Zikavirusinfectie Richtlijn

Het zikavirus (ZIKV) is een enkelstrengs RNA-virus, ingedeeld in het genus Flavivirus binnen de familie van Flaviviridae. Het ZIKV is een ‘arthropod borne’ virus (arbovirus) dat het meest gerelateerd is aan virussen die dengue, St. Louis-encefalitis, West-Nijl-koorts en Japanse-encefalitis veroorzaken.⁸

Er zijn twee belangrijke genetische lijnen van het ZIKV: een Afrikaanse en een Aziatische.⁹ Het virus dat de recente epidemie in Zuid-, Midden- en een klein deel van Noord-Amerika veroorzaakt behoort tot de Aziatische lijn.

Het virus wordt overgedragen door verscheidene Aedes- steekmuggen, waaronder Aedes aegypti, Aedes albopictus en Aedes africanus.¹⁰ De Aedes aegypti is de belangrijkste vector.¹¹ Een eventuele rol van Culex-steekmuggen is nog onduidelijk: experimentele studies tonen tegenstrijdige resultaten.^12-17

De pathogenese is nog niet geheel bekend. Zikavirus-infectie vertoont overeenkomsten met dengue- (DENV) infecties waarbij de virusreplicatie vooral plaatsvindt in de mononucleaire fagocyten. Co-infectie met andere flavivirussen als dengue zijn beschreven.¹⁸

Verder dringt ZIKV humane corticale voorlopercellen (human Neural Progenitor Cells) binnen wat mogelijk de neurologische complicaties verklaart. Dit wordt nog verder onderzocht.¹⁹

De incubatieperiode varieert vermoedelijk van 3 tot 12 dagen.²⁰ 

Subklinische infecties komen, net als bij andere flavivirusinfecties zoals dengue, vaak voor. Naar schatting ontwikkelt ongeveer één op de vier tot vijf mensen geïnfecteerd met ZIKV-symptomen. De meeste mensen die klachten ontwikkelen herstellen volledig. ZIKV-infectie wordt doorgaans beschreven als een milde, zelflimiterende, koortsende ziekte die 2-7 dagen duurt zonder ernstige complicaties of sterfte.^21,22 

Een symptomatische infectie presenteert zich met één of meer van de volgende verschijnselen:^23,24 

• huiduitslag (maculo-papulair; vaak beginnend in het gezicht en uitspreidend over de rest van het lichaam)
• acute (milde) koorts, 
• hoofdpijn, 
• niet-purulente conjunctivitis,
• brandend of doof gevoel in handen of voeten, 
• spier- en gewrichtspijn vooral van handen en voeten.
  
   

En minder frequent met: 

• anorexie, 
• retro-orbitale pijn,
• overgeven, 
• diarree en buikpijn.
  
   

De symptomen lijken erg op die van een dengue- en chikungunya-infectie. Deze infecties kunnen daardoor op basis van alleen kliniek eenvoudig verward worden. De belangrijkste verschillen zijn koorts en gewrichtsklachten (zie tabel 1).

De case fatality rate van de acute infectie is erg laag. Inmiddels bestaat er een wetenschappelijk consensus dat er een causale relatie bestaat tussen een infectie met het ZIKV en een aantal complicaties:

• Er zijn epidemiologische en pathofysiologische bewijzen voor een verband tussen maternale ZIKV-infectie en cerebrale congenitale malformaties zoals microcefalie of oogafwijkingen van de foetus. Het risico op het voorkomen van dergelijke afwijkingen lijkt hoger bij een maternale infectie in het eerste trimester.^25,26 In een recente Amerikaanse analyse van 1297 zwangerschappen resulteerde een laboratorium-bevestigde Zika infectie gedurende de zwangerschap bij ongeveer 1 op de 10 kinderen (24/250) in congenitale afwijkingen. Het maakte daarbij geen verschil of de moeder al dan niet symptomatisch was. Een spontane abortus is mogelijk ook geassocieerd.²⁷ 
• Sensorineuronaal of perceptief gehoorverlies.²⁸
• Bij langere follow-up van betrokken kinderen zal naar verwachting het klinisch syndroom preciezer beschreven worden.
• Het guillain-barrésyndroom (GBS) en neuropathie. Uit Frans onderzoek tijdens de epidemie in Polynesië in 2013 bleek het risico op GBS ongeveer 2,4 per 10.000 ZIKV-infecties waarbij deze complicatie zich in 93% van de gevallen binnen 3 maanden na de besmetting ontwikkelt.²⁹ In een aantal landen wordt momenteel een verhoogde incidentie van GBS beschreven.^30,31 
  
   

In lijn met andere Flaviviridae als gele koorts en West-Nile-virus is het waarschijnlijk dat een infectie leidt tot levenslange immuniteit. Een bewijs is hier echter nog niet voor geleverd. Experimentele studies bij apen tonen dit tot nu toe wel aan, zowel voor homologe als heterologe virusstammen.^33,34

In interepidemische perioden wordt circulatie van het virus waarschijnlijk onderhouden in een cyclus tussen muggen en apen. Tijdens een epidemie vormen mensen het belangrijkste reservoir.³⁵

Transmissie vindt plaats volgens de volgende routes:

• Transmissie van ZIKV op de mens door steekmuggen van het Aedes-geslacht. Deze steken overdag en vooral rond zonsopgang en -ondergang.
• Verticale transmissie, transplacentair of gedurende de partus als de moeder viremisch is.^6,21,36
• Transmissie door bloedtransfusie is beschreven;^37,38 ZIKV-RNA is geïdentificeerd in asymptomatische bloeddonoren tijdens een uitbraak.^11,39 
• Transmissie via semen: Het virus is tot 68 dagen na de eerste ziektedag uit semen gekweekt en RNA is tot 188 dagen (range 3-188 dagen) na de eerste ziektedag in semen aangetoond.⁴⁰ Met intermitterende detectie tot 12 maanden.⁴¹ 
• Seksuele transmissie kan optreden met een voor zover nu beschreven maximaal verschil tussen de eerste ziektedag (“onset of disease”) van de index en de eerste ziektedag van de partner van 41 dagen. Er is redelijk veel casuïstiek met waarschijnlijke seksuele transmissie beschreven.⁴⁰ De exacte risico’s van deze besmettingsroute zijn onbekend, maar waarschijnlijk relatief klein in vergelijking met de transmissie via muggen.
• Transmissie van vrouw naar man is ook beschreven. Onderzoek heeft zikavirus aangetoond in vaginale secreties tot maximaal 14 dagen na de eerste ziektedag. Waarschijnlijk is de besmettelijkheid kortdurend en de bijdrage aan de transmissie zeer beperkt.^40,42,43 
  
   

In de acute fase van de ziekte is het virus in speeksel en moedermelk aangetroffen, maar transmissie is niet beschreven. Evenmin als transmissie via donororganen en/of donorweefsel.^11,36,44 Over de risico’s en de besmettelijke periode zijn onvoldoende gegevens bekend en is meer onderzoek nodig.

Overige transmissieroutes zoals mens-op-mens transmissie zijn incidenteel gemeld maar moeten nog verder worden onderzocht.^45,46 

Van dengue is bekend dat mensen 1-2 dagen voordat ze klachten krijgen viremisch zijn en dat mensen die nooit klachten krijgen ook viremisch kunnen zijn en muggen infecteren.⁴⁷ Bij ZIKV is dit niet precies bekend, maar deze zal ongeveer de periode van de viremie bedragen dwz tot ongeveer 7 dagen na de eerste ziektedag. Ook asymptomatische personen ontwikkelen een viremie en dragen ook bij aan verdere transmissie. Seksuele transmissie vanuit een asymptomatische partner is beschreven.⁴⁰ Transmissie vanuit sperma is aangetoond tot 41 dagen na de eerste ziektedag.

Van flavivirussen als DENV is bekend dat het een aantal uur buiten het lichaam in bloed kan overleven. Transmissie van het ZIKV via bloedtransfusie is beschreven.³⁹ Het is vooralsnog niet bekend hoelang het virus kan overleven in bloed buiten het lichaam, bijvoorbeeld in een naald. Over transmissie via besmette naalden is daarom vooralsnog geen uitspraak te doen.

Met medewerking van de NVMM. Vastgesteld op 21 januari 2020.

Zie ook Diagnostisch Vademecum Zikavirus.

Directe diagnostiek

Tijdens de acute fase van ziekte kan het virus-RNA in bloed en urine worden aangetoond. Hierbij heeft het de voorkeur om volbloed (naast serum voor serologie) in te sturen, omdat dit de sensitiviteit van de bepaling verhoogt. Bij een klinische verdenking op ZIKV-infectie is moleculaire diagnostiek op volbloed (eventueel serum) aangewezen binnen 7 dagen na de eerste ziektedag. Moleculaire diagnostiek op urine is mogelijk tot 30 dagen na de eerste ziektedag. Een positief resultaat bevestigt een infectie. Een negatief resultaat sluit een ZIKV-infectie niet uit (wegens de variatie in de afname van de viremie in de tijd en mogelijke onnauwkeurigheden bij het bepalen van de eerste ziektedag).

Uitsluitend op indicatie kan moleculaire detectie op semen aangevraagd worden. Een eenmalig negatief resultaat sluit een ZIKV-infectie echter niet uit gezien het feit dat aanwezigheid van het virus in semen een intermitterend verloop kan hebben.

Indirecte diagnostiek

ZIKV-IgM- en IgG-serologie vindt plaats op de volgende indicaties:

• het serum is meer dan 6 dagen na de eerste ziektedag afgenomen;
• bij een onbekende eerste ziektedag;
• bij een mogelijk asymptomatisch verloop;
• op serum van patiënten die negatief waren in de RT-PCR.^59-61

De interpretatie van serologie wordt gecompliceerd door de kans op kruisreactiviteit met antistoffen tegen andere flavivirussen (natuurlijke infecties en vaccinaties) dan wel een verminderde immuunrespons door heractivatie van de immuunrespons van eerder doorgemaakte andere flavivirusinfecties. Zonder moleculaire bevestiging van de diagnose is parallel testen voor antistoffen tegen andere flavivirussen daarom noodzakelijk. De testen die worden ingezet, zijn afhankelijk van het gebied dat bezocht is, de flavivirusvaccinatie-achtergrond van de patiënt en de endemiciteit voor flavivirussen in Nederland (Usutuvirus en tekenencefalitisvirus). Indien noodzakelijk (klinische en/of epidemiologische indicatie) dient een ZIKV-infectieverdenking uitsluitend op basis van een één-punts positief IgM-resultaat geconfirmeerd te worden door nader onderzoek naar eventuele IgM- en IgG-titerstijgingen en naar de specificiteit van IgG-antistoffen door middel van een virusneutralisatietest. Om deze redenen is voor een juiste interpretatie van de serologie ook altijd een tweede serummonster (>2 weken tussen de afnames) noodzakelijk.^{59, 61-63}

Nu de grote ZIKV-uitbraak in Midden- en Zuid-Amerika voorbij is^6,7, worden zwangere vrouwen na terugkomst uit deze gebieden niet meer standaard getest. Zwangere vrouwen worden alleen op ZIKV-infectie getest op medische indicatie. Voorbeelden daarvan zijn klachten die passen bij een ZIKV-infectie en mogelijke intra-uteriene foetale afwijkingen in combinatie met reizen naar een ZIKV-endemisch gebied (zie bijlage 1). Wanneer een zwangere vrouw gereisd heeft naar een gebied met een lokale uitbraak van ZIKV kan testen ook zinvol zijn. In het laatste geval geldt dat zij, ongeacht de eerste ziektedag, maar bij voorkeur binnen 12 weken na terugkomst, minimaal 1 keer op aanwezigheid van ZIKV-RNA in volbloed (eventueel serum) getest zal moeten worden naast IgM- en IgG-serologie, zoals hierboven beschreven. Bij zwangeren moet een positieve ZIKV-serologie altijd bevestigd worden met confirmatiediagnostiek door middel van virusneutralisatie. Zie ook bijlage 1 voor diagnostiek bij zwangeren.

Niet van toepassing.

Niet van toepassing.

De kans op een infectie hangt samen met de mate van expositie aan besmette muggen. Dit risico is het grootst bij verblijf in dichtbevolkte gebieden met een relatief laag welvaartsniveau en zwakke technisch-hygiënische infrastructuur. De muggenpopulaties en daarmee risico’s op infectie hangen ook samen met de temperatuur en regenval.

Risicogroepen zijn mensen die zelf in deze gebieden wonen en terugkerende reizigers uit epidemische gebieden. Of mensen met een sikkelcelziekte een verhoogd risico hebben op klachten lijkt niet waarschijnlijk gezien het geringe aantal casusbeschrijvingen maar dit wordt nog verder onderzocht.^32,48 

Over risicogroepen voor een ernstig klinische beloop is niet veel bekend, maar naar analogie met vergelijkbare infectieziekten geldt dit mogelijk voor mensen met immuundeficiëntie of chronische ziekten. Er zijn geen data beschikbaar dat een zikavirusinfectie ook een ernstig beloop heeft voor de zwangere vrouw zelf.

Zikavirusinfecties komen voor in de (sub)tropische delen van Afrika, Amerika en Azië waar competente vectoren aanwezig zijn. De precieze incidentie is in veel landen onbekend omdat er niet of slechts zeer beperkt laboratoriumdiagnostiek wordt verricht. De epidemiologie verschilt in landen waar de infectie reeds langer voorkomt (Afrika en Zuid-Oost Azië, Oceanië) en gebieden waar het virus recent is geïntroduceerd (Zuid en Midden Amerika, Caribische regio, vanaf mei 2015).

De WHO heeft in samenspraak met de CDC en ECDC een classificatie opgesteld waarin de landen waar het virus (waarschijnlijk) voorkomt in 4 hoofdcategorieën worden opgedeeld ten behoeve van de advisering van reizigers en zwangeren. Deze lijsten worden regelmatig geüpdatet. Op de website van het RIVM vindt u actuele informatie over landen waar het zikavirus voorkomt.

Verspreiding van de vector

Het virus wordt overgebracht door verscheidene Aedes-steekmuggen. De primaire vector buiten Afrika is de gelekoortsmug Aedes aegypti die wereldwijd in tropische gebieden voorkomt. Het ECDC heeft de gebieden in Europa waar deze vector voorkomt in kaart gebracht, deze wordt alleen aangetroffen in gebieden rond de Zwarte Zee (noordoostelijke kust Turkije en kust Georgië).

De Aziatische tijgermug Aedes albopictus wordt beschouwd als een competente overbrenger van ZIKV.⁴⁹ De rol van de Aedes albopictus in de transmissie binnen de huidige epidemie in Zuid- en Midden-Amerika is  onbekend. Deze steekmug komt in landen rondom de Middellandse Zee op vrij uitgebreide schaal voor, waardoor overdacht van ZIKV binnen Europa zeker mogelijk moet worden geacht.⁵⁰ Overdracht van ZIKV is echter nog niet waargenomen voor de Europese Aedes albopictus populaties.⁵¹ De toename in incidentie en prevalentie van ZIKV en andere virussen die door Aedes-muggen worden overgedragen, heeft mogelijk te maken met de toename van urbanisatie, internationaal reisverkeer van mensen en goederen en afname van de effectiviteit van muggenbestrijding.⁵² 

Sinds 1 november 2016 geldt een meldingsplicht voor zikavirusinfectie tijdens de zwangerschap en gecompliceerde infecties (zie paragraaf 10.1 voor de volledige meldingscriteria). Vanaf de invoering van de meldingsplicht zijn 14 infecties bij zwangeren gemeld, waarbij in 1 geval sprake was van microcefalie bij de foetus hoogstwaarschijnlijk ten gevolge van zikavirusinfectie. Daarnaast is er 1 geval van guillain-barrésyndroom (GBS) gemeld (tabel 2). Vóór 1 november werden al 100 zikavirusinfecties gemeld via vrijwillige melding, waaronder 17 zwangeren en 1 geval van GBS (tabel 2). Tot op heden is 1 geval bekend van mens-mens overdracht, waarschijnlijk door seksueel contact.

Lokale transmissie van ZIKV is in Europees Nederland niet waarschijnlijk omdat er geen effectieve vector voorhanden is. In de Nederlandse overzeese Rijksdelen waar Ae aegypti endemisch voorkomt hebben in de loop van 2016 epidemische verheffingen plaats gevonden met vele honderden patiënten met een bevestigde diagnose. De epidemie is in het voorjaar van 2017 met het afnemen van de regen geëindigd.

Actieve immunisatie: niet van toepassing. Er bestaat vooralsnog geen vaccin tegen ZIKV. 

Passieve immunisatie: niet van toepassing.

De algemene preventieve maatregelen zijn naast een reizigersadvies gebaseerd op bestrijding van de vector en het vermijden van muggenbeten en zijn vooral belangrijk voor zwangere vrouwen en koppels die voornemens zijn zwanger te worden.

Het zikavirus komt al langer voor in Afrika, Azië en de landen in en rond de Indische Oceaan. In Midden- en Zuid-Amerika, het zuidelijke deel van Noord-Amerika en het Caribisch gebied was in 2015 en 2016 een zeer grote uitbraak van het zikavirus. Sinds 2019 is deze grote uitbraak vrijwel over. Daarmee is het risico om besmet te worden door het zikavirus sterk afgenomen. Zwangere vrouwen raden we niet langer af om naar deze gebieden af te reizen. Dit geldt ook voor vrouwen die zwanger willen worden.

Alleen tijdens een reis en de eerste maand na terugkomst uit een gebied met een actuele uitbraak van het zikavirus (epidemisch gebied) wordt vrouwen geadviseerd om niet zwanger te worden. Op de website van het Landelijk Coördinatiecentrum reizigersadvisering wordt een eventuele uitbraak van het zikavirus gepubliceerd als epidemiebericht.

Zwangere vrouwen of vrouwen die voornemens zijn zwanger te worden, wordt aangeraden bij een voorgenomen reis naar zo’n epidemisch gebied dit goed te bespreken met een behandelend arts, of bij een vaccinatiebureau op het reizigersspreekuur en niet noodzakelijke reizen uit te stellen.

Het zikavirus kan via seksueel contact worden overgedragen. De kans om zo besmet te raken met het zikavirus wordt echter als heel klein ingeschat. Omdat het risico op besmetting met het zikavirus door muggen sterk is afgenomen, is de kans op seksuele overdracht nog veel kleiner geworden. Daarom wordt alleen aan mannen gedurende twee maanden na terugkomst uit epidemisch gebied geadviseerd een condoom te gebruiken bij seksueel contact met een zwangere partner of een partner met een zwangerschapswens. Tevens geldt het advies om gedurende twee maanden een condoom te gebruiken bij seksueel contact voor positief geteste mannen. 

De termijn van 2 maanden is de huidige Nederlandse consensus. Deze termijn wijkt af van de WHO-richtlijn voor preventie van seksuele transmissie. Het aantal maanden na terugkomst uit epidemisch gebied waarin, bij mannen en vrouwen met een zwangerschap of een zwangerschapswens, geadviseerd wordt een condoom te gebruiken verschilt. De huidige Nederlandse richtlijn is, evenals de WHO-richtlijn, gebaseerd op internationale literatuur (57, 58). Daarin is seksuele transmissie beschreven tot 44 dagen na de eerste ziektedag (EZD); infectieus virus in semen is gevonden tot 69 dagen na de EZD en in vrouwelijke genitalia is alleen RNA (geen infectieus virus) aangetoond tot 13 dagen na de EZD. Daarnaast zijn tot nu toe bekende microbiologische eigenschappen van het zikavirus (incubatietijd en besmettelijkheid) en overwegingen binnen de preventieve gezondheidszorg (proportionaliteit en uitvoerbaarheid) meegewogen in de totstandkoming van de Nederlandse consensus.

Muggenbestrijding

In epidemische gebieden hebben veel landen een nationaal plan voor bestrijding van de vector dat meestal gebaseerd is op de bestrijdingsstrategie die door de WHO is ontwikkeld (Integrated vector management).⁵³ Deze geïntegreerde multidisciplinaire aanpak vraagt een strakke organisatie met veel aandacht voor betrokkenheid van de lokale bevolking. Ook in de gemeenten van Caribisch Nederland wordt een dergelijke aanpak nagestreefd.

Bij vaststelling van een ZIKV-infectie wordt in Caribisch Nederland direct muggenbestrijding rondom de woning uitgevoerd als onderdeel van de muggenbestrijdingsstrategie. Dit kan zowel door middel van bestrijdingsmiddelen tegen larven (larviciden), als tegen volwassen muggen (adulticiden). (Potentiële) broedplaatsen worden opgespoord en verwijderd. De toegevoegde waarde van deze benadering is onbekend.

In Europees Nederland, waar de vector zich niet gevestigd heeft, is een dergelijke aanpak niet nodig. Wel wordt hier op risicoplekken (bedrijven die gebruikte banden importeren, kwekerijen die ‘Lucky Bamboo’-planten importeren) door de NVWA intensief gemonitord op de aanwezigheid van de Aedes albopictus. Als deze mug wordt aangetroffen wordt deze bestreden.⁵⁴ 

Muggenwering

Zwangere vrouwen of vrouwen die zwanger willen worden, moeten worden geadviseerd om hun reis uit te stellen. Reizigers naar epidemische gebieden, moeten worden gewezen op het belang van maatregelen ter preventie van muggenbeten, vooral overdag, rond zonsopgang en -ondergang. Maar omdat deze muggen binnenshuis ook ’s avonds en ’s nachts actief kunnen zijn is bescherming 24 uur per dag geboden.⁵⁵ 

Zie de pagina 'Muggenwerende maatregelen'.

Conform de richtlijn standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Zikavirusinfectie is per 1 november 2016 een meldingsplichtige ziekte groep C. Het laboratorium en de arts melden een zikavirusinfectie tijdens de zwangerschap of een gecompliceerde zikavirusinfectie binnen 1 werkdag aan de GGD. De GGD meldt anoniem conform de Wet publieke gezondheid binnen 1 week aan het CIb en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten. Ook coördineert de GGD de gegevensverzameling voor het Follow-upregister Zikavirusinfecties tijdens de zwangerschap.

Meldingscriteria 

Meldingsplichtig zijn: alle waarschijnlijke en bevestigde zikavirusinfecties bij de volgende personen: 

• een zwangere;  
• een vrouw die een spontane miskraam of abortus heeft ondergaan;
• pasgeborenen met congenitale aandoeningen; 
• personen opgenomen in het ziekenhuis binnen 4 weken na het begin van de zikavirusinfectie; 
• personen die overleden zijn binnen 4 weken na het begin van de zikavirusinfectie; 
• personen met het syndroom van Guillain-Barré, ontstaan binnen 4 weken na het begin van de zikavirusinfectie. 

Waarschijnlijke zikavirusinfectie:  

• een positieve zikavirus geïnduceerde IgM in een enkel serummonster;*
  
  en/of 
• seroconversie of 4-voudige stijging van zikavirusspecifieke antilichamen in gepaarde serummonsters* en aanwezigheid van zikavirusneutraliserende antilichamen. 

* mits uitgevoerd met een gevalideerde serologische test. 

Bevestigde zikavirusinfectie: 

Een positieve uitslag van één of meerdere van de onderstaande laboratoriumtesten: 

• detectie van zikavirus genetisch materiaal m.b.v. een NAT (RT-PCR); 
• detectie van zikavirus antigen; 
• isolatie van zikavirus uit een klinisch monster.  

In Caribisch Nederland: vectorbestrijdingsdienst. 

In Europees Nederland is bronopsporing niet nodig, tenzij er in de anamnese geen aanwijzingen zijn voor verblijf in een epidemisch gebied tijdens de incubatieperiode. Voor Caribisch Nederland wordt aan bronopsporing gedaan in het kader van de broedplaatseliminatie rondom de woning van de patiënt, zoals ook al gebruikelijk is voor dengue en chikungunya.

Niet nodig. 

Isolatie: In epidemische gebieden wordt zieken geadviseerd om ter preventie van besmetting van muggen gedurende de viremische periode antimuggenmaatregelen te nemen en om ook overdag onder een klamboe te slapen.

Geen. 

Wering is niet nodig. 

Conform de richtlijn standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Geen. 

Symptomatisch. In verband met mogelijke complicaties door een gelijktijdige dengue-infectie wordt, voordat de diagnose zikavirusinfectie definitief is gesteld, aangeraden voorzichtig te zijn met het voorschrijven van NSAID’s.

Ook de behandeling van complicaties als het syndroom van Guillain-Barré en geboorteafwijkingen zijn symptomatisch en afhankelijk van de ernst van het beeld.