Malaria Richtlijn

Een protozoön van het geslacht Plasmodium. De mens kan door zes soorten malariaparasieten worden geïnfecteerd.

* Deze malariasoorten komen primair bij apen voor

Tijdens een bloedmaal injecteert de besmette Anopheles-mug tientallen sporozoïeten die via de bloedbaan de leverparenchymcellen bereiken, waarin zij zich vermenigvuldigen en ontwikkelen tot leverschizonten. Na minimaal zes dagen barsten de levercellen open en komen honderdduizenden dochtercellen of merozoïeten vrij in de bloedbaan, die dan onmiddellijk erytrocyten binnendringen. Bij P. vivax en P. ovale kan een deel van de leverstadia persisteren en langere tijd latent aanwezig blijven als zogenaamde hypnozoïeten.

In de erytrocyt ontwikkelt de merozoïet zich tot trofozoïet en vervolgens tot bloedschizont. Uiteindelijk barst de erytrocyt open en komen er 6 tot 36 merozoïeten vrij, die op hun beurt weer nieuwe erytrocyten binnendringen. Zie Life Cycle (CDC) In een vatbaar persoon neemt het aantal parasieten zo met een factor 6 tot 20 per cyclus toe (White 2014). De ziekteverschijnselen worden veroorzaakt door de vernietiging van erytrocyten, het vrijkomen van producten van parasiet en erytrocyt in de bloedbaan en de reactie van de gastheer hierop.

Bovendien kunnen bij P. falciparum de geïnfecteerde erytrocyten vastlopen in de zeer kleine bloedvaten van verschillende organen (vooral hersenen en nieren, en bij zwangeren ook de placenta), waardoor in enkele dagen tijd levensbedreigende complicaties kunnen ontstaan.

Bij P. vivax en P. ovale kunnen de hypnozoïeten zich met tussenposen van enkele weken tot meerdere maanden alsnog verder ontwikkelen tot leverschizonten en zo telkens opnieuw symptomen van malaria veroorzaken (‘relapses’).

Een deel van de merozoïeten vormt mannelijke microgametocyten en vrouwelijke macrogametocyten (begin seksuele cyclus). Deze worden tijdens een bloedmaal door de mug opgezogen. In de mug ontstaan hieruit de mannelijke microgameten en vrouwelijke macrogameten. Deze versmelten tot zygoten, die in de muggenmaag uitgroeien tot oöcysten. In de oöcyste ontstaan duizenden sporozoïeten die naar de speekselklier van de mug migreren, waarmee de cyclus opnieuw kan beginnen.

De periode die verloopt tussen de beet van een met Plasmodium besmette mug en het ontstaan van symptomen bedraagt meestal 12 tot 17 dagen (White 2014). Deze kan bij malaria veroorzaakt door P. falciparum soms slechts 7 dagen zijn en bij malaria veroorzaakt door P. malariae oplopen tot meerdere weken. De momenteel geregistreerde profylactische middelen voorkómen wel de ziekteverschijnselen van P. vivax en P. ovale, maar niet de vorming van hypnozoïeten. Zo kan weken tot maanden en - zelden - tot 5 jaar na het stoppen met profylaxe een 'uitgestelde eerste aanval' optreden (Schwartz 2003). Ook bij P. falciparum kan een verlengde incubatietijd optreden bij personen die chemoprofylaxe toepassen of die onregelmatig antimalariamiddelen slikken.

De belangrijkste symptomen van malaria zijn koorts, hoofd- en spierpijn. Het ziektebeeld verschilt naargelang de Plasmodium-soort en de immuunstatus van de patiënt (zie ook Natuurlijke Immuniteit). Bij de niet-immune Westerse reiziger gaat een parasitemie met P. falciparum altijd gepaard met symptomen. De mate van de parasitemie kan beïnvloed worden door voorafgaand profylaxegebruik. Ook de symptomen kunnen daardoor veranderd zijn (bijvoorbeeld subfebriele temperatuursverhoging). Bij semi-immune personen in endemische gebieden kan een parasitemie - afhankelijk van de leeftijd (bij volwassenen en oudere kinderen) - symptoomloos of met geringe verschijnselen verlopen (zie ook Natuurlijke Immuniteit). Bij lichamelijk onderzoek kan bij een infectie die al meerdere dagen bestaat een anemie en/of een splenomegalie worden vastgesteld. Het koortspatroon is afhankelijk van de Plasmodium-soort. In de praktijk is het echter meestal niet mogelijk om uitsluitend op het koortsverloop een onderscheid te maken tussen de verschillende soorten.

P. falciparum

Malaria tropica (Engels falciparum malaria) begint met een grillig verlopende koorts, al dan niet met koude rillingen, nu eens intermitterend dan weer remitterend of continu. De typische anderdaagse koortsaanvallen komen bij malaria tropica zelden voor. In het begin ziet men een ‘griepachtig’ ziektebeeld met hoofdpijn, spierpijn, misselijkheid, braken en soms diarree. Indien de patiënt niet tijdig wordt behandeld, kunnen er na verloop van enkele dagen levensbedreigende complicaties ontstaan zoals hersenmalaria, nierinsufficiëntie en shock. De sterfte aan malaria tropica bij niet-immune personen is vooral afhankelijk van de snelheid waarmee het ziektebeeld wordt herkend.

Men moet erop bedacht zijn dat tijdens de voortzetting van de malariaprofylaxe na terugkeer een malaria aanval kan optreden. Bij infectie met een resistente P. falciparum-stam kan de aanval zich voordoen tijdens de toepassing van de profylaxe of na beëindiging ervan. Bij het gebruik van mefloquine als profylacticum kan dit als gevolg van de zeer lange halfwaardetijd (13-37 dagen) uitlopen tot drie maanden na terugkeer. Gezien het mogelijk ernstige beloop van malaria tropica is snelle diagnostiek en een deskundige behandeling van levensbelang.

P. vivax, P. ovale en P. malariae

Malaria tertiana (derdedaagse koorts) en quartana (vierdedaagse koorts) worden gekenmerkt door regelmatig terugkerende koortspieken met koude rillingen, om de 48 uur bij P. vivax of P. ovale infectie of om de 72 uur bij P. malariae. Over het algemeen lopen deze vormen van malaria zelden fataal af. Bij malaria tertiana kunnen zich recidieven voordoen tot ongeveer vijf jaar na terugkeer uit het malariagebied (zie Pathogenese).

P. knowlesi

De laatste jaren zijn een aantal nieuwe Plasmodium-soorten ontdekt die ook malaria bij de mens veroorzaken. Het meest beschreven is P. knowlesi die overgebracht wordt door de Anopheles latens (Singh 2013). P. knowlesi werd lang over het hoofd gezien, maar na de ontwikkeling van nieuwe moleculaire diagnostische technieken kan deze nu onderscheiden worden van P. malariae. P. knowlesi heeft een cyclusduur van slechts 24 uur en de snel stijgende parasitemie is potentieel dodelijk. P. knowlesi komt wijdverspreid voor in Zuidoost-Azië (White 2014). Ook toeristen kunnen deze malaria importeren (Hellemond 2009).

P. brasilianum

Plasmodium brasilianum is een Plasmodium-soort die wijdverspreid voorkomt bij apen in Centraal- en Zuid-Amerika. De parasiet is morfologisch en genetisch niet te onderscheiden van P. malariae. Ook de mens kan door P. brasilianum worden geïnfecteerd (Lalremruata 2015). Het klinisch beeld is niet te onderscheiden van dat van malaria quartana.

In gebieden waar malaria voorkomt kan vrijwel iedereen de ziekte krijgen. Continue herinfectie of langdurige infectie kan leiden tot een bepaalde graad van verworven immuniteit. Deze semi-immuniteit beschermt tegen ziekte, niet tegen asymptomatische infectie. Het opbouwen van deze weerstand duurt meerdere jaren. Zuigelingen geboren in hoog-endemische gebieden hebben gedurende het eerste half jaar enige bescherming door passief verkregen maternale antilichamen en door het foetaal hemoglobine HbF.

Eenmaal opgebouwde semi-immuniteit gaat verloren bij verblijf in een niet-endemisch malariagebied. Semi-immune personen die langer dan één jaar onafgebroken in een gebied zonder malariatransmissie hebben gewoond, dienen dan ook dezelfde voorzorgen in acht te nemen als niet-immune personen bij een bezoek aan endemische malariagebieden. Erfelijke factoren spelen een rol bij de weerstand tegen ernstige malaria. Mensen met een heterozygote vorm (dragerschap) van sikkelcelanemie (AS) of thalassemie en personen met G6PD-deficiëntie zijn beter beschermd tegen de ernstige vormen van malaria, zij dienen echter wel de gebruikelijke profylaxe toe te passen (WHO 2015).

De mens en Anopheles-muggen zijn het reservoir voor P. falciparum, P. ovale, P. vivax en P. malariae. Bij verschillende vogels en primaten komen ook andere Plasmodium-soorten voor, waarvan de meesten geen rol hebben als ziekteverwekker bij de mens. Sommige Plasmodium-soorten van primaten kunnen bij de mens wel ziekte veroorzaken: P. knowlesi en P. brasilianum. Plasmodium-soorten van andere diersoorten spelen geen rol als ziekteverwekker bij de mens.

De mens raakt besmet door de beet van een geïnfecteerde vrouwelijke mug van het genus Anopheles. De mug is actief tussen zonsondergang en opgang. Er vindt geen overdracht van malariaparasieten plaats bij temperaturen onder de 16ºC of boven de 33ºC, en daarom ook niet op hoogten boven ongeveer 2.000 meter (ontwikkeling in de mug vindt dan niet plaats).

Er is in de natuur geen directe overdracht van mens op mens. De overdracht vindt plaats van mug, via de mens, naar mug. De mens is een tussengastheer.

Malaria kan ook worden overgedragen door bloedtransfusie met bloed van een malariapatiënt (Brouwer 2013), van moeder op kind, en via hergebruik van besmette naalden. In Nederland is een geval van nosocomiale transmissie beschreven bij een kind met een neurotrauma dat naast een kind met ernstige malaria werd verpleegd (Winterberg 2005).

De mug is twee weken na een infectieuze bloedmaal besmettelijk voor de mens en blijft dit tot zijn dood. (levensduur van een mug is ongeveer een maand).

Het bloed van de patiënt is voor de mug besmettelijk vanaf het moment dat er gametocyten (geslachtelijke vormen) aanwezig zijn: vanaf de vierde dag na infectie voor P. vivax en P. ovale en vanaf de vijftiende dag na infectie voor P. falciparum en P. malariae. Alleen artemisinine en primaquine zijn werkzaam tegen gametocyten (respectievelijk onrijpe en rijpe ontwikkelingsstadia) (WHO 2015).

De parasiet overleeft zeer kort (minder dan één uur) in menselijk bloed buiten het lichaam.

Voor een uitgebreide richtlijn ten aanzien van malariadiagnostiek, zie de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Parasitologie.

Directe diagnostiek

Vanwege het fulminante en mogelijk fatale beloop van malaria bij reizigers is malariadiagnostiek in Nederland citodiagnostiek die 7 dagen per week 24 uur per dag beschikbaar moet zijn. Het is een kunstfout om bij verdenking van malaria te wachten met de bloedafname tot de eerstvolgende koortspiek. De daardoor veroorzaakte vertraging van de diagnostiek kan ernstige gevolgen hebben. Na bloedafname dient het materiaal daarom zo snel mogelijk aan het laboratorium aangeboden worden voor beoordeling, bij voorkeur binnen 1 uur.

Microscopie bloeduitstrijk en dikke druppel

De gouden standaard voor malariadiagnostiek is het aantonen van parasieten in een bloeduitstrijk en dikkedruppelpreparaat d.m.v. lichtmicroscopie. Het dikkedruppelpreparaat is een preparaat van gelyseerd bloed waarin Plasmodium- parasieten door een getrainde analist kan worden aangetoond met een relatief hoge sensitiviteit (detectielimiet: circa 10 parasieten/µl of circa 0,00002% geïnfecteerde erytrocyten). Voor het vaststellen van de Plasmodium-soort en het percentage geïnfecteerde erytrocyten (parasitaemie) wordt gebruik gemaakt van bloeduitstrijkpreparaten.

Het dikkedruppelpreparaat moet beoordeeld worden door een goed getrainde analist die minimaal 200 microscopische beeldvelden met het olie-immersieobjectief onderzoekt alvorens de conclusie ‘geen parasieten gevonden’ gerapporteerd kan worden. Als er malariaparasieten zijn gezien, dan wordt de Plasmodium-soort vastgesteld. Het infectiepercentage wordt bepaald bij een infectie met P. falciparum of P. knowlesi, omdat dit medebepalend is voor de therapie. Bij een negatieve uitslag of bij twijfel over de Plasmodium-soort kan het herhalen van het dikkedruppelonderzoek na 12 uur, omdat bij het eerste onderzoek het aantal parasieten te laag kan zijn.

Malaria antigeentesten

Malaria antigeentesten, ook wel malaria sneltesten genoemd, zijn immuunchromatografische kaarttesten waarbij antigeen van Plasmodium-parasieten wordt aangetoond (WHO 2015b). Malaria antigeentesten worden door veel verschillende fabrikanten gemaakt. Malaria antigeentesten zijn eenvoudig in het gebruik, maar minder sensitief en specifiek dan microscopie. Malaria is dus niet uitgesloten bij een negatief antigeentestresultaat. Een positieve malaria antigeentest moet worden gevolgd door een dikkedruppelonderzoek om het infectiepercentage te bepalen. Malaria-antigeentesten zijn daarom een aanvulling op microscopie en kunnen microscopie niet vervangen. Als “zelf-test” voor reizigers zonder praktische training worden ze afgeraden. (Kattenberg 2011, Maltha 2013c, Rossie 2012)

Overige directe methoden

Andere methoden voor malariadiagnostiek zijn onder andere quantitative buffy coat (QBC), fluorescentie of donkerveldmicroscopie en PCR. PCR-diagnostiek is vooral nuttig ter confirmatie van het microscopisch onderzoek of bij twijfel over de Plasmodium-soort en is beschikbaar in de meeste expertisecentra voor parasitologische diagnostiek (zie website Nederlandse Vereniging Parasitologie).

Indirecte diagnostiek

Antistoffen zijn pas een week na ontstaan van het ziektebeeld aantoonbaar in het bloed en blijven tijdelijk (enkele maanden) in het bloed aanwezig. Antistofbepaling heeft geen plaats in de acute diagnostiek of de klinische follow-up van malaria.

Niet van toepassing.

Niet van toepassing. De sensitiviteit van een leukocytengetal van <10 x 10^e9/L en trombopenie (<150 x 10^e9/L) bedroeg respectievelijk 97 (91-99)% en 60 (49-70)% (D’Acremont 2002)

Reizigers naar of terugkomend uit gebieden waar malaria voorkomt en die zich niet adequaat beschermd hebben.

Semi-immune personen

• Semi-immune zwangere vrouwen in gebieden met hoge transmissie in het bijzonder tijdens een eerste en tweede zwangerschap. De vasculaire complicaties van malaria in de placenta kunnen resulteren in miskraam, vroeggeboorte of laag geboortegewicht.
• Personen met hiv/aids. Hivgeïnfecteerde zwangeren met een malaria-infectie van de placenta hebben een hogere kans om een hivinfectie door te geven aan hun kind.

Niet-immune personen

• Zwangeren
• Ouderen
• Miltlozen en functionele asplenie
• Homozygote sikkelcelanemie
• heterozygote drager van sikkelcel- en thalassemie-gen samen

Malaria is een ziekte van de subtropen en tropen. In Afrika overheerst P. falciparum, in Midden-Amerika, delen van Zuid-Amerika, Azië en het Midden-Oosten P. vivax. In Afrika komt tevens P. ovale voor. De overige malariagebieden (Zuidoost-Azië, Amazonegebied) hebben ongeveer evenveel P. falciparum als P. vivax. P. malariae komt overal voor, maar weinig frequent. P. knowlesi komt in Zuidoost-Azië voor (Malaria Atlas Project); P. brasilianum in Centraal- en Zuid-Amerika. In Europa komt malaria vrijwel alleen als importziekte voor. Sinds 2009 wordt er autochtone P. vivax in Laconia, Griekenland, gerapporteerd. Incidenteel zijn in de buurt van (lucht)havens gevallen van malaria beschreven bij mensen die nooit in de tropen zijn geweest.

In 1946 was de piek van de laatste epidemie van endemische malaria in Noord-Holland (P. vivax). Daarna was er tot 1958 slechts een beperkt aantal meldingen van endemische malaria. Op 17 november 1970 is Nederland officieel malariavrij verklaard (Kaaden 2003). Tussen 2000 en 2013 is de jaarlijkse incidentie van importgevallen afgenomen van 535 naar 160 (van Rijckevorsel 2010

en aangiftecijfers RIVM). Vanaf 2014 stijgen de meldingen weer. Dit is voornamelijk toe te schrijven aan malaria tropica bij mensen met een West-Afrikaanse achtergrond, opgelopen tijdens bezoek aan familie en vrienden, en aan asielzoekers uit de Hoorn van Afrika met een P. vivax-infectie (de Gier 2017).

Ook in de buurt van Nederlandse (lucht-)havens zijn enkele gevallen van besmetting met malaria tropica beschreven bij mensen die nooit in de tropen zijn geweest. Deze infecties worden toegeschreven aan de import van geïnfecteerde muggen uit de tropen en komen voornamelijk voor gedurende de warme zomermaanden (Mouchet 2000).

De actuele situatie van malaria in Nederland is te zien in de Atlasinfectieziekten.

Actieve immunisatie

Geen. Er is in de nabije toekomst geen effectief vaccin voor reizigers te verwachten. Drie doses van het RTS,S/AS01 malariavaccin halveren het aantal malaria gevallen bij Afrikaanse kinderen tussen 5 en 17 maanden. Helaas gaat de immuniteit zonder boosterdosis binnen enkele jaren verloren (RTS,S Clinical Trials Partnership 2015).

Passieve immunisatie

Geen.

Preventie van malaria in landen waar malaria endemisch voorkomt, is gericht op controle van de mug (applicatie insecticidenspray) en muggenlarve (leeft in stilstaand water: verwijderen plasjes en poelen; chemicaliën in water, inzet van larvenetende vissen), het vermijden van contact met de mug (gebruik geïmpregneerde muggennetten en muggenwerende middelen), en chemoprofylaxe. (www.lcr.nl)

Zie de pagina 'Muggenwerende maatregelen'.

Chemoprofylaxe en noodbehandeling

(LCR-protocol ‘Malaria’)

Chemoprofylaxe van malaria is primair gericht op het voorkómen van malaria tropica. Arts en reiziger moeten zich ervan bewust zijn dat, mede door de in ernst toenemende en zich uitbreidende meervoudige resistente parasieten, de bescherming nooit 100% is. Bij koorts na terugkeer uit de tropen dient malaria altijd binnen 48 uur te worden uitgesloten, ook als men profylaxe toepast (zie ook incubatieperiode).



In Nederland worden, mefloquine, atovaquon/proguanil en doxycycline geadviseerd als chemoproylactica voor gebieden met een hoge infectiekans. Mefloquine en doxycycline zijn suppressieve chemoprofylactica; zij werken op de bloedstadia van de parasiet. Omdat het, vanaf het moment van geïnfecteerde muggensteek, enige weken kan duren voordat de bloedstadia uit de lever vrijkomen, moeten deze middelen tot vier weken na het verlaten van het malariagebied worden ingenomen.

Atovaquon/proguanil is een causaal profylacticum en werkt in op de leverstadia van de parasiet. Omdat leverstadia veel vroeger na infectie ontstaan, hoeft atovaquon/proguanil maar tot zeven dagen na het verlaten van het malariagebied te worden ingenomen. Omdat atovaquon/proguanil niet werkzaam is tegen hypnozoïeten, kan na het staken van dit middel nog wel een uitgestelde aanval van P. vivax of P. ovale optreden.

De profylaxe van malaria wordt bemoeilijkt door het optreden van resistentie tegen de gebruikte middelen. Aanbevelingen over de te gebruiken middelen wordt periodiek aangepast op basis van veranderingen in infectiekans en geografische verspreiding van resistente parasieten.

Voor gebieden met een lage infectiekans wordt het meenemen van een noodbehandeling geadviseerd. In geval van verschijnselen die kunnen wijzen op malaria en die langer dan 24 uur aanhouden wordt de noodbehandeling ingenomen als er geen arts kan worden geraadpleegd.

Voor gebieden met een verwaarloosbare infectiekans worden uitsluitend muggenwerende maatregelen geadviseerd.

Om optimaal uniform beleid te handhaven wordt verwezen naar het meest recente LCR-protocol ‘Malaria’. (voor abonnees via www.mijnlcr.nl). Hierin wordt extra aandacht gegeven aan adviezen voor bijzondere groepen zoals reizigers naar gebieden met meervoudige resistentie, zwangeren, jonge kinderen, miltlozen en langverblijvers.

Conform de richtlijn standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg

Malaria is een meldingsplichtige ziekte groep C. Het laboratorium waar de ziekteverwekker is vastgesteld en de arts dienen dit te melden aan de GGD. De GGD meldt anoniem conform de Wet publieke gezondheid en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten.

Meldingscriterium:

•          een persoon met koorts

en

•          aantonen van malariaparasieten

Niet van toepassing.

Niet nodig, met uitzondering van personen die mogelijk in Nederland zijn besmet.

Wel gegevensverzameling: land van besmetting, periode van verblijf, profylaxe, risicogroep en type malaria. Bij waarschijnlijke bron in Nederland nader brononderzoek in overleg met het CIb.

Niet nodig.

Geen.

Wering is niet van toepassing. Malaria is niet van mens op mens overdraagbaar.

Aan elke bloeddonor moet voor donatie gevraagd worden of hij een malariagebied heeft bezocht.

1. Personen die een malariagebied hebben bezocht, mogen de eerstkomende zes maanden na vertrek uit het gebied geen bloed geven.
2. Wanneer betrokkene malariaprofylaxe heeft toegepast, geldt een termijn van zes maanden na het staken van deze behandeling.
3. Wanneer betrokkene na het vertrek uit het gebied, of na het staken van de malariaprofylaxe, onverklaarde koorts heeft gehad, geldt een periode van zes maanden na het einde van de koorts.
4. Personen die zijn geboren en getogen in een malariagebied, of die daar langer dan vijf jaar hebben gewoond mogen niet eerder bloed geven dan drie jaar na het vertrek uit het gebied en moeten voor donatie negatief zijn getest voor malaria.

Bovenstaande beperkingen gelden niet voor donoren van wie uitsluitend plasma wordt ingezameld.

5. Personen die zelf malaria hebben gehad mogen de eerste drie jaar niet doneren en moeten voor donatie negatief zijn getest voor malaria. (zie Sanquin Blood Transfusion Guideline)

Niet van toepassing. Malaria is niet direct van mens op mens overdraagbaar.

Bij iedereen die binnen enkele maanden na het verlaten van de tropen ziek wordt en koorts heeft, moet de mogelijkheid van malaria overwogen worden. De enige juiste handelwijze is malaria binnen 48 uur na het begin van de koorts aan te tonen dan wel uit te sluiten. De uitslag dient binnen enkele uren bekend te zijn, inclusief Plasmodium-soort en het infectiepercentage.

Artemisinine is de hoeksteen van de behandeling van malaria tropica. In geval van ernstige malaria tropica is intraveneuze behandeling met artesunaat de eerste keuze. Voor ongecompliceerde malaria tropica is een op artemisinine-gebaseerde combinatietherapie het meest werkzaam. Voor meer informatie over de behandeling van malaria zie de richtlijn van de Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid.

De behandeling van malaria tropica wordt bemoeilijkt door P. falciparum-stammen in Zuid-Oost Azië die verminderd gevoelig zijn voor artemisinine, het meest werkzame antimalariamiddel (White 2014). Er dient ook rekening te worden gehouden met chloroquineresistente P. vivax-stammen in Zuidoost-Azië. Malaria door chloroquineresistente P. vivax kan goed behandeld worden met een op artemisinine-gebaseerde combinatietherapie (Bukirwa 2014, Gogtay 2013).
malaria tropica
malaria tropica (P. falciparum) | SwabID 
malaria tertiana:
http://swabid.nl/node/8940
malaria quartana:
http://swabid.nl/node/8951
en
het LCR-protocol Malaria (besloten website)