Hepatitis E Richtlijn

Het hepatitis E-virus (HEV) is op grond van genetische opbouw geclassificeerd in de familie van Hepevirussen. Het bevat geen envelop en heeft een enkelstrengs RNA-genoom. De familie van hepevirussen wordt onderverdeeld in de genera Orthohepevirus en Piscihepevirus waarvan het genus Orthohepevirus bestaat uit 4 species (A-D). De Orthohepevirus A-groep komt voor bij mensen en onder andere varkens en wordt onderverdeeld in 7 genotypen, waarbij alleen gt 1 t/m 4 bij de mens voorkomen. (Smith 2015) Gt 2 is een zuiver humaan virus, gt 1,3 en 4 worden ook in varkens gezien.(Arends, Ghisetti et al. 2014) Subtyperingen binnen genotypen worden herhaaldelijk beschreven maar daarover bestaat geen consensus. (Perez-Gracia 2014, Purdy 2011)  

Als het virus via de orale route is binnengekomen repliceert het waarschijnlijk in cellen van het darmkanaal. Het is nog niet duidelijk hoe het virus daarna de lever bereikt, maar vermoedelijk gebeurt dat via de poortader. Het virus is in de bloedbaan aanwezig in de late incubatieperiode, maar kan al verdwenen zijn voor de symptomatische fase begint. Vervolgens repliceert HEV opnieuw, maar nu in de hepatocyten. Nieuw gevormde virusdeeltjes worden uitgescheiden via de gal in de faeces. Het exacte mechanisme van leverschade is niet bekend, maar gedacht wordt aan een combinatie van celdood ten gevolge van infectie en schade ten gevolge van de immuunrespons (histologisch is invasie van lymfocyten te zien bij ernstige gevallen). (Wedemeyer 2012) 

Gemiddeld 40 dagen (spreiding 2 tot 8 weken (Perez-Gracia 2014, Knoester 2014, WHO 2014) 

Een acute infectie verloopt (vooral bij kinderen) in de meeste gevallen zonder ziekteverschijnselen, of mild en zonder complicaties. (Debing 2014, Verghese 2014)  De eerste verschijnselen van HEV-infectie zijn koorts en misselijkheid. Latere symptomen die zich kunnen voordoen zijn icterus, leververgroting, verminderde eetlust, buikpijn en jeuk. Deze verschijnselen lijken erg op andere vormen van acute virale hepatitis, en kunnen het gemakkelijkst worden verward met symptomen van een hepatitis A (HAV)-infectie. De ziekteduur varieert van 1 tot 4 weken. Een enkele keer ontstaat een acute pancreatitis.

Klinische ziekte door gt 3 en 4 HEV-infecties wordt voornamelijk bij oudere mannen (> 50 jaar) gezien. (Dalton 2014) Voor gt 3 lijkt er geen verhoogd risico op complicaties te bestaan voor geïnfecteerde zwangeren. Maar immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten met een haemopoietische stamcel- of orgaantransplantatie en patiënten die steroïden of biologicals zoals anti-TNF gebruiken, kunnen tijdens en na behandeling met chemotherapie een chronische hepatitis (gt 3) ontwikkelen, waarbij zich een snel progressieve levercirrhose kan ontwikkelen. (Dalton 2014, Fujiwara 2014)

Chronische hepatitis door gt 3 bij levertransplantatiepatiënten komt in Nederland bij 1% van de patiënten voor, na harttransplantatie 1-2,3% en na stamceltransplantatie in 2,4%. (Koning 2013, Pas 2012, Versluis 2013) Er is een associatie met extra-hepatische verschijnselen waaronder neurologische symptomen, zoals Guillain-Barré syndroom (van den Berg, van der Eijk et al. 2014) en neuralgische amyotrofie(van Eijk, Madden et al. 2014), trombocytopenie en aplastische anemie, acute glomerulonephritis, thryreoïditis en acute pancreatitis.(Deroux, Brion et al. 2014, Woolson, Forbes et al. 2014) De case fatality rate (CFR) voor een gt  3 en 4 HEV-infectie is onbekend, maar waarschijnlijk zeer laag. De CFR van een infectie met gt 1 of gt 2 is minder dan 0,01%. (Navaneethan 2008) Voor zwangeren geïnfecteerd met gt 1 of 2 zijn deze percentages veel hoger, met name in het derde trimester zijn percentages genoemd van 30 tot 100%. (Navaneethan 2008, Kourtis 2014, Kim 2014).

Epidemiologische en klinische aspecten van de vier bij mensen voorkomende HEV genotypen ((Arends, Ghisetti et al. 2014, Fujiwara, Yokokawa et al. 2014, Mirazo, Ramos et al. 2014)):

In de meeste gevallen zijn IgM- en IgG-antistoffen aanwezig op het moment dat de symptomen ontstaan. De IgM-productie is maximaal tussen 2 tot 6 weken na begin van de symptomen. IgG is simultaan of een paar dagen later aantoonbaar. IgM neemt snel af, een maand na het begin van klachten is nog maar 44% positief en na 3 maanden is IgM meestal niet meer aantoonbaar. IgG blijft waarschijnlijk levenslang aanwezig. Een stijging van IgG t.o.v. een eerder monster kan wijzen op een re-infectie. Ook re-infectie kan leiden tot een chronische infectie in immuungecompromitteerde patiënten.(Kamar, Bendall et al. 2012, Abravanel, Lhomme et al. 2014, Krain, Nelson et al. 2014) Waarschijnlijk is het ontwikkelen van antistoffen niet protectief tegen re-infectie of re-activatie.

Gt 1, 2: de mens.

Gt 3,4: In Nederland wordt bij meer dan 80% van de slachtvarkens HEV-specifieke antilichamen aangetroffen (2004). De HEV seroprevalentie onder conventionele varkens is 72%, onder biologische varkens 89% en onder vrije-uitloop varkens 76%. Varkens worden daardoor als een bron voor zoönotische transmissie beschouwd. (Rutjes 2010) Gt 3 is aangetoond in herten (15%) en wilde zwijnen (8%). (Rutjes 2010) Verder is gt 3 in Nederland in oppervlaktewater van een aantal rivieren aangetroffen  (2010) is. (Blaak 2010, Rutjes 2009), evenals in sla (5/146) en frambozen (1/38). (Kokkinos 2012, Maunula 2013) In het buitenland kunnen schelpdieren ook een reservoir zijn.

Gt 1, 2; fecaal-orale route vooral door fecaal gecontamineerd drinkwater maar waarschijnlijk ook via voedsel.(Lewis, Wichmann et al. 2010) Gt 3, 4: Wat de belangrijkste route is voor gt 3 om vanuit het dierreservoir onbeschadigd de mens te bereiken is nog niet goed bekend. Evenmin of er een mogelijk gemeenschappelijke (nog onbekende) bron bestaat. (Christou 2013). Gt 3 (en 4) waarschijnlijk via voedsel (bijvoorbeeld onvoldoende verhit varkensvlees, voornamelijk varkenslever is een risico, herten, wilde zwijnen, maar ook oesters en mosselen). (Wilhelm, Rajic et al. 2011, Van der Poel 2014)Besmetting door bloedtransfusie is beschreven voor gt 3 (Laperche 2014, Hewitt 2014, Krain 2014, Petrik 2015), evenals bij orgaantransplantatie (Krain 2014). Tevens kunnen mensen besmet raken na het toedienen van besmette bloedproducten. Transmissie van moeder op kind is incidenteel beschreven, maar nog onvoldoende opgehelderd (Krain 2014).

In immuuncompetente patiënten is HEV-RNA soms in de faeces aantoonbaar (tot 2 à 3 weken na het ontstaan van de klachten), terwijl het niet meer aantoonbaar is in het serum of plasma.

Geïnfecteerde mensen kunnen hoge concentraties HEV uitscheiden in hun faeces. Voor het begin van de ziekteverschijnselen kunnen tot wel tot 10E8 HEV-genoomkopieën per milligram feces uitgescheiden worden gedurende enkele dagen. (Li 2006) Genotypen 1 en 2 zijn verantwoordelijk voor epidemischie uitbraken door efficiënte faeco-orale transmissie door besmet water of voedsel. (Perez-Gracia, 2015) De rol van mens-op-mens-transmissie is beperkt voor gt3 en gt4. (Mansuy 2009, Meng 2013)

De diagnostiek van HEV berust op het aantonen van specifieke antistofproductie tegen HEV in serum en/of het aantonen van HEV-RNA in serum, plasma of feces. 

Directe diagnostiek

Detectie van het virus zelf kan door middel van RT-PCR op zowel feces als serum en/of plasma. Bij immuungecompromitteerde patiënten is HEV-PCR de diagnostiek van eerste keuze voor het stellen van de diagnose en het vervolgen van de infectie, aangezien de serologische respons kan uitblijven of met vertraging kan optreden. (Kamar 2012 Am. J. of Transplantation) HEV-RNA wordt een paar dagen tot een paar weken na het ontstaan van de symptomen geklaard uit het bloed, echter in feces blijft het hierna nog twee weken uitgescheiden. (Dalton 2008 Lancet Inf. Dis)

Indirecte diagnostiek

Bij immuuncompetente personen is HEV slechts kortdurend aantoonbaar met PCR. Een HEV-infectie wordt serologisch vastgesteld door middel van een positieve anti-HEV IgM (Kamar 2012 Lancet). Er zijn verschillende commercieel verkrijgbare ELISA’s voor de serologische diagnostiek van HEV beschikbaar. De sensitiviteit en specificiteit hangen af van de gebruikte test en het genotype van het virus. Uit een recente studie waarbij acht van deze assays zijn vergeleken liet de Wantai assay het meest gunstige profiel zien voor het diagnosticeren van een infectie met hepatitis E genotype 1 en 3. (Pas J. Clin. Virology 2013)

Zie ook RIVM Diagnostisch Vademecum Infectieziekten

M.b.v. sequentie analyse kan het genotype van HEV worden bepaald. 

Niet van toepassing.

• Reizigers naar gebieden waar voor gt 1, 2 en 4 endemisch voorkomt (zie Verspreiding in de wereld). het risico is waarschijnlijk gering.(Elfrink 2012) Mogelijk ook reizigers naar gebieden die endemisch zijn voor gt 3, maar dit is onbekend.
• Personen die beroepsmatig blootgesteld (varkenshouders en medewerkers van varkensslachterijen) worden (zie Arbo)

Gt 1, 2 

• Zwangeren, met name in het derde trimester, hebben een sterk verhoogde kans op complicaties
• Patiënten met een onderliggend leverlijden of mogelijk andere leverinfecties  (Aggarwal 2011)

Gt 3, 4

• Patiënten met een onderliggend leverlijden of mogelijk andere leverinfecties (Aggarwal 2011) 
• Personen met immuunsuppressie (prednison, chemotherapie, transplantatie (orgaan/beenmerg), HIV, lymfomen en leukemie. (Mirazo 2014) A van der Eijk
• Oudere mannen (> 50 jaar). (Dalton 2014, Fujiwara 2014) 

HEV komt wereldwijd voor, met verschillende verspreiding voor de genotypen. (Perez-Gracia 2014) 

Gt 1 is endemisch in Azië en Latijns-Amerika;

Gt 2 is endemisch in Afrika en Mexico;

Gt 3 komt wereldwijd voor;

Gt 4 voornamelijk in Oost-Azië, Centraal-Europa (Kim 2014, Teshale 2011) 

Seroprevalentie schattingen lopen zeer uiteen, waarbij rekening gehouden moet worden dat verschillend gebruikte testen in het verleden eer rol spelen. (zie Diagnostiek)

Gt1 en gt2 doen zich in Nederland voor als importziekte (vooral uit India, Pakistan en Bangladesh). (Knoester 2014, Koot 2015) In Nederland komt vooral gt 3 voor. De seroprevalentie van gt 3 in Nederland stijgt met de leeftijd (ongeveer 20% bij het 25ste, 40% bij het 45ste en 60% bij het 65ste levensjaar).(Verhoef, Koopmans et al. 2012) Een studie uit 2015 laat onder bloeddonoren (2013 t/m 2014) een seroprevalentie van 27% zien van gt 3.(Hogema, Molier et al. 2015) De algehele afname in seroprevalentie van de Nederlandse bevolking lijkt een trend te zijn, behalve voor de leeftijdsgroep 18-21 jaar waar juist een toename van 5.7% werd gezien. Een verklaring voor deze paradox is nog niet gevonden.{Zaaijer, 2015 #550} 

Zie voor actuele informatie over het voorkomen van Hepatitis E in Nederland:

• Virologische weekstaten

Een recombinant vaccin is beschikbaar namelijk Hecolin^® (HEV-239). Het is geregistreerd in China en tot nu toe alleen daar op de markt gebracht (Krain 2014, WHO 2014, Zhang 2015). Het vaccin beschermt tegen symptomatische hepatitis E-infectie veroorzaakt door genotype 4. Gegevens over de bescherming tegen andere genotypen zijn te beperkt (genotype 1) of niet beschikbaar (genotype 2 en 3). Andere vaccins zijn nog in ontwikkeling (waaronder rHEV).

• Reizigers naar endemische gebieden doen er verstandig aan het algemene reizigersadvies te volgen en geen ongekookt water van onbekende afkomst te drinken, of ongekookte schelpdieren, vlees, groente of ongewassen fruit te eten.
• Het is raadzaam om op te passen met rauw varkensvlees/-lever vooral bij immuunsuppressie. Zie 'Informatie voor ziekenhuisdiëtisten - Voedingsadvies voor risicogroepen ter preventie van HEV' op http://www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/hepatitis.aspx en onder bijlagen.

Er zijn niet veel onderbouwde gegevens van de stabiliteit van HEV maar effectieve inactivatie door verhitting bij 71 graden Celsius gedurende 20 minuten is aangetoond. Onderzoek naar de stabiliteit van HEV wordt bemoeilijkt door het feit dat het virus moeilijk kweekbaar is. Behandeling met Chloor, UV en door verhitting zijn bruikbaar gebleken voor inactivatie van HEV. (Cook 2015) 

Conform de richtlijn standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg; bij textiel een wastemperatuur van minimaal 60°C aanhouden.

Geen.

Er bestaat ook geen meldingsplicht voor HEV bij dieren.

Bij HEV opgelopen in Nederland kan het in het kader van brononderzoek nodig zijn omomgevingsonderzoek te doen, waarbij de NVWA wordt ingeschakeld. Dit gebeurt in samenwerking met CIb. HEV-contactonderzoek is momenteel ondergebracht in een onderzoeksproject van CIb. Als daaruit duidelijker wordt hoe de transmissie in Nederland verloopt, kan bekeken worden in hoeverre contactonderzoek nog zinnig is. 

Bij bevestigde gevallen van HEV zonder reisanamnese kan in het kader van een cluster brononderzoek gedaan worden. Onder ‘bevestiging’ wordt verstaan IgM serologisch positief of bevestigd met HEV-RNA-PCR (beide testen kunnen worden uitgevoerd door het CIb/IDS).

Bij een vermoedelijke besmettingsbron in Nederland is het zinvol om na te gaan of ook anderen aan deze bron zijn blootgesteld. HEV-contactonderzoek is momenteel ondergebracht in een onderzoeksproject van CIb/EPI en IDS. Als daaruit duidelijker wordt hoe de transmissie in Nederland verloopt, kan bekeken worden in hoeverre contactonderzoek nog zinnig is.

Hoewel de kans op overdracht binnen de gezinssituatie klein lijkt te zijn, kunnen bij bewezen infectie, uit voorzorg, dezelfde hygiënemaatregelen, gedurende 3 weken na het ontstaan van de symptomen, geadviseerd worden als bij andere fecaal-oraal overgedragen aandoeningen (HAV). Dit geldt nadrukkelijk als er zwangeren in de directe omgeving zijn.

Zie voor de te nemen (hygiëne)maatregelen, zowel in de gezinssituatie als in instellingen, de handleiding Maatregelen ter voorkoming van fecaal-orale overdracht.

Wering is niet zinvol gezien de kans van mens-op-mensoverdracht uitermate klein is. Hierbij is voorlichting aan mogelijk zwangeren wel van belang. Als hygiëneadviezen worden opgevolgd zijn de risico’s minimaal.

Niet beschikbaar.

Symptomatische behandeling.

Bij personen die immunosuppressiva gebruiken kan een chronisch verlopende HEV-infectie genezen door tijdelijk de dosering van de immunosuppressiva te verminderen. Dit is succesvol in ongeveer 1/3 van de patiënten. Er is geen geregistreerd geneesmiddel voor HEV; gunstige effecten zijn beschreven van oraal ribavirine voor ernstige of chronische HEV-infecties. ((PHE , Kamar, Dalton et al. 2014)Kamar 2014)(PHE)