Wetenschappelijke onderbouwing postexpositieprofylaxe beleid bij zuigelingen na blootstelling aan mazelen

Bijlage bij LCI-richtlijn Mazelen | Versie: 1 juli 2024 (zie Versiebeheer onderaan de pagina voor een overzicht van de wijzigingen)

Inleiding

In deze bijlage is de wetenschappelijke onderbouwing en afweging na te lezen voor de wijzingen d.d. 24 april 2024 in het postexpositieprofylaxebeleid voor zuigelingen tot en met 13 maanden indien zij in contact zijn geweest met een ongevaccineerde mazelenpatiënt.

  • Bij dit postexpositieprofylaxebeleid is rekening gehouden met de volgende afwegingen:
    De mate (type en duur) van de blootstelling, waarbij er onderscheid gemaakt wordt in gezinscontacten, groepsgenoten op een kinderdagverblijf en overige nauwe contacten (>15 min in zelfde ruimte). Langere duur van blootstelling met daarbij toenemende virale blootstelling (gezinscontacten) heeft meer risico op infectie dan korter durend contact (bijvoorbeeld het delen van een kamer).
  • Bij blootstelling aan een bevestigde mazelenpatiënt heeft directe individuele bescherming van zuigelingen de voorkeur gekregen t.o.v. potentieel verminderde klinische bescherming tegen mazelen op latere leeftijd.
  • Zuigelingen <1 jaar zijn het meest kwetsbaar voor complicaties en overlijden.
  • Zuigelingen <6 maanden kunnen niet gevaccineerd worden vanwege interferentie met maternale antistoffen en onrijpheid van het immuunsysteem van de zuigeling.
  • De BMR-vaccineffectiviteit bij vervroegd vaccineren is lager dan bij vaccineren op 14 maanden met blijvend verminderde antistoftiters op latere leeftijd. Dit effect is het grootst bij vaccineren op 6 maanden en neemt af naarmate er op latere leeftijd gevaccineerd wordt. 
  • Immunoglobulines geven tijdelijke bescherming. Bij voortgaande transmissie en herhaaldelijk kans op blootstelling zal immunoglobuline daarom elke 4 weken herhaald moeten worden. In sommige situaties heeft daarom vaccinatie de voorkeur om zo herhaaldelijk toedienen van immunoglobuline te voorkomen.
  • Tijdens de vorige mazelenepidemie (2013-2014) zijn 78 zuigelingen <14 maanden gemeld [1]. Van deze zuigelingen waren 5/78 (6%) <6 maanden, 27/78 (35%) 6-8 maanden, en 57/78 (50%) 9-13 maanden oud. In circa 60% ging het om zuigelingen van een reformatorisch gezin. Dit aantal zuigelingen zal een onderschatting zijn van de werkelijke aantallen omdat naar schatting slechts 10% van de gevallen gemeld werd [2]. In 2013-2014 werd vaak geen gebruik gemaakt van een kinderdagverblijf in de reformatorische gezindte, wat er mogelijk aan bijdroeg dat er minder zuigelingen betrokken waren. Dit kan in een nieuwe epidemie anders zijn. In 2013-2014 werden de meeste mazelengevallen gemeld in de regio waar moeders vaak een natuurlijke mazeleninfectie hebben doorgemaakt. Een natuurlijke mazeleninfectie leidt tot hogere antistoftiters later in het leven in dan het geval is bij gevaccineerde moeders. Daarom zijn zuigelingen van moeders die een natuurlijke infectie hebben doorgemaakt waarschijnlijk beter beschermd in de eerste levensmaanden dan zuigelingen van gevaccineerde moeders. 
  • De virusuitscheiding en daarmee de besmettelijkheid van de indexpatiënt is het hoogst rondom het begin van het exantheem waarna de besmettelijkheid nog enkele dagen aanhoudt.

Onderbouwing

Mazelen is een zeer besmettelijke infectieziekte en kent een grote ziektelast met name in een ongevaccineerde populatie. Vooral bij zuigelingen kan deze ziekte ernstig verlopen met o.a. otitis media, soms met blijvende doofheid tot gevolg, pneumonie en encefalitis. Mazelen kan veilig en effectief voorkomen worden door vaccinatie.

Rijksvaccinatieprogramma in Nederland

Kinderen worden in Nederland gevaccineerd op een leeftijd van 14 maanden en een tweede vaccinatie vindt plaats op de leeftijd van 9 jaar. Vanaf 2025 zal de tweede vaccinatie plaatsvinden tussen het 2e en 4e levensjaar [4]. Na één vaccinatie op de leeftijd van 1 jaar of ouder is ongeveer 95% van de gezonde gevaccineerden beschermd, na twee vaccinaties ligt de klinische bescherming rond de 99%.

Duur bescherming maternale antistoffen

Zuigelingen worden mogelijk de eerste weken tot maand(en) beschermd door maternale antistoffen indien de moeder immuniteit heeft tegen mazelen. Een cross-sectionele studie uitgevoerd in 2006-2007 van Waaijenborg et al. toonde aan dat de mediane beschermingsduur door maternale antistoffen 3,3 maanden is indien de moeder gevaccineerd is en 5,3 maanden indien de moeder mazelen heeft doorgemaakt [5]. Dit betekent dat bij 50% van de zuigelingen van gevaccineerde moeders de bescherming tegen mazelen reeds voor de leeftijd van 3,3 maanden onvoldoende is. Dit wordt ondersteund door Leuridan et al. [6] die in een review aantonen dat de mediane beschermingsduur door maternale antistoffen 1 maand is bij zuigelingen van gevaccineerde moeders en 3,8 maanden bij zuigelingen van moeders die een natuurlijke mazeleninfectie hebben doorgemaakt.

Het overgrote deel van de huidige moeders, met uitzondering van de biblebelt, heeft geen mazelen meer doorgemaakt, maar is gevaccineerd tegen mazelen. In de maanden waarin er geen of onvoldoende maternale antistoffen aanwezig zijn en de zuigeling nog niet gevaccineerd is, kan de zuigeling besmet worden na een contact met een besmettelijk persoon.

Voor de praktijk wordt een beschermingstermijn door maternale antistoffen van 2 maanden aangehouden indien moeder mazelen heeft doorgemaakt en is er geen bescherming door maternale antistoffen als moeder gevaccineerd is.

Effectiviteit van PEP-immunoglobulines

Er zijn meerdere studies die de effectiviteit van immunoglobuline als PEP onderzoeken, echter deze zijn grotendeels uitgevoerd in de periode van 1920-1972 [7]. In het verleden werd gebruik gemaakt van immune serum globuline (ISG), hierna kwam intraveneus immunoglobuline (IVIG) beschikbaar die minder contaminanten bevat (zoals plasmine, plasminogeen, prekallikreine, complement, IgA) [8]. Intramusculaire toediening van ISG als PEP bij mazelen is in het verleden effectief gebleken om ziekte te voorkomen. In een studie in 1940 bleek dat na blootstelling aan mazelen 94% van de kinderen zonder PEP toediening mazelen ontwikkelde versus 29% van de kinderen die na deze blootstelling intramusculair ISG toegediend kregen [9]. Daarnaast was het ziektebeloop minder ernstig na toediening van PEP [9]. In 1943 en 1960 werd opnieuw de effectiviteit van immunoglobulines als PEP aangetoond [10, 11]. Dosering bleek van groot belang; verhoging van de dosis reduceerde het aantal mazelengevallen na blootstelling verder [10].

Een studie uit 1990 echter vond dat toediening van humane immunoglobuline als PEP binnen 6 dagen na blootstelling slechts in 8% van de gevallen beschermend was [12]. Dit werd waarschijnlijk veroorzaakt door de lagere neutraliserende mazelenspecifieke antistoftiters bij gevaccineerde donoren i.t.t. donoren die mazelen hebben doorgemaakt. Dit wordt ondersteund door een onderzoek in Japan waarbij 14 kinderen immunoglobuline toegediend kregen. Klinische bescherming correleerde hierbij met de mazelenspecifieke antistoftiters waarbij <16 IU/ml beschermend was in 57% van de toedieningen vs. 100% na 40 IU/ml [13]. Een studie uit 2018 in Duitsland onderzocht verschillende immunoglobuline bevattende producten op mazelenspecifieke antistoffen en heeft op basis hiervan de door hun gebruikte IVIG dosering als PEP verhoogd [14]. Een Oostenrijkse studie uit 2021 heeft het commercieel verkrijgbare product IgVena (Kendrion) gebruikt als PEP bij mazelen. Na intraveneuze toediening binnen 6 dagen na blootstelling ontwikkelde geen van de kinderen mazelen [15].

In Nederland werd in het verleden gebruik gemaakt van GammaQuin, maar dit wordt niet meer geproduceerd door Sanquin. Momenteel wordt Beriglobin P gebruikt, een humane immunoglobuline dat voor mazelen intramusculair wordt toegediend. Dit product wordt door Orly Pharma verkocht en is, in tegenstelling tot GammaQuin destijds, een off-label product voor mazelen (indicatie vastgesteld voor hepatitis A).

Alternatieve immunoglobuline bevattende producten zonder indicatie specifiek voor mazelen, zijn in Nederland geregistreerd (Cutaquig, Cuvitru, Gammanorm, Hizentra, HyQvia).  Dit wil niet zeggen dat ze ook allemaal beschikbaar zijn. Zo is Gammanorm bijvoorbeeld niet beschikbaar. Daarnaast is van deze producten de mazelenspecifieke antistoftiter, waarvan de effectiviteit afhangt, niet bekend [16]. Cutaquig vormt hierop een uitzondering (zie ook de paragraaf Passieve immunisatie van de LCI-richtlijn Mazelen). De huidige situatie is niet vergelijkbaar met data uit het verleden omdat donoren over het algemeen gevaccineerd zijn, en niet meer mazelen hebben doorgemaakt,  leidend tot een lagere mazelenspecifieke antistoftiter. In verband met een te trage absorptie van immunoglobulinen bij subcutane toediening, is het advies om de immunoglobulinen intramusculair toe te dienen (off-label gebruik) (zie ook pagina 35 van de National Measles guidelines [24]). Voor Cuvitru is intramusculaire toediening echter gecontraïndiceerd.

Vervroegd vaccineren BMR

De immuunrespons op het BMR-vaccin is afhankelijk van de leeftijd van het kind bij de eerste vaccinatie. BMR-vaccineffectiviteit tegen klinische mazelen is 76% bij vaccinatie op de leeftijd van 6 maanden. De vaccineffectiviteit stijgt naar 95% op de leeftijd van 9 maanden [17]. Vervroegd vaccineren heeft echter gevolgen voor de bescherming van het kind op langer termijn. Brinkman et al. laten zien dat kinderen die voor de leeftijd van 12 maanden een BMR-vaccin gehad hebben, een minder hoge titer hebben dan driejarige dan kinderen die ná 12 maanden de eerste BMR-vaccinatie gehad hebben [18]. Dit negatieve effect is groter voor kinderen die zijn gevaccineerd op de leeftijd van 6-8 maanden dan voor kinderen die zijn gevaccineerd op de leeftijd van 9-12 maanden. Vervroegd vaccineren tegen mazelen biedt onmiddellijke bescherming bij de meerderheid van de zuigelingen, maar levert op lange termijn dus een afname op van neutraliserende antilichaamresponsen in vergelijking met vaccineren op latere leeftijd. Een extra vaccinatie op de leeftijd van 14 maanden lijkt dit niet sterk te verbeteren, echter is dit momenteel alleen op basis van antistoffen vastgesteld. Op de lange termijn kan dit mogelijk leiden tot een toenemend aantal kinderen dat vatbaar is voor mazelen, hoewel de klinische betekenis van een verminderde antilichamenrespons nog niet volledig geduid is.

Een studie onder studenten in Canada geeft aanwijzingen dat het hier niet alleen om een verschil in serologische uitkomstmaten gaat. Tijdens een mazelenuitbraak werden er meer mazeleninfecties gesignaleerd onder studenten die hun eerste vaccinatie op de leeftijd van 12 maanden hadden gekregen dan onder studenten die hun eerste vaccinatie op de leeftijd van 15 maanden hadden gekregen. Het klinisch beeld van mazelen na vaccinatie was wel veel milder dan van mazelen bij ongevaccineerden [19].

Tot op heden zijn er geen studies over vaccinatie op zeer jonge leeftijd waarin gegevens over de afweerreactie, zoals we die kunnen meten in het bloed, worden gerelateerd aan de klinische bescherming tegen mazelen. Daardoor is de betekenis van de lagere antistofrespons na een eerste BMR-vaccinatie op de leeftijd van 6 maanden voor de bescherming later in het leven niet goed te duiden.

Voor kinderen met een hoog risico op blootstelling aan mazelen weegt het positieve aspect van individuele snelle bescherming daarom op tegen het negatieve aspect van mogelijk lagere antistoftiters tegen mazelen op de lange termijn. Als er geen direct risico is om mazelen op te lopen, heeft de voorkeur het eerste BMR-vaccin op de leeftijd van 14 maanden toe te dienen omdat dit mogelijk leidt tot een betere bescherming.

Effectiviteit PEP-BMR-vaccinatie

De besmettelijkheid van mazelen is hoog. Ongeveer 90% van de personen zonder immuniteit tegen mazelen zal mazelen ontwikkelen na blootstelling. 

De effectiviteit van PEP BMR-vaccinatie hangt af van de timing van toediening ten opzichte van het blootstellingsmoment. Er zijn weinig studies die effectiviteit van PEP BMR-vaccinaties onderzocht hebben. Een uitbraakstudie uit de VS schatte de effectiviteit van PEP BMR-vaccinatie op 83% (95% CI 34-96%), mits gegeven <72 uur na eerste blootstelling. Een andere uitbraakstudie (kinderen die ten minste één dag een klaslokaal met bevestigde mazelengevallen) laat een vaccineffectiviteit van PEP BMR-vaccinatie zien van 90.5% (95% CI 35-98%) <72 uur dat afneemt naar 54% (95% CI 0-8%) 4-5 dagen na  het ontstaan van exantheem van de index [20].

Termijn toediening van postexpositieprofylaxe

Een studie van Van Binnendijk et al. toont aan dat de uitscheiding van mazelen-RNA, getest via keelswab, piekt rondom de dag dat het exantheem ontstaat, is waarna de besmettelijkheid nog enkele dagen aanhoudt [21]. Hoewel een persoon al 4 dagen voor het ontstaan van exantheem besmettelijk is, wordt niet elk contact direct bij de eerste blootstelling besmet. Daarom berekent UK Health Security Agency (UKHSA) de termijn voor toedienen PEP bij gezinscontacten vanaf ontstaan van exantheem van de index. Voor contacten buiten het gezinscontact rekent UKHSA vanaf de laatste blootstellingsdag als termijn voor PEP. 

Besmettingsrisico

De kans op besmetting is met name verhoogd indien huishoudcontacten de besmettingsbron zijn, waarbij er sprake is van meerdaagse intensieve bloostelling [22, 23]. Ook bij mazelen op een kinderdagverblijf is er sprake van intensief contact als een zuigeling één of meerdere volle dagen is blootgesteld aan een kind met mazelen.

Bij overige nauwe contacten (>15 min zelfde ruimte) lijkt het besmettingsrisico lager.

Referenties

  1. Woudenberg, T., et al., Large measles epidemic in the Netherlands, May 2013 to March 2014: changing epidemiology. Euro Surveill, 2017. 22(3).
  2. Woudenberg, T., et al., The tip of the iceberg: incompleteness of measles reporting during a large outbreak in The Netherlands in 2013-2014. Epidemiol Infect, 2018. 147: p. e23.
  3. LCI. Mazelen maatregelen bij contacten. 2020; Available from: https://lci.rivm.nl/sites/default/files/2020-07/Stroomschema%20Mazelen%20maatregelen%20contacten_0.pdf.
  4. Gezondheidsraad. Samenvatting Evaluatie schema Rijksvaccinatieprogramma. 2022; Available from: https://www.gezondheidsraad.nl/onderwerpen/vaccinaties/documenten/adviezen/2022/09/07/samenvatting-evaluatie-schema-rijksvaccinatieprogramma.
  5. Waaijenborg, S., et al., Waning of maternal antibodies against measles, mumps, rubella, and varicella in communities with contrasting vaccination coverage. J Infect Dis, 2013. 208(1): p. 10-6.
  6. Leuridan, E. and P. Van Damme, Passive transmission and persistence of naturally acquired or vaccine-induced maternal antibodies against measles in newborns. Vaccine, 2007. 25(34): p. 6296-304.
  7. Young, M.K., et al., Post-exposure passive immunisation for preventing measles. Cochrane Database Syst Rev, 2014(4): p. Cd010056.
  8. Hooper, J.A., Intravenous immunoglobulins: evolution of commercial IVIG preparations. Immunol Allergy Clin North Am, 2008. 28(4): p. 765-78, viii.
  9. Janeway, C.A., Use of Concentrated Human Serum gamma-Globulin in the Prevention and Attenuation of Measles. Bull N Y Acad Med, 1945. 21(4): p. 202-22.
  10. Stokes, J., E.P. Maris, and S.S. Gellis, CHEMICAL, CLINICAL, AND IMMUNOLOGICAL STUDIES ON THE PRODUCTS OF HUMAN PLASMA FRACTIONATION. XI. THE USE OF CONCENTRATED NORMAL HUMAN SERUM GAMMA GLOBULIN (HUMAN IMMUNE SERUM GLOBULIN) IN THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF MEASLES. J Clin Invest, 1944. 23(4): p. 531-40.
  11. Black, F.L. and H. Yannet, Inapparent measles after gamma globulin administration. Jama, 1960. 173: p. 1183-8.
  12. KING, G.E., et al., Clinical efficacy of measles vaccine during the 1990 measles epidemic. The Pediatric Infectious Disease Journal, 1991. 10(12): p. 883-888.
  13. Endo, A., et al., Current efficacy of postexposure prophylaxis against measles with immunoglobulin. J Pediatr, 2001. 138(6): p. 926-8.
  14. Matysiak-Klose, D., et al., Post-exposure prophylaxis for measles with immunoglobulins revised recommendations of the standing committee on vaccination in Germany. Vaccine, 2018. 36(52): p. 7916-7922.
  15. Kohlmaier, B., et al., Effectiveness and Safety of an Intravenous Immune Globulin (IVIG) Preparation in Post-exposure Prophylaxis (PEP) Against Measles in Infants. Front Pediatr, 2021. 9: p. 762793.
  16. Farcet, M.R., et al., Measles virus neutralizing antibodies in immunoglobulin lots produced from plasma collected in Europe or the United States. Vaccine, 2019. 37(24): p. 3151-3153.
  17. LCI. Afweging BMR-vaccinatie gegeven voor de leeftijd van 14 maanden. Available from: https://lci.rivm.nl/afweging-bmr-vaccinatie-gegeven-voor-de-leeftijd-van-14-maanden.
  18. Brinkman, I.D., et al., Early Measles Vaccination During an Outbreak in the Netherlands: Short-Term and Long-Term Decreases in Antibody Responses Among Children Vaccinated Before 12 Months of Age. J Infect Dis, 2019. 220(4): p. 594-602.
  19. Defay, F., et al., Measles in children vaccinated with 2 doses of MMR. Pediatrics, 2013. 132(5): p. e1126-33.
  20. Barrabeig, I., et al., Effectiveness of measles vaccination for control of exposed children. Pediatr Infect Dis J, 2011. 30(1): p. 78-80.
  21. van Binnendijk, R.S., et al., Evaluation of Serological and Virological Tests in the Diagnosis of Clinical and Subclinical Measles Virus Infections during an Outbreak of Measles in The Netherlands. The Journal of Infectious Diseases, 2003. 188(6): p. 898-903.
  22. Bloch, A.B., et al., Measles outbreak in a pediatric practice: airborne transmission in an office setting. Pediatrics, 1985. 75(4): p. 676-83.
  23. Hope, K., et al., Measles transmission in health care waiting rooms: implications for public health response. Western Pacific Surveillance and Response, 2013. 3(4).
  24. UKHSA. National measles guidelines. April 2024. Available from: https://assets.publishing.service.gov.uk/media/6616573be49ee0998d3ea70a/National_measles_guidelines_April2024.pdf.

Versiebeheer

  • 1 juli 2024: Er stond foutief vermeld dat immunoglobulines subcutaan toegediend kunnen worden. Dit is gecorrigeerd en een verwijzing hierover (de mazelen-richtlijn van het Verenigd Koninkrijk) is toegevoegd.
  • 11 juni 2024: Duiding bij de paragraaf maternale antistoffen toegevoegd.
  • 24 april 2024: Eerste versie.