Haemophilus influenzae type b-infectie Richtlijn

Hib is een kleine (1,0 x 0,3 µm), onbeweeglijke, gramnegatieve, gekapselde bacterie. Haemophilus betekent ‘bloedminnend’. Om zich in vitro te kunnen vermenigvuldigen heeft de bacterie twee belangrijke groeifactoren (factor X en factor V) nodig die door erytrocyten kunnen worden geleverd. Op basis van het kapselpolysacharide onderscheidt men zes serotypen: a tot en met f. Serotype b is voor de mens het meest virulente serotype (Murphy 2018).

De gekapselde Hib is een natuurlijke bewoner van de nasofarynx bij gezonde mensen.

De eerste stap in de pathogenese van invasieve Hib-infectie is kolonisatie van de bovenste luchtwegen waarbij verschillende virulentiefactoren een rol spelen. Daarna kunnen bacteriën invaderen naar de bloedbaan. Vaak gaat hier een virale luchtweginfectie aan vooraf met epitheelbeschadigingen, wat de invasie bevordert.

De aanwezigheid van een kapsel beschermt de bacterie tegen complementopsonisatie en fagocytose door granulocyten en bevordert de overleving in de bloedbaan. De toename van het aantal bacteriën in de bloedbaan leidt tot het klinische beeld van sepsis.

Ook kan de bacterie zich via de bloedbaan verder verspreiden naar andere locaties, zoals naar de gewrichten (artritis) of naar het centraal zenuwstelsel (meningitis).

De incubatieperiode is onbekend, waarschijnlijk 2-4 dagen (De Vries 2015).

Manifestaties van invasieve infecties met Hib zijn:

• meningitis (50% van alle gevallen, zowel kinderen als volwassenen)
• epiglottitis (17%)
• pneumonie (15%)
• septische artritis (8%)
• cellulitis/erysipelas (6%)
• osteomyelitits (2%)
• of een algemeen generaliserende bacteriëmie (2%).

 

Een klein gedeelte van de kinderen (0,5-3%) blijft asymptomatisch. Ook niet-invasieve infecties, zoals sinusitis of otitis media, kunnen optreden. De klinische presentatie van de ziekte is leeftijdsafhankelijk, waarbij de hoogste incidentie van meningitis bij kinderen op de leeftijd van 6-12 maanden en van epiglottitis bij 2-3-jarigen wordt gevonden (Hoppenbrouwers 2013). Afbeeldingen van klinische manifestaties.

Zonder antibiotische therapie kan een infectie veroorzaakt door Hib snel fataal verlopen. Dit geldt met name voor epiglottitis, bacteriëmie, meningitis en sepsis. Onder adequate antibiotische therapie is de case-fatality rate van invasieve infecties 3-6% (Collins 2018).

Meningitis

Het onderscheid tussen een meningitis veroorzaakt door Hib of een andere bacteriële verwekker is op grond van symptomen bij de patiënt niet goed te maken. Voorafgaand heeft het kind vaak een bovensteluchtweginfectie doorgemaakt.

Verschijnselen bij kinderen zijn:

• koorts (94%)
• meningeale prikkeling (73%)
• braken (60%)
• hoofdpijn (52%)
• kreunen (37%)
• slecht drinken (33%)
• bomberende fontanel (31%)
• insulten (21%).(Karanika, Vasilopoulou et al. 2009)

 

Verschijnselen bij zuigelingen zijn minder specifiek (nekstijfheid komt op deze jonge leeftijd weinig voor). Vaak voorkomende symptomen zijn:

• verminderd drinken
• sufheid of juist geprikkeldheid
• piekende koorts
• insulten.

 

De schade die door de bacteriële meningitis veroorzaakt wordt, hangt voor een groot deel af van het moment waarop de behandeling wordt gestart. Herstel kan restloos zijn, maar restverschijnselen kunnen zijn:

• doofheid
• neurologische stoornissen
• mentale retardatie
• epilepsie
• waterhoofd.

Epiglottitis

Epiglottitis wordt vooral gezien bij kinderen in de leeftijd van 2-7 jaar, maar komt ook bij volwassenen voor en vormt een niet te onderschatten en potentieel fataal probleem.(de Vries, de Jongh et al. 2015) Snelle onderkenning van epiglottitis is van groot belang.

Symptomen zijn:

• een acuut begin met hoge koorts
• keelpijn
• slikklachten
• kwijlen
• progressieve benauwdheid met een hoorbare inspiratoire stridor
• houding waarbij passage van lucht langs de epiglottisregio zo optimaal mogelijk is: voorovergebogen met de mond open.

 

Bij vermoeden van epiglottitis moet de patiënt direct naar het ziekenhuis worden gestuurd. Inspectie van de epiglottis mag bij vermoeden van epiglottitis alleen gebeuren onder omstandigheden waarbij de mogelijkheid om het kind direct te kunnen intuberen beschikbaar zijn. Het gevaar bestaat namelijk dat tijdens inspectie van de epiglottis een volledige obstructie van de luchtwegen optreedt als gevolg van manipulatie in de keel. Ook moet nadere diagnostiek die agitatie van de patiënt kan veroorzaken (venapuncties en dergelijke) worden uitgesteld.

Pneumonie

Het zijn meestal kinderen in de leeftijdscategorie tussen de 4 maanden en 4 jaar die ziek worden. De meeste infecties treden op in de herfst en winter. Het gaat hierbij om een (ernstige) pneumonie waarbij vaak ook pleuravocht aanwezig is. Het klinisch beeld van een Hib-pneumonie is niet te onderscheiden van longontsteking door andere bacteriële verwekkers zoals pneumokokken of stafylokokken. Symptomen die vaak voorkomen zijn:

• algehele malaise
• versnelde ademhaling (tachypnoe)
• hoesten
• opgeven van sputum
• benauwdheid
• koorts.

 

Bij kinderen kan ook bij buikpijn met of zonder eerdergenoemde symptomen een longontsteking overwogen worden: bij lage ontstekingen kan door prikkeling van het middenrif buikpijn ontstaan. De diagnostiek bestaat uit een röntgenfoto van de longen, bloedonderzoek en sputumkweek.

Septische artritis

Hib is een belangrijke verwekker van septische artritis bij kinderen jonger dan 2 jaar. Meestal is één groot gewricht aangedaan. Symptomen zijn:

• bewegingsbeperking
• pijn
• zwelling
• koorts.

 

De diagnose kan worden gesteld door de verwekker te isoleren uit bloed en/of synoviaal vocht.

Bacteriëmie

Bij bacteriëmie wordt de bacterie in het bloed van de patiënt gevonden. Het onderscheid tussen bacteriëmie veroorzaakt door Hib of een andere bacterie is op grond van de symptomen bij de patiënt niet goed te maken. Risicogroepen zijn kinderen jonger dan 4 jaar en ouderen boven de 50 jaar (Van de Beek 2013).

Antistoffen gevormd tegen het kapselpolysacharide zorgen voor opsonisatie en complementactivatie waardoor het micro-organisme wordt opgeruimd door fagocyterende cellen.

Direct na de geboorte neemt bij het kind de hoeveelheid van de antistoffen afkomstig van de moeder geleidelijk af. Vervolgens bouwt het kind geleidelijk zelf antistoffen op, vooral via asymptomatisch dragerschap en deels via kruisimmuniteit tegen andere bacteriën. De piekincidentie van invasieve Hib-infecties in Nederland werd tot 1992 bij niet- of onvolledig gevaccineerde kinderen gevonden op de leeftijd tussen 1 en 11 maanden. Vanaf 6-jarige leeftijd zijn invasieve Hib-infecties ook bij niet-gevaccineerde kinderen ongebruikelijk als het gevolg van natuurlijk verkregen immuniteit tegen de bacterie.

De mens. 

Aerogeen vanuit de bovenste luchtwegen door middel van druppeltjes die vrijkomen tijdens niezen, hoesten en nauw contact.

Zolang de bacterie zich in de keel bevindt of tot 1 dag na de start van antibiotische therapie of profylaxe.

Vooral bij patiënten met een actieve infectie met Hib is de infectiedruk hoog. Een (gedeeltelijk) gevaccineerde indexpatiënt is minder besmettelijk.

Dragerschap: voor de invoering van het Hib-vaccin in het Rijksvaccinatieprogramma was 2-4% van de kinderen gekoloniseerd met deze bacterie. Sinds de invoering van vaccinatie is dragerschap minder dan 1%.

Directe diagnostiek

Bij een (verdenking) invasieve infectie met Haemophilus influenzae wordt steriel materiaal afgenomen (bij voorkeur) vόόr start antibiotica. Het steriele materiaal (bloed, liquor, pleuravocht of synoviaal vocht) wordt ingestuurd naar een microbiologisch laboratorium voor grampreparaat en kweek.

Indien positief, toont het grampreparaat kleine pleiomorfe gramnegatieve coccobacillen. De determinatie moet worden bevestigd met kweek die standaard wordt verricht. Materialen worden gekweekt op chocolade-agar of media die (extra) verrijkt zijn met factor X (hemine) en factor V (nicotinamide-adenine-dinucleotide, NAD) bevatten. H. influenzae groeit optimaal bij 35-37˚C in de aanwezigheid van 5-7% CO2. Kolonies zijn niet gepigmenteerd/grijs met een diameter van 0,5 tot 2 mm. H. influenzae kan worden gedetermineerd met behulp van Maldi-TOF.

Bij klinische verdenking van bacteriële meningitis en negatieve liquorkweek, bijvoorbeeld bij een patiënt die antibiotisch is voorbehandeld, kan het zinvol zijn een H. influenzae-PCR te verrichten, die in sommige laboratoria mogelijk standaard wordt verricht bij de verdenking bacteriële meningitis. Bij deze patiënten bestaat er meestal tevens een indicatie voor een pneumokokken- en meningokokken-PCR. Een liquor kan zo nodig naar het NRLBM worden gestuurd, voor zowel diagnostiek als surveillance. Wat betreft de H. influenzae-PCR, deze detecteert zowel gekapselde als niet gekapselde H. influenzae-stammen.

Indirecte diagnostiek

Op indicatie kunnen antistoffen tegen H. influenzae type b (anti-HiB) worden bepaald.

De serotypering is van belang voor bron- en contactonderzoek en omdat een invasieve infectie met H. influenzae type b een meldingsplichtige ziekte groep C is. Serotypering wordt slechts in sommige microbiologische laboratoria gedaan.

 

Er bestaan zes kapselantigenen (serotypen): a t/m f. Bepaling van het serotype duurt ongeveer 3-4 werkdagen. In niet gekweekte steriele materialen kan in het NRLBM het serotype bepaald worden met een set PCR’s. Een H. influenzae-isolaat zonder kapsel wordt nontypeable (n.t.) genoemd. Het NRLBM verricht een biotypering (op basis van indol, urease en ornithine decarboxylase) op deze stammen. Mogelijk is er een associatie tussen biotype en klinisch beeld.

N.v.t.

Nog niet basisgeïmmuniseerde* huisgenoten of andere zeer nauwe contacten jonger dan 4 jaar van de indexpatiënt hebben een verhoogd risico op het krijgen van een Hib-infectie. Deze kans varieert met de leeftijd van ongeveer 3,7% bij 2-jarigen tot 0% bij contacten van 6 jaar of ouder (Ladhani 2009).

* Basisimmuniteit Hib: bij start voor eerste verjaardag middels 2+1- of 3+1-schema (afhankelijk van maternale kinkhoest), bij start op eerste verjaardag of later 1 vaccin (zie RVP-richtlijn Uitvoering, paragraaf 10.6).

De kans op het krijgen van een invasieve Hib-infectie is verhoogd bij (Briere 2014):

• (functionele) asplenie, bijvoorbeeld bij sikkelcelziekte (Allali 2014) (zie ook: LCI-richtlijn Asplenie);
• immuunstoornissen (hypogammaglobulinemie, agammaglobulinemie, gecombineerde immunodeficiëntie, hiv), bepaalde immuunsuppressiva (zie ook Handleiding Vaccinatieaanbevelingen bij chronisch inflammatoire aandoeningen);
• prematuren (Van den Berg 2011);
• patiënten met verminderde immuunfunctie secundair aan behandeling met chemotherapie, radiotherapie of na een stamceltransplantatie;
• overig: chronische ziekte/maligniteit, hoofdtrauma met liquorlekkage (Hedberg 2015).

De wereldwijde afname van Hib wordt geschat op 90% (78-96%) in de periode 2000-2015 (Wahl 2018) sinds de wereldwijde invoering van het Hib-vaccin in 191 landen, waarbij 79 miljoen kinderen het Hib-vaccin ontvangen. Echter, ruim 56 miljoen (42% van de zuigelingen wereldwijd) krijgt geen Hib-vaccinatie omdat het vaccin nog niet is ingevoerd in het landelijke vaccinatieprogramma of omdat ze in gebieden wonen waar vaccinaties nog niet beschikbaar zijn. De meeste doden door Hib-infecties kwamen voor in India, Nigeria, China en Zuid-Soedan.

Wereldwijd werd in 2015 het aantal sterfgevallen door een Hib-infectie bij kinderen zonder hiv in de leeftijd van 1-59 maanden geschat op 29.500 (18.400-40.700) en ongeveer 28.500 bij hivgeïnfecteerde kinderen.

Tot de invoering van het vaccin tegen Hib in het Rijksvaccinatieprogramma medio 1993 was Hib een van de belangrijkste verwekkers van invasieve infecties (in de helft van de gevallen hersenvliesontsteking) bij jonge kinderen in Nederland.  Een kwart van alle gevallen van bacteriële hersenvliesontsteking werd toen veroorzaakt door de Haemophilus influenzae type b-bacterie. Tot 1993 kwamen in Nederland naar schatting jaarlijks ruim 700 invasieve Hib-infecties voor. 90% daarvan kwam voor bij kinderen jonger dan 5 jaar (incidentie: 78 per 100.000 per jaar). (Bol 1991, Neijens 1991). Op basis van gegevens van het NRLBM (Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam) blijkt een duidelijke afname van het aantal geïsoleerde Hib uit liquor of bloed sinds de invoering van Hibvaccinatie naar minder dan 50 ziektegevallen per jaar. De meeste gevallen komen voor onder 0-4-jarigen en mensen van 65 jaar en ouder. Hoewel de ziekte bij gevaccineerde kinderen sterk is afgenomen, komen er jaarlijks 5-10 gevallen van Hib voor bij gevaccineerde kinderen (zie 'Vaccinfalen’ onder Maatregelen) (Schurink-van 't Klooster 2017).

Actuele cijfers:

• Volksgezondheid & zorg trend-vaccinatiegraad zuigelingen
• Staat Volksgezondheid en Zorg RVP-deelname-zuigelingen   
• RIVM.nl Haemophilus influenzae type b 
   

Actieve immunisatie

Toepassingen

Hib-vaccinatie is geïndiceerd voor:

• alle kinderen tot 2 jaar binnen het Rijksvaccinatieprogramma (sinds 1 april 1993 als los vaccin; sinds 2003 in combinatievaccin DKTP-Hib, sinds 2006 combinatievaccin tegen difterie, kinkhoest, tetanus, polio, Hib en hepatitis B voor risicokinderen en sinds 2011 in combinatievaccin tegen difterie, kinkhoest, tetanus, polio, Hib en hepatitis B voor alle baby's geboren vanaf 1-8-2011)
• kinderen en volwassenen met (functionele) asplenie. 

Geregistreerde vaccins

Het Hib-vaccin is onderdeel van een combinatievaccin. Daarnaast bestaat er ook een los Hib-vaccin voor gebruik bij volwassenen met een verhoogd risico op ernstig beloop van Hib-infectie. Alle genoemde vaccins zijn geschikt voor de opbouw van basisimmuniteit bij kinderen tegen Hib-infecties.

Het Hib-vaccin is een gevriesdroogd polysacharide-eiwitconjugaatvaccin dat bestaat uit gezuiverd capsulair polyribosylribitolfosfaat (10 microgram) van Hib dat is gekoppeld aan tetanustoxoïd (25 microgram) als dragereiwit. Door deze conjugatie van kapselpolysachariden aan een dragereiwit wordt een T-celafhankelijke immuunrespons bewerkstelligd. Dit leidt tot het opwekken van immunologisch geheugen. Het vaccin is werkzaam bij zeer jonge kinderen.

Contra-indicaties

Contra- indicaties zijn overgevoeligheid voor de hulpstof Hib-poeder dat bestaat uit watervrije lactose of voor formaldehyde, neomycine of polymyxine. Ook moet het vaccin niet meer worden toegediend als na eerdere toediening een overgevoeligheidsreactie is opgetreden.

Relatieve contra-indicaties zijn acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekten.

Interferenties

Zie RVP-richtlijn Uitvoering Rijksvaccinatieprogramma Combinatievaccins, simultaan vaccineren en intervallen. 

Effectiviteit

De effectiviteit van vaccinaties wordt bepaald op populatieniveau waarbij gekeken wordt naar het voorkomen van ziekte bij een groep gevaccineerde personen versus een groep ongevaccineerde personen. De effectiviteit is nooit 100%, in individuele gevallen kan het zijn dat er geen beschermende immuunrespons optreedt. De effectiviteit van het Hib-vaccin is in Nederland met 92,8% (95% CI: 88.7–95.4%) onverminderd hoog. De lichte toename in het aantal patiënten met Hib-ziekte in 2016 kan niet verklaard worden door een verminderde werking van het Hib-vaccin  (Monge 2018).

Veiligheid en bijwerkingen

Bijwerkingen die zeer vaak (>10%) voorkomen zijn een reactie op de injectieplaats (roodheid, pijn, zwelling en/of ontsteking), prikkelbaarheid, rusteloosheid en een gebrek aan eetlust. Zie ook RVP-richtlijn Uitvoering Postvaccinale-verschijnselen en Lareb.

Voor meer informatie en een overzicht van de meldingen van vermoede bijwerkingen na een vaccinatie kunt u terecht op de website van het Bijwerkingencentrum Lareb (www.lareb.nl/vaccin-knowledge). Het gaat bij deze meldingen dus om het vermoeden bij de melder dat het een bijwerking betreft. De relatie met het vaccin staat niet vast, het kan ook gaan om een gebeurtenis die toevallig in de tijd samenvalt met vaccinatie. 

Doseringsschema

Zie DKTP-Hib-HepB-vaccinatie op Rijksvaccinatieprogramma.nl. 

Passieve immunisatie

Er wordt geen passieve immunisatie tegen Hib-infecties toegepast in Nederland.

Behalve een juiste hoesthygiëne (niezen en hoesten met de binnenkant van de elleboog en het gebruik van papieren wegwerpzakdoeken is het toepassen van handhygiëne van belang. Door de mogelijke aanwezigheid van slijm wordt de voorkeur gegeven aan handen wassen in plaats van handdesinfectie.

Conform de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Een invasieve infectie met Hib is een meldingsplichtige ziekte groep C. Het laboratorium en de behandelen/aanvragend arts melden een geval van invasieve infectie met Hib binnen 1 werkdag aan de GGD. De GGD meldt anoniem conform de Wet publieke gezondheid binnen 3 dagen aan het CIb en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten.

Melding bij:

Een persoon met een klinisch beeld passend bij invasieve infectie door Haemophilus influenzae type b, zoals:

• bacteriemie of sepsis
• meningitis
• epiglottitis
• artritis
• pneumonie
• osteomyelitis
• pericarditis
• cellulitis

 

EN

aantonen van H. influenzae type b in materiaal afkomstig uit een normaal steriele plaats. 

Typering wordt uitgevoerd door het NRLBM. 

Op verzoek kan de typering, noodzakelijk voor de indicatiestelling van chemoprofylaxe, binnen 2 dagen bekend zijn in plaats van de standaard 3-4 werkdagen.

Niet van toepassing.

Contactonderzoek wordt ingesteld ten behoeve van de indicatiestelling voor chemoprofylaxe (zie Paragraaf Profylaxe).

Als bij een patiënt met Hib vaccinfalen bevestigd wordt, is het aan te raden de patiënt na herstel nog eenmaal met het Hib-vaccin te enten en antilichaamtiters te laten onderzoeken  (voor het aanvragen zie Diagnostisch Vademecum infectieziekten) om te kijken of er een respons op het vaccin heeft plaatsgevonden. Daarnaast is nader onderzoek naar immuundeficiënties gerechtvaardigd bij een invasieve infectie met Haemophilus influenzae type b na vaccinatie. 

Niet van toepassing.

Profylaxe is gericht op het eradiceren van dragerschap. In verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTs) is 20 mg/kg rifampicine effectief gebleken voor het eradiceren van Hib dragerschap (Daum et al. 1981; Murphy et al. 1983; Gilbert et al. 1991). Eliminatie van dragerschap bij de indexpatiënt heeft als doel het risico op een herinfectie met invasieve Hib te verkleinen. Profylaxe voor huisgenoten en zeer nauwe contacten is bedoeld ter preventie van invasieve infecties bij kwetsbare personen in het huishouden. Profylaxe voor contacten op (dezelfde groep van) een kindercentrum kan door eliminatie van dragerschap helpen een uitbraak te bestrijden (McVernon et al. 2004).

In onderstaande tabel wordt weergegeven in welke situaties profylaxe met rifampicine is geïndiceerd. Het advies voor profylaxe voor huisgenoten en zeer nauwe contacten geldt tot 4 weken na de 1e ziektedag van de index. Na deze 4 weken heeft profylaxe geven waarschijnlijk geen zin meer. Uit onderzoeken naar de secondary attack rate voor invasieve Hib-infecties (uitgevoerd in het pre-vaccinatietijdperk in de Verenigde Staten) blijkt dat 44% van de secundaire gevallen onder huisgenoten zich binnen 4 dagen manifesteerde en 68% binnen 8 dagen (Ladhani et al. 2009).

* Definitie zeer nauwe contacten: personen die gedurende 7 dagen voor het ziek worden van de indexpatiënt één of meerdere keren hebben geslapen in dezelfde ruimte als de index of die 4 uur of langer (aaneengesloten) intensief contact hebben gehad met de index in hetzelfde huishouden. Voorbeelden hiervan zijn mensen die leven of slapen in hetzelfde huishouden als de index (bijvoorbeeld de oppas, logerende vriendjes of vriendinnetjes, maar ook personen die een slaapzaal/slaapcabine van een tent deelden met de index).

** Om herintroductie in huis te voorkomen moet de immuungecompromitteerde index in dit geval adequaat voor dragerschap behandeld zijn vóór terugkomst in huis bij huisgenoten die al dragerschapsbehandeling hebben gekregen óf tegelijkertijd met de huisgenoten dragerschapsbehandeling krijgen.

Aandachtspunten:

• Rifampicine is een veelgebruikt antibioticum dat geen registratie heeft voor profylactisch gebruik bij invasieve Hib; de toepassing is derhalve ‘off-label’.
• Dosering van rifampicine is 20 mg/kg oraal (maximaal 600 mg/dag; kinderen tot 1 maand 10 mg/kg) in één keer gedurende 4 dagen.
• Een mogelijke bijwerking is rode verkleuring van urine, traanvocht en sputum. Ook contactlenzen kunnen verkleuren. Voor andere bijwerkingen, interacties en waarschuwingen zie farmacotherapeutischkompas.nl.
• De kosten van de profylaxe betreffen individuele zorg en vallen daarmee onder de zorgverzekeringswet. De GGD kan deze kosten bij de zorgverzekeraar declareren op basis van de Beleidsregel overige geneeskundige zorg. Meer informatie over deze beleidsregel kunt u terugvinden op ggdghorkennisnet.nl/verzekerde-zorg.  

 

Bespreek vaccinatie (zie inhaalschema’s) van ongevaccineerde contacten in een kinderdagverblijf of van huisgenoten onder de 2 jaar.

Zonder antibiotische therapie kan een infectie veroorzaakt door Hib snel fataal verlopen. Dit geldt met name voor epiglottitis, bacteriëmie, meningitis en sepsis. 

De behandeling van Hib-meningitis bestaat uit cefotaxim of ceftriaxon gedurende 10 dagen, intraveneus toegediend. Tevens wordt als aanvullende behandeling gedurende 4 dagen dexamethason gegeven ter voorkoming van neurologische complicaties (doofheid). Dexamethason dient gegeven te worden vóór toediening van de antibiotica. Zie:

• SWAB Meningitis 
• SWAB Sepsis
• De andere vormen van invasieve Hib-infecties zoals pneumonie of artritis kunnen empirisch worden behandeld met amoxicilline-clavulaanzuur.