Verwekker

Denguevirus is een muggenoverdraagbaar arbovirus van het genus Flavivirus in de familie Flaviviridae en is de veroorzaker van dengue en ernstige dengue. Er zijn vier serotypes van denguevirus beschreven. Recent is het vijfde serotype ontdekt. Dit vijfde serotype heeft een ‘sylvatische’ cyclus, wat betekent dat het voornamelijk circuleert tussen niet-humane primaten. Tot op heden is slechts één uitbraak bij de mens beschreven met denguevirusserotype 5 (Normile 2013).

Er zijn serotypespecifieke epitopen en epitopen die op alle serotypes voorkomen (een epitoop is het deel van een macromolecuul dat herkend kan worden door antilichamen, B-cellen en T-cellen van het immuunsysteem). 

Antistoffen tegen de gemeenschappelijke epitopen kruisreageren, maar beschermen alleen tegen een re-infectie met hetzelfde serotype (homologe immuniteit), waardoor individuen vatbaar blijven voor een secundaire infectie met een ander serotype (heterologe herinfectie) (Roehrig 2003, Rothman 2003). Verschillende factoren lijken van invloed te zijn op het ontwikkelen van een ernstige dengue, waaronder de aanwezigheid van heterologe antistoffen. De theorie hiervoor wordt ‘antibody dependent enhancement’ genoemd (Halstead 2003) maar de geldigheid is niet onbetwist (Guzman 2013).

Epidemiologie

Verspreiding in de wereld

Het aantal denguevirusinfecties is de afgelopen decennia zeer snel toegenomen (Guzman 2010). In 2015 was dengue de snelst verspreidende door muggen overgedragen virusziekte ter wereld. In de laatste 50 jaar is de incidentie met een factor 30 toegenomen waarbij het virus zich ook verspreid heeft naar landen en regio’s waar de ziekte voorheen niet voorkwam (Van Aart 2015). 

Dengue komt met name voor in de (sub)tropische regio. Wereldwijd leven ongeveer 2,5 miljard mensen in dengue-endemische landen waarbij jaarlijks naar schatting 90 miljoen denguevirus infecties optreden (Bhatt 2013). Van deze 2,5 miljard mensen wonen er 1,8 miljard (meer dan 70%) in de lidstaten van de WHO World Health Organization (World Health Organization )-regio Zuidoost-Azië en West-Stille Oceaan. Deze regio draagt derhalve bijna 75% van de huidige wereldwijde ziektelast als gevolg van dengue (WHO 2009).

De primaire vector is de gelekoortsmug Aedes aegypti, die wereldwijd in tropische gebieden voorkomt. De secundaire vector is de Aziatische tijgermug, Aedes albopictus, die wereldwijd voorkomt in (sub-) tropische gebieden, maar ook in gematigde gebieden (Van Aart 2015). Het internationale transport van oude autobanden, een ideale broedplaats voor de muggenvectoren als daarin regenwater is blijven staan, heeft een substantiële bijdrage geleverd aan de intercontinentale verspreiding van vectoren (Rogers 2006).

ECDC European Centre for Disease Prevention and Control (European Centre for Disease Prevention and Control ) heeft de gebieden in Europa waar deze vectoren kunnen gedijen en voorkomen in kaart gebracht. Zie EEA climatic suitability for the mosquitos (externe link) en ECDC mosquito maps (externe link). In Zuid-Europa heeft incidentele transmissie plaatsgevonden door aanwezigheid van de Aziatische tijgermug Aedes albopictus in combinatie met introductie van het virus via een viremische reiziger (van Aart 2015).

De toename in incidentie en verspreiding heeft te maken met de toename van urbanisatie, internationaal verkeer van mensen en goederen en afname van de effectiviteit van muggenbestrijding.

Voorkomen in Nederland

Sinds de staatkundige hervorming in oktober 2010 zijn de Caribische eilanden Bonaire, Saba en St Eustatius bijzondere Nederlandse gemeenten. Sinds zomer 2014 is dengue meldingsplichtig geworden voor deze Nederlandse gemeentes. Er is waarschijnlijk sprake van onderdiagnose. Daarnaast is er syndroomsurveillance, waarbij enkele huisartsen wekelijks het aantal patiënten met onder andere huiduitslag en koorts rapporteren.

Het werkelijke aantal dengue-infecties in de wereld is vele malen hoger dan het aantal gerapporteerde gevallen, omdat de ziekte in meerderheid van de gevallen een subklinisch of atypisch beloop kent en omdat slechts in een kleine minderheid van de gevallen laboratoriumdiagnostiek wordt verricht.

Zie voor actuele informatie over het voorkomen van dengue in Nederland:

• Dengue op rivm.nl (externe link)
• Virologische weekstaten (externe link)

In Caribisch Nederland is dengue een belangrijke oorzaak van infectieziektegerelateerde morbiditeit. Dengue komt gedurende het hele jaar voor, maar er zijn verheffingen in de regentijd. Dan kan de mug Aedes aegypti, die zorgt voor de overdracht van het virus tussen mensen, zich goed vermeerderen. De seizoensverheffingen tonen in 3 tot 4 jarige cycli nog eens extra epidemische verheffingen (Bijkerk 2011).

In 2010-2011 heeft zich een grote dengue-epidemie voorgedaan die naast Midden- en Zuid-Amerika, ook Caribisch Nederland trof. In het Caribisch Epidemiological Center werden toen door 21 landen 3015 laboratoriumbevestigde gevallen van dengue gemeld. Dit was een viervoudige stijging in vergelijking met dezelfde periode in 2009. Het aantal patiënten met ernstige dengue was 3 keer zo hoog (Carec 2010, Carec 2011).

Dengue is een importziekte voor continentaal Nederland. Over het aantal importgevallen van dengue in Nederland is onduidelijkheid, aangezien het niet meldingsplichtig is voor continentaal Nederland. Het aantal gevallen dat in de laboratoriumsurveillance geregistreerd is lag in de periode 2003 t/m 2008 op een gemiddelde van 53 per jaar en van 2009 t/m 2013 op een gemiddelde van 168 per jaar.

Vanwege de relatieve onbekendheid met het ziektebeeld zal de diagnose niet altijd worden overwogen. Gezien de korte incubatietijd kunnen reizigers de ziekte ook nog gedurende hun reis doormaken. Een Nederlandse prospectieve studie onder 1200 reizigers toonde aan dat 1,2% van de reizigers een dengue-infectie doormaakte, waarvan 1/3 symptomatisch. De geschatte incidentie was 14,6 per 1000 persoonsmaanden (Baaten 2011). 

Pathogenese

Virusreplicatie vindt vooral plaats in de mononucleaire fagocyten. In proefdiermodellen is het virus aangetoond in reticulo-endotheliale cellen van lever, milt en lymfklieren. Op de locatie van de muggenbeet bij de mens ziet men infiltratie van mononucleaire cellen, perivasculair oedeem en zwelling van de endotheelcellen van de kleine vaten.

Ernstige dengue omvat immunopathologische processen die zich onder andere voordoen bij mensen met een heterologe herinfectie. Ook kan het gaan om virussoorten met grotere virulentie (Heymann 2015).

Incubatieperiode

De incubatieperiode voor dengue ligt tussen 3-14 dagen, maar meestal tussen de 4-7 dagen, na een beet met een geïnfecteerde mug (zie Besmettingsweg) (CDC Centers for Disease Control and Prevention (Centers for Disease Control and Prevention) 2014).

Ziekteverschijnselen

Ongeveer 40-80 procent van de geïnfecteerde personen vertoont geen symptomen (ECDC).

Van de geïnfecteerde personen met symptomen heeft het overgrote deel milde verschijnselen als plotseling opkomende koorts, hoofdpijn (achter de ogen), spier- en gewrichtspijn en huiduitslag. Een klein percentage vertoont een ernstiger verloop, met soms de complicatie dengue hemorragische koorts (DHF) en dengue shock syndroom (DSS), dat indien onbehandeld levensbedreigend is. Sinds 2009 houdt de WHO de indeling van dengue en ernstige dengue aan. DHF en DSS zijn twee vormen van ernstige dengue. Zie WHO factsheets (externe link).

Niet ernstige of ongecompliceerde dengue begint als een acuut optredende koortsende ziekte (tot 41° C) met koude rillingen, hoofdpijn (met name retro-orbitaal), spier-, bot- en gewrichtspijn (met name lumbosacraal), algemene malaise en gaat vaak gepaard met een maculopapulair exantheem op de eerste en tweede ziektedag.

De term 'knokkelkoorts' is afkomstig van de vaak karakteristieke gewrichtspijnen. Na de eerste ziektedagen treden gastro-intestinale en respiratoire klachten op (misselijkheid, braken, hoesten, keelpijn, smaakveranderingen). Met het afnemen van de koorts breekt er een tweede exantheemfase aan en verschijnt een maculopapulair (morbilliform) niet-jeukend exantheem op romp en later op ledematen en gezicht; handpalmen en voetzolen blijven veelal vrij. Herstel hiervan gaat soms met schilfering gepaard. Herstel is in ongecompliceerde gevallen snel en volledig. Tijdens de tweede exantheemfase kan er ook weer een verhoging van de lichaamstemperatuur optreden, waardoor de typische bifasische curve ontstaat (zogenaamde zadelkoorts). Het bloedbeeld laat leukopenie met een relatieve lymfomonocytose, trombocytopenie en parenchymateuze leverenzymstoornissen zien. De herstelfase duurt lang.

Ernstige dengue begint als een ongecompliceerde dengue, maar na 2-5 dagen verslechtert de patiënt snel met het verschijnen van een verhoogde bloedingsneiging (petechiën of neusbloedingen), ernstige plasmalekkage met shock tot gevolg en/of kans op ernstige beschadiging van vitale organen zoals hersenen, lever of hart. Indien onbehandeld is de letaliteit 10%. Bij een goede behandeling neemt dat af tot 1%. 

Natuurlijke immuniteit

Een infectie met één van de serotypes geeft levenslange immuniteit tegen dat serotype (homotypische immuniteit). Echter; deze bescherming is onvolledig omdat het geen bescherming biedt tegen de andere serotypes. Het kan zelfs de kans op ernstige dengue vergroten wanneer iemand geïnfecteerd raakt met een ander serotype (zie verder de theorie van ‘antibody dependent enhancement’ onder het kopje Verwekker).

Natuurlijke immuniteit bij zwangerschap

Maternale antistoffen bieden aanvankelijk bescherming na de geboorte, maar zodra deze dalen tot sub-neutraliserende titers, kan dit paradoxaal genoeg leiden tot een ernstigere infectie bij zuigelingen na eerste blootstelling aan het denguevirus (Jain 2010). 

Reservoir

De mens is het belangrijkste reservoir. In Zuidoost-Azië en West-Afrika bestaat ook een aap-mug-cyclus.

Transmissie

Besmettingsweg

Mensen worden via een beet van overdag actieve besmette muggen geïnfecteerd. Dengue wordt niet direct van mens op mens overgedragen. Er zijn echter sporadische gevallen beschreven van nosocomiale mucocutane overdracht in een ziekenhuissetting (Wilder-Smith 2009), van intra-uteriene overdracht (Pouliot 2010), overdracht via bloedproducten (Tambya 2008) en/of donororganen/weefsel (Wilder-Smith 2009). 

Vector

De belangrijkste vectoren van het denguevirus zijn de gelekoortsmug Aedes aegypti en de Aziatische tijgermug Aedes albopictus (Van Aart 2015).

Besmettelijke periode

Patiënten zijn tijdens hun viremische periode (meestal de eerste 7 dagen vanaf de aanvang van klachten) besmettelijk voor vectoren (CDC Centers for Disease Control and Prevention (Centers for Disease Control and Prevention) 2014). Onduidelijk is in welke mate mensen met een asymptomatische infectie (bij kinderen tot 90%, zie Rigau-Perez 1998) tijdens hun viremische periode besmettelijk zijn.

Na het bloedmaal vindt virusreplicatie plaats in de mug. Na ongeveer 8 tot 14 dagen wordt de mug infectieus, en blijft dat tot haar dood (levensduur mug is enkele weken) (Gubler 1998). Daarnaast kan er ook overdracht van het denguevirus van een besmette mug op haar eieren plaatsvinden. Deze muggeneitjes kunnen langdurig droge periodes weerstaan en vervolgens uitgroeien tot volwassen muggen die mensen kunnen infecteren.

Besmettelijkheid

Van flaviviridae is bekend dat deze 6 uur in aerosolen kunnen overleven en in bloed vermoedelijk langer.

Perinatale transmissie

Verticale transmissie van het virus is beschreven. Het kind kan tijdens de zwangerschap of perinataal geïnfecteerd raken met dengue (Basurko 2018). 

Risicogroepen

Verhoogde kans op infectie

Inwoners van en reizigers naar gebieden waar dengue voorkomt.

Verhoogde kans op ernstig beloop

Individuele risicofactoren voor een ernstig beloop van dengue zijn:

• tweede infectie, met een ander serotype dan de eerste infectie (Sangkaew 2021);
• comorbiditeit - o.a. diabetes mellitus, hypertensie en sikkelcelanemie (Sangkaew 2021, Wilder 2019);
• leeftijd: jonge kinderen en ouderen (Sangkaew 2021);
• zwangerschap: verhoogde kans op complicaties bij zowel de zwangere als de foetus (Rathore 2022) zie kader;
• immuunstatus moeder en leeftijd kind - zuigelingen (tot circa 12 maanden) van moeders die ooit dengue hebben doorgemaakt (Jain 2010).

Verhoogde kans op ernstig beloop bij zwangerschap

Dengue verhoogt de kans op complicaties bij zowel de zwangere als de foetus. Deze kunnen in elk trimester van de zwangerschap optreden (Chong 2023). 

Zwangere

Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap geven een verhoogde kans op een ernstig beloop van dengue (DHF en DSS), evenals een verhoogd risico op pre-eclampsie en maternale mortaliteit (Chong 2023, Rathore 2022).

Foetus en neonaat

Bij het (ongeboren) kind kunnen complicaties optreden, zoals intra-uteriene vruchtdood en neonatale sterfte als gevolg van een dengue-infectie bij moeder en/of kind (Rathore 2022). 

Behandeling

Symptomatisch, rehydratie bij koorts. Geen salicylaten of NSAIDS in verband met verhoogde bloedingsneiging. Bij ernstige dengue moet altijd medische hulp gezocht worden.

Zie ook Diagnostisch Vademecum Denguevirus (externe link).

Microbiologische diagnostiek

Diagnostiek vindt meestal plaats door middel van serologie waarbij IgG immunoglobuline G (immunoglobuline G ) en IgM immunoglobuline M (immunoglobuline M ) antilichamen worden gemeten met behulp van een ELISA. IgM antistoffen kunnen al 4 dagen na het ontstaan van de koorts worden aangetoond in het serum en zijn ongeveer tot 3 maanden aantoonbaar. 

Van een bevestigde infectie wordt pas gesproken na een IgM-seroconversie in gepaarde sera (14 dagen na het eerste monster) (Hunsperger 2009). Daarnaast worden ook IgG-antistoffen aangemaakt die enkele jaren aantoonbaar zijn in serologische bepalingen. Bij een secundaire homotypische infectie zal een snelle IgG-antistof respons opkomen met een lage IgM-respons of zelfs afwezige IgM-respons.

Naast antistoffen wordt tegenwoordig ook vaak dengue NS1-antigeen in het eerste serummonster meebepaald. Dit virusantigeen is met name tijdens de eerste 7 ziektedagen (windowfase) in het bloed aantoonbaar en vertoont bovendien geen kruisreactiviteit met andere flavivirussen. Hierdoor is de positief voorspellende waarde hoog (> 95%). De sensitiviteit is echter lager en neemt snel af naarmate de infectie langer duurt. (Duong 2011, Kosasih 2013). Een alternatief is virusdetectie middels PCR (Guzman 2010). Omdat de viremie kort duurt (7 dagen, CDC 2014), vaak voor kliniek begint en de hoeveelheid virus erg laag is, is de bruikbaarheid van deze moleculaire techniek voor virusdetectie beperkter.

Niet-microbiologische diagnostiek

Niet van toepassing.

Immunisatie

Vaccinatie

In Nederland is een vaccin beschikbaar: Qdenga. Het is een levend-verzwakt vaccin. Het vaccin wekt antistoffen op tegen alle vier de serotypes van het denguevirus. In het eerste jaar na toediening van een volledige serie beschermt het vaccin ongeveer 80% tegen symptomatische infectie en 95% tegen ziekenhuisopname (Biswal 2009). Gegevens over bescherming tegen serotype 3 en 4 zijn beperkt. Het vaccin beschermt het beste tegen DENV-2. Het is nog onbekend of revaccinatie nodig is. Zie voor verdere informatie het LCR Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering )-protocol Dengue en het WHO Position Paper (externe link).

Contra-indicaties

Qdenga is gecontra-indiceerd in geval van: 

• overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, hulpstoffen of overgevoeligheid voor een eerdere dosis Qdenga; 
• een aangeboren of verworven immuundeficiëntie, met inbegrip van immunosuppressieve therapieën zoals chemotherapie of hoge doses systemische corticosteroïden binnen 4 weken vóór vaccinatie; 
• een symptomatische hiv-infectie of een asymptomatische hiv-infectie met daarbij bewijs van een verstoord immuunsysteem; 
• zwangerschap of een zwangerschapswens (geadviseerd de conceptie tot 4 weken na de vaccinatie uit te stellen); 
• het geven van borstvoeding (SmPC-tekst) (externe link).

Passieve immunisatie

Niet van toepassing.

Algemene preventieve maatregelen

De algemene preventieve maatregelen zijn gebaseerd op bestrijding van de vector en het vermijden van muggenbeten. 

In endemische gebieden hebben veel landen een nationaal plan voor bestrijding van deze ziekte. Naast een versterking van de klinische en laboratoriumfunctie gaat het om maatregelen ter verlaging van het contact tussen mug en mens door vectorbestrijding en voorlichting (WHO World Health Organization (World Health Organization ) 2012). Een geïntegreerde multidisciplinaire aanpak vraagt een strakke organisatie met veel aandacht voor betrokkenheid van de lokale bevolking. Ook in de gemeenten van Caribisch Nederland wordt een dergelijke aanpak nagestreefd. 

Voor viremische patiënten wordt het gebruik van een klamboe aanbevolen ter preventie van muggenbeten. Reizigers naar endemische gebieden, in het bijzonder zwangere vrouwen, moeten worden gewezen op het belang van maatregelen ter preventie van muggenbeten, vooral overdag maar ook ‘s nachts.

Muggenwerende maatregelen in endemische en epidemische gebieden van zonsopkomst tot schemering, met name in de vroege ochtend en namiddag (Van Aart 2015): zie de pagina 'Muggenwerende maatregelen'.

Preventieve maatregelen bij zwangeren

Voor zwangeren is het van extra belang om preventieve maatregelen te nemen tegen muggenbeten in dengue-endemische gebieden. Het denguevaccin Qdenga is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. 

Reiniging, desinfectie en sterilisatie

Naar Standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Meldingsplicht

Dengue is een meldingsplichtige ziekte behorende tot groep C en alleen meldingsplichtig bij vaststelling in de openbare lichamen Bonaire, Sint Eustatius en Saba (Caribisch Nederland). De meldingsplicht geldt niet voor vaststelling van de ziekte in continentaal Nederland.

Waarschijnlijke dengue 

Een patiënt met ongedifferentieerde koorts en/of 2 of meer van de volgende symptomen: 

• misselijkheid /braken
• huiduitslag 
• myalgie
• artralgie
• hoofdpijn, retro-orbitale pijn 
• petechiae 
• leukopenie 

EN

• Een enkel serum monster positief voor dengue-specifieke IgM met of zonder IgG 

OF

• In het geval van een vastgestelde uitbraak van denguevirus, volstaan de klinische criteria voor het vaststellen van een waarschijnlijke patiënt

Bevestigde dengue

Een patiënt die voldoet aan de klinische criteria voor waarschijnlijke dengue en/of waarbij sprake is van ten minste 1 van onderstaande testuitslagen:

• een klinisch monster dat positief is voor dengue-specifieke NS1-antigenen
• een klinisch monster waarbij denguevirus wordt aangetoond middels RT-PCR 
• een gepaard serum monster waarbij een 4-voudige IgM- en/of IgG-titerstijging wordt aangetoond
• een gepaarde serum monster (met een 14-dageninterval) waarin een seroconversie van antilichamen tegen denguevirus kan worden aangetoond.

Bron- en contactonderzoek

Bronopsporing

Niet nodig.

Contactonderzoek

Niet nodig.

Maatregelen ten aanzien van index, contacten en bron

Het verdient aanbeveling de patiënt erop te wijzen dat bij mogelijke heterologe herinfectie de kans op ernstige dengue verhoogd is (zie Verwekker) waardoor muggenwerende maatregelen voor de patiënt in risicogebieden extra belangrijk zijn (zie Algemene preventieve maatregelen).

Als er een zodanig sterk vermoeden op dengue bestaat dat er diagnostiek wordt aangevraagd, wordt in Caribisch Nederland direct muggenbestrijding rondom de woning uitgevoerd als onderdeel van de bestrijdingstrategie. Dit kan zowel door middel van larvicide middelen of als adulticide middelen worden gedaan. (Potentiële) broedplaatsen worden opgespoord en verwijderd. De toegevoegde waarde van deze benadering is onbekend. 

In Europees Nederland, waar de vector zich niet gevestigd heeft, is een dergelijke aanpak niet zinvol. Wel wordt op risicoplekken door de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit gemonitord op de aanwezigheid van de Aziatische tijgermug (Brandwagt 2015).

Postexpositieprofylaxe

Geen.

Wering

Dengue is niet van mens op mens overdraagbaar. Wering is niet van toepassing.