en duurt tot en met de week erna. Wel scheiden sommigen het genetisch materiaal gedurende een langere periode uit, met name via de feces of tonen ze helemaal geen symptomen, wat de preventie bemoeilijkt (Cheng 2018, Han 2010, Zhu 2023).

De hoeveelheid virus die uitgescheiden wordt, is het grootst aan het eind van de incubatietijd en gedurende het begin van de ziekte, op het moment dat er blaasjes zijn (Zhu 2023). 

De meeste enterovirussen zijn stabiel bij een pH van 3-9 en kunnen dagen tot weken infectieus blijven (Coates 2019). 

Directe diagnostiek

Verschillende enterovirussen kunnen hand-voet-mondziekte veroorzaken. Al deze enterovirussen kunnen door middel van een generische detectie-PCR gericht op alle enterovirussen worden aangetoond in blaasjesvocht en/of een keelwat in een voor PCR geschikt medium (zoals VTM of UTM) of in een feces-sample (Harvala et al., 2018, World Health Organisation, 2011). De beste opbrengst geeft afname van de inhoud van (bij voorkeur) twee blaasjes door middel van een wattenstokje, in combinatie met een keelwat (World Health Organisation, 2011). Indien de blaasjes al ingedroogd zijn, geeft insturen van zowel een keelwat als een feces-monster een goede opbrengst (Gao et al., 2018). Vrijwel alle laboratoria in Nederland beschikken over de mogelijkheid tot het verrichten van een enterovirus-PCR.

Enterovirussen kunnen worden gekweekt, maar in verband met de lagere gevoeligheid ten opzichte van PCR (Benschop et al., 2010) wordt viruskweek voor de detectie van enterovirussen in patiëntmateriaal ontraden (Harvala et al., 2018).

Typering voor bron- en contactonderzoek of kiemsurveillance

Het is van belang om naast het aantonen van het enterovirus door middel van een PCR die gevoelig is voor alle enterovirussen, ook het type enterovirus te kunnen identificeren (Harvala et al., 2018). HVM-ziekte kan worden veroorzaakt door verschillende enterovirus-types, namelijk coxsackievirus A6, A10, A16 en EV-A71 (Gao et al., 2018) en incidenteel ook door andere types.

Deze virussen verschillen in de mate waarin complicaties voorkomen: EV-A71 kan een encefalitis veroorzaken. Indien HVM-ziekte gepaard gaat met symptomen van infectie van het centraal zenuwstelsel (CNS), dient er ook een liquor te worden afgenomen voor het aantonen van een enterovirus in het CNS. Uitbraken met EV-A71 komen wereldwijd voor. Het wordt voor de volksgezondheid van belang geacht dergelijke uitbraken te monitoren (World Health Organisation, 2011).

Het identificeren van het enterovirus-type (typering) geschiedt door middel van sequentie-analyse van een deel van het virale genoom. Dit kan meestal direct uit het afgenomen materiaal (blaasjeswat, keelwat of feces) van de patiënt. In Nederland wordt dit gedaan door het RIVM en door enkele daarin gespecialiseerde laboratoria (VIRO-TypeNed). Het laboratorium waar de enterovirus-PCR wordt verricht, dient een positief monster door te sturen naar het RIVM voor typering, of zelf deze typering te verrichten.

Indirecte diagnostiek

Er is binnen de diagnostiek voor HVM-ziekte geen plaats voor het bepalen van antistoffen in serum. Het bepalen van enterovirus-type-specifieke antistoffen in serum is wel mogelijk door middel van neutralisatie assay, maar dit is erg bewerkelijk en wordt vrijwel niet meer verricht in klinisch diagnostische laboratoria.

Diagnose wordt voornamelijk op het klinische beeld gesteld, hoewel het klinische beeld geen zekerheid geeft en de diagnose gemakkelijk gemist kan worden.

Hand-voet-mondziekte wordt vaker gezien bij jongere kinderen (0-10 jaar) dan bij oudere kinderen of volwassenen. Binnen de groep jonge kinderen komt hand-voet-mondziekte vooral voor bij kinderen in de leeftijd van 1-5 jaar.

Een verhoogde kans op een ernstig beloop wordt gezien bij immuungecompromitteerden en bij immuunnaïeve kinderen die geen maternale antistoffen meer hebben (Li 2021). Risicofactoren voor een ernstig beloop zijn: aanhoudend hoge koorts, toename van het aantal neutrofielen in het bloed en afwezigheid van mond- en huidlaesies. Ook jongens van jonge leeftijd lopen het risico op een ernstiger beloop (ECDC, Fang 2014).

HVM-ziekte komt wereldwijd voor. Sinds 1997 worden er jaarlijks grote epidemieën van HVM-ziekte in Zuidoost-Azië beschreven, vooral in China en omliggende landen, met soms ernstige neurologische klachten en doden die met name gezien worden bij infectie met EVA71 (Nayak 2022, Yi 2022). Sinds 2015 worden in Europa enkele clusters gezien waarbij het centraal zenuwstelsel is betrokken, maar dit betreft vooralsnog minder pathogene virusvarianten. In Europees verband wordt de epidemiologie van enterovirussen bijgehouden in The European Non-Polio Enterovirus Network (ENPEN 2019).

In Nederland worden de klinische data voor HVM-ziekte niet centraal geregistreerd. Wel wordt gebruikgemaakt van laboratoriumsurveillance (zie: www.rivm.nl/type-ned). De registratie is nu gebaseerd op het voorkomen van CVA6, CVA16 en EVA71. De laatste jaren wordt een toename aan CVA10 gezien. Het piekseizoen verschoof in 2020-2021 van de zomer naar de herfst/vroege winter (Benschop 2022). 

In China hebben drie geïnactiveerde monovalent EVA71-vaccins een licentie bij de geneesmiddelenautoriteit aldaar, maar deze geven helaas geen bescherming tegen andere enterovirus-serotypen (Li 2023).

Standaardhygiënemaatregelen (ter preventie van infecties die via druppels en/of fecaal-oraal worden overgedragen) naleven volstaat. 

Standaardmethoden. (Zie: Algemene hygiënerichtlijn.)

Er is geen individuele meldingsplicht. Vlekjesziekten kunnen voor instellingen meldingsplichtig zijn op basis van Wet publieke gezondheid (artikel 26), wanneer er twee of meer personen, binnen twee weken dezelfde huiduitslag hebben.

Niet nodig.

Niet nodig.

Contactonderzoek is doorgaans niet nodig. In geval van bijzondere omstandigheden (bijvoorbeeld een ernstig verloop) kan overwogen worden om laboratoriumdiagnostiek met typering te (laten) verrichten.

Alleen standaard hygiënemaatregelen, gericht op het beperken van transmissie vanuit de keel, de ontlasting en het blaasjesvocht. 

Wering is vanuit volksgezondheidsperspectief niet zinvol.

Geen.

De behandeling is ondersteunend en gericht op rehydratie en pijnbestrijding met zo nodig paracetamol of ibuprofen. Orale lidocaïne wordt niet aangeraden (Saguil 2019). Voorzichtigheid dient te worden betracht met (topicale) antimicrobiële therapie, aangezien HVM-ziekte gemakkelijk met andere huidaandoeningen verward kan worden (Horsten 2018, Saguil 2019).