Voor- en nadelen van de maatregel en kwaliteit van bewijs

Het gewenste effect van het geven van PEP postexpositieprofylaxe (postexpositieprofylaxe ) is het voorkomen van (ernstige) ziekte. Het bewijs ten aanzien van de effectiviteit van antibiotica voor het voorkomen van bevestigde leptospirose is zeer onzeker. Het is niet duidelijk wat de effectiviteit is van antibiotica voor het voorkomen van ernstige leptospirose. Een ongewenst effect is het optreden van bijwerkingen van de antibiotica (Farmaceutisch Kompas 2025). Bij de overwegingen is meegenomen dat fototoxiciteit als bijwerking met name in de zomer een probleem is, dus in hetzelfde seizoen als leptospirose voorkomt. Een ander ongewenst effect is potentiële resistentievorming en belasting van het milieu (Blaak 2010, Rijksoverheid 2025). 

De algehele kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs is zeer laag. Het literatuuronderzoek heeft niet geleid tot bewijs voor of tegen de inzet van profylaxe na blootstelling. Ook komt er uit literatuuronderzoek niet één soort blootstelling die een hoog risico oplevert in Nederland, zoals bijvoorbeeld contact met een ziek dier. Wel komt naar voren dat recreatie in/bij het water een belangrijke risicofactor is, overeenkomstig met Europese data (Beauté 2024). Het aantal mensen dat buiten recreëert is echter enorm groot. Uit dierproeven is verder bekend dat transmissie plaatsvindt via beschadigde huid en niet via intacte huid (Asoh 2023, Zhang 2012).

Internationale richtlijnen geven, voor zover bij ons bekend, geen indicatie voor PEP. Het Landelijke Centrum Reizigersadvisering (LCR) adviseert voor een kleine groep reizigers die hoog risico loopt soms wel pre-expositieprofylaxe in de vorm van een wekelijkse dosis doxycycline (LCR 2025). 

Waarden en voorkeuren van de patiënt/burger

Vanuit het perspectief van de burger is autonomie of zelfbeschikking een belangrijke waarde. De burger kan voor of tegen antibioticagebruik zijn en het optreden van een (ernstige) infectie of bijwerkingen meer of minder relevant vinden. Ook kan het advies om zonlicht te mijden vanwege de kans op fototoxiciteit (zonlichtovergevoeligheid) een bezwaar zijn in de zomer. Het huidige advies – 7 dagen tweemaal daags doxycycline – kan als intensief worden ervaren. Dit kan invloed hebben op de keuze en therapietrouw van de blootgestelde.

Balans tussen voor- en nadelen van een interventie

Enerzijds is leptospirose een ziektebeeld dat kan leiden tot ziekenhuisopname, doorgaans van voorheen gezonde en -naar we aannemen- actieve volwassenen. Anderzijds wordt in onderzoek geen significante effectiviteit van profylaxe ter voorkoming van leptospirose gevonden. Dit kan betekenen dat de ‘Number Needed to Treat’ (NNT, het aantal patiënten dat behandeld moet worden om één extra ongunstige uitkomst te voorkomen) hoog is. Behandeling met antibiotica kan bijwerkingen geven en kan belastend zijn voor het milieu. Er is een alternatief voor PEP, namelijk afwachten en behandelen bij het ontstaan van klachten (na afname van testmateriaal).

Kosten(effectiviteit)

De oude richtlijn schrijft postexpositieprofylaxe met doxycycline of amoxicilline voor gedurende 7 dagen. Dit is in lijn met het SWAB Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (Stichting Werkgroep Antibioticabeleid )-advies voor de behandeling van leptospirose (5 tot 7 dagen). Volgens het protocol van het LCR Landelijke Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (Landelijke Coördinatiecentrum Reizigersadvisering ) is één dosis per week voldoende als pre-expositieprofylaxe, waarbij het mogelijk in de praktijk een combinatie van pre- en postexpositieprofylaxe betreft. Het literatuuronderzoek geeft geen uitsluitsel over de optimale dosering en duur van antibiotica als PEP. De antibiotica zijn in de praktijk doorgaans beschikbaar, de kosten zijn laag. Hierbij komen nog de terhandstellingskosten, kosten van de behandelend arts (huisarts) inclusief het voorschrijven van het recept en de kosten van het advies van arts-infectieziektebestrijding of internist-infectioloog. Er zijn geen kosteneffectiviteitsstudies verricht.

Gelijkheid, aanvaardbaarheid en haalbaarheid

Bij beroepsmatige blootstelling heeft de werkgever de taak om de werknemer voor te lichten over wat te doen bij blootstelling. Echter, bij niet-beroepsmatige blootstelling wordt de burger niet actief geïnformeerd over de risico's en de mogelijkheden van eventuele behandeling. Burgers die digitaal vaardig en mondig zijn, zullen eerder toegang krijgen tot eventuele profylaxe na blootstelling dan burgers die dit niet zijn. 

De aanvaardbaarheid van het adviseren of voorschrijven van antibiotica na een potentiële blootstelling hangt af van de effectiviteit in relatie tot het risico, de proportionaliteit en subsidiariteit.

Er is een aantal stappen nodig om van blootstelling tot inname van antibiotica te komen, er zal bijvoorbeeld door de behandelaar advies ingewonnen worden. Dit kost tijd en gaat ten koste van de haalbaarheid. Het is niet bekend hoe lang ná de blootstelling het starten van een PEP-kuur nog zinvol wordt geacht. In de studie van Gonsalez werd binnen 48 uur na blootstelling (de overstroming) éénmalig 200 mg doxycycline ingenomen (Gonsalez 1998). De klankbordgroep stelt dat indien het voorschrift voor profylaxe gelijk is aan het voorschrift voor behandeling, de incubatietijd de periode is waarin PEP gegeven kan worden. 

Rationale

Onderzoeken met een hoge bewijskracht naar de effectiviteit van antibiotische PEP na potentiële blootstelling aan leptospirose ontbreken. Hoewel uit de literatuur recreatie op of bij het water als een hoogrisico blootstelling voor het oplopen van leptospirose naar voren komt, is niet duidelijk welke groepen het meeste risico lopen op een ernstig beloop van de ziekte. De klankbordgroep vindt het onwenselijk om iedereen met potentiële blootstelling antibiotica te geven, aangezien dit om een grote groep gaat (het aantal mensen dat recreëert bij water is immers hoog) en een groot deel van de infecties mild verloopt. De voordelen wegen niet op tegen de nadelen van het gebruik van antibiotica, zoals het optreden van bijwerkingen en mogelijke resistentievorming. In de meeste gevallen kan na potentiële blootstelling worden volstaan met een afwachtend beleid, waarbij bij de eerste symptomen behandeling met antibiotica kan worden gestart. Het is dus belangrijk om personen na potentiële blootstelling te informeren over het risico en wat te doen bij ziekteverschijnselen. De werkgroep is tot overeenstemming gekomen dat in heel specifieke gevallen, waarbij er ten aanzien van de bron, de blootstelling én de blootgestelde een hoger risico op (ernstige) ziekte kan worden verwacht, wel kan worden overgegaan tot PEP. Dit betreft de situatie waarbij er sprake is van een hoogrisico bron (dier dat positief is getest of met een zeer hoge verdenking van leptospirose), een hoogrisico blootstelling (blootstelling van beschadigde huid aan urine van het dier), in combinatie met de aanwezigheid van een risicofactor voor ernstige ziekte zoals een hoge leeftijd (>60 jaar) van de blootgestelde

Uitgangsvraag

• Wat is het aangewezen beleid ten aanzien van postexpositieprofylaxe (PEP) voor personen met een hoogrisico blootstelling voor leptospirose? 

Om deze uitgangsvraag te kunnen beantwoorden zijn drie subvragen opgesteld:

1. Wat zijn blootstellingen met het grootste risico voor het oplopen van leptospirose in Nederland?
2. Welke groepen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige leptospirose?
3. Wat is de effectiviteit van PEP postexpositieprofylaxe (postexpositieprofylaxe ) in het voorkomen van (ernstige) leptospirose?

PICO patient, intervention, comparison, outcome (patient, intervention, comparison, outcome)

Subvragen 1 en 2 betreffen achtergrondvragen. Voor deze vragen is een systematische zoekactie en selectie uitgevoerd, en de geïncludeerde literatuur narratief beschreven. Vraag 3 betreft een interventie; deze vraag is omgezet naar het PICO-format (patient, intervention, comparison, outcome) en beantwoord met de GRADE-methodiek. Voor deze vraag is een systematische zoekactie, selectie, beoordeling en gradering uitgevoerd.

• P: personen met een hoogrisico blootstelling voor leptospirose
• I: antibiotische therapie ingezet als postexpositieprofylaxe: doxycycline of amoxicilline
• C: geen behandeling of placebo
• O: ziekenhuisopnames door leptospirose (cruciaal); bevestigde gevallen van leptospirose (belangrijk); bijwerkingen (belangrijk) 

Zoekstrategie

De zoekacties voor de drie subvragen zijn op 9 januari 2025 gedaan in Medline en Embase. Aanvullend is gezocht naar ‘grijze’ literatuur (materiaal dat niet via de traditionele wetenschappelijke kanalen wordt gepubliceerd). Zie de Bijlage voor de verrichte zoekacties en gehanteerde selectiecriteria. 

Resultaat zoekactie

Voor de drie subvragen (zie Methode) is een zoekactie verricht. Voor vraag 1 zijn twee wetenschappelijke publicaties opgenomen en daarnaast het meest recente Staat van Zoönosen rapport van het RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu ), voor vraag 2 zijn in totaal zes publicaties opgenomen. Voor de PICO patient, intervention, comparison, outcome (patient, intervention, comparison, outcome)-geformuleerde vraag (3) werd een geschikte systematische review gevonden (Win 2024). Aanvullend zijn individuele studies van na de sluitingsdatum van de zoekactie van deze systematische review (17 april 2023) gescreend. Dit leverde geen extra studies op. Uit de systematische review van Win et al. is één RCT (die aansloot bij onze uitgangsvraag) geïncludeerd. Zie het Addendum voor de flowcharts van de selectie, de exclusietabellen, tabellen met studiekarakteristieken en de GRADE-kwaliteitsbeoordeling.

Samenvatting literatuur

Vraag 1. Wat zijn blootstellingen met het grootste risico voor het oplopen van leptospirose in Nederland?

Er zijn slechts enkele wetenschappelijke publicaties die specifiek de blootstellingsroute van leptospirosegevallen in Nederland beschrijven. De gevonden informatie is onder te verdelen in het type blootstelling (bij welke activiteiten/gebeurtenissen werd de infectie opgelopen) en de route van transmissie (hoe vond de overdracht plaats).

Type blootstelling

In Nederland werd leptospirose vooral verkregen tijdens recreatieve activiteiten in of aan het water, zoals zwemmen en vissen. Pijnacker en Goris spreken van 33% resp. 44% blootstelling tijdens recreatie (Goris 2013, Pijnacker 2016). Op de tweede plaats komen beroepsactiviteiten (25% en 30%), waarbij agrarische werkzaamheden het vaakst genoemd worden (Goris 2013, Pijnacker 2016). Ten derde kan leptospirose worden opgelopen tijdens activiteiten rondom het huis, zoals tuinieren (Pijnacker 2016). Verder wordt in één studie melding gemaakt van blootstelling door ongelukken met verwondingen en watercontact (bijvoorbeeld verkeersongevallen met contact met slootwater) in 16% van de gevallen (Goris 2013). De bevindingen uit de wetenschappelijke literatuur zijn in lijn met het meest recente Staat van Zoönosen rapport van het RIVM, waarin de meerderheid van de gevallen de infectie opliep tijdens recreatieve activiteiten en in mindere mate door beroepsblootstelling (RIVM 2023).

Transmissieroute

De transmissie vond in de meerderheid van de gevallen in Nederland plaats door contact met water, zoals sloten, meren, kanalen, vijvers etcetera (62% en 55% in twee studies) (Goris 2013, Pijnacker 2016). Op de tweede plaats staat direct dierlijk contact, waaronder het merendeel met (wilde) ratten (16% en 22%) (Goris 2013, Pijnacker 2016). Ook contact met aarde werd in één van de studies gemeld als transmissieroute (7%) (Pijnacker 2016).

De geïncludeerde studies maakten gebruik van (retrospectieve) passieve surveillance data. Een nadeel hiervan is dat de ernstige gevallen waarschijnlijk oververtegenwoordigd zijn. Het is onbekend wat het totaal aantal personen is dat op de verschillende manieren is blootgesteld.

Vraag 2. Welke groepen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige leptospirose?

De literatuur geeft geen eenduidig antwoord op de vraag of er groepen zijn aan te wijzen die een verhoogd risico op ernstige leptospirose hebben. Hoewel veel studies de associatie tussen klinische parameters (zoals bepaalde bloedwaarden of een verminderde urineproductie) en ernstige leptospirose onderzoeken, zijn er weinig studies beschikbaar die patiëntkarakteristieken hebben onderzocht die voorafgaand aan de infectie met leptospirose aanwezig zijn (zoals demografische factoren). Behalve de studie van Ko et al., 1999 waren alle studies passieve surveillance studies waarin de data retrospectief werd verzameld. 

De definitie van ernstige leptospirose varieerde tussen de studies, soms betrof dit een ernstig ziektebeeld (bijvoorbeeld bepaalde ernstige symptomen en/of IC Intensive care (Intensive care)-opname) en soms ging het om overlijden door leptospirose. Ook de patiëntkarakteristieken die werden onderzocht en/of waarvoor werd gecorrigeerd verschilden tussen de studies. Er is geen literatuur gevonden over factoren als zwangerschap of het hebben van een afweerstoornis. Daarnaast zijn er mogelijk nog andere niet onderzochte factoren die gerelateerd zijn aan het beloop van de ziekte, zoals de grootte van het inoculum. De heterogeniteit tussen de studies verklaart mogelijk deels de uiteenlopende resultaten (zie de tabel hieronder). 

Overall lijkt een hogere leeftijd geassocieerd met ernstige leptospirose. Het mannelijk geslacht is een factor waar de wetenschappelijke literatuur wisselend over is. In een Duitse studie (Jansen 2007) is specifiek naar geslacht gekeken bij 338 leptospirosegevallen tussen 1997 en 2005. Mannen werden enigszins vaker opgenomen in het ziekenhuis dan vrouwen (OR 2,6, p<0,01) en mannen hadden enigszins vaker bepaalde ernstige symptomen dan vrouwen. De kleine maar significante verschillen konden niet verklaard worden door verschillen in blootstelling en zorgbehoefte. De associatie tussen geslacht en overlijden door leptospirose was niet significant. In drie andere studies werd ook geen significante associatie gevonden tussen geslacht en ernstige leptospirose. Eén studie vond een sterke associatie tussen chronisch alcoholgebruik en ernstige ziekte (Herrmann-Storck 2010). 

Vraag 3. Wat is de effectiviteit van PEP postexpositieprofylaxe (postexpositieprofylaxe ) in het voorkomen van (ernstige) leptospirose?

De studie van Gonsalez (Gonsalez 1998) onderzocht het effect van doxycycline ingezet als PEP na een overstroming (1 dosis van 200 mg, inname binnen 48 uur) vergeleken met placebo op de uitkomstmaat bevestigde leptospirose. De follow-up periode was 45 dagen. In deze studie was het risico op bias hoog. Het randomisatieproces wordt niet beschreven en er was sprake van uitval van participanten tijdens de studie (106 personen werden geïncludeerd, 82 personen konden worden geanalyseerd), de reden hiervoor werd niet gespecificeerd. Daarnaast was het doel van de studie weliswaar om antibiotica in te zetten als PEP, maar kan dit in de praktijk ook vòòr de blootstelling (pre-expositie) hebben plaatsgevonden (na een overstroming is er waarschijnlijk sprake van een voortdurende blootstelling). 
In de groep die doxycycline kreeg waren 2 bevestigde leptospirosegevallen en in de placebogroep waren dit er 5 (RR 2,3; 95% BI 0,4-11,3), dit verschil was niet significant. De studie rapporteerde niet over ziekenhuisopnames door leptospirose en bijwerkingen. Zie ook de GRADE tabel (Kwaliteitsbeoordeling per uitkomstmaat) in het Addendum.

• Antibiotica ingezet als postexpositieprofylaxe hebben weinig tot geen effect in het voorkomen van bevestigde leptospirose, maar het bewijs is zeer onzeker.

• Asoh T, Miyahara S, Villanueva SYAM, Kanemaru T, Takigawa T, Mori H, et al. Protective role of stratum corneum in percutaneous Leptospira infection in a hamster model. Microbial Pathogenesis. 2023;182. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2023.106243
• Beauté J, Innocenti F, Aristodimou A, Špačková M, Eves C, Kerbo N, et al. Epidemiology of reported cases of leptospirosis in the EU Europese Unie (Europese Unie)/EEA, 2010 to 2021. Eurosurveillance. 2024;29(7). https://doi.org/http://dx.doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2024.29.7.2300266
• Blaak H, Schets FM, Italiaander R, Schmitt H, de Roda-Husman AM. Antibioticaresistente bacterien in Nederlands oppervlaktewater in veeteeltrijk gebied. Bilthoven: RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu ); 2010.
• Farmaceutisch Kompas. Doxycycline 2025. Beschikbaar via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/d/d…. Geraadpleegd op 5 maart 2025.
• Gancheva G. Prognostic Score for Severity of Leptospirosis. Journal of IMAB - Annual Proceeding (Scientific Papers). 2022;28(2):4423-30. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.5272/jimab.2022282.4423
• Gonsalez CR, Casseb J, Monteiro FG, Paula-Neto J, Fernandez RB, Silva MV, et al. Use of doxycycline for leptospirosis after high-risk exposure in São Paulo, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1998;40(1):59-61. https://doi.org/10.1590/s0036-46651998000100012
• Goris MG, Boer KR, Duarte TA, Kliffen SJ, Hartskeerl RA. Human leptospirosis trends, the Netherlands, 1925-2008. Emerg Infect Dis. 2013;19(3):371-8. https://doi.org/10.3201/eid1903.111260
• Herrmann-Storck C, Saint-Louis M, Foucand T, Lamaury I, Deloumeaux J, Baranton G, et al. Severe leptospirosis in hospitalized patients, Guadeloupe. Emerg Infect Dis. 2010;16(2):331-4. https://doi.org/10.3201/eid1602.090139
• Jansen A, Stark K, Schneider T, Schöneberg I. Sex differences in clinical leptospirosis in Germany: 1997-2005. Clin Infect Dis. 2007;44(9):e69-72. https://doi.org/10.1086/513431
• Ko AI aviaire influenza (vogelgriep) (aviaire influenza (vogelgriep) ), Galvão Reis M, Ribeiro Dourado CM, Johnson Jr WD, Riley LW. Urban epidemic of severe leptospirosis in Brazil. Lancet. 1999;354(9181):820-5. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(99)80012-9
• LCR Landelijke Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (Landelijke Coördinatiecentrum Reizigersadvisering ). Leptospirose 2025. Beschikbaar via: https://lcr.nl/infectieziekten/8506.
• Lopes AA, Costa E, Costa YA, Sacramento E, de Oliveira Junior AR, Lopes MB, et al. Comparative study of the in-hospital case-fatality rate of leptospirosis between pediatric and adult patients of different age groups. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2004;46(1):19-24. https://doi.org/10.1590/s0036-46652004000100004
• Pijnacker R, Goris MGA, te Wierik MJM, Broens EM, van der Giessen JWB, de Rosa M, et al. Marked increase in leptospirosis infections in humans and dogs in the Netherlands, 2014. Eurosurveillance. 2016;21(17):30211. https://doi.org/doi:https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2016.21.17.30211
• Rijksoverheid. Medicijnresten in water 2025. Beschikbaar via: https://www.rijksoverheid.nl/onderwerpen/geneesmiddelen/medicijnresten-…. Geraadpleegd op 5 maart 2025.
• RIVM. Staat van Zoönosen 2023. Bilthoven; 2023. Beschikbaar via: https://www.onehealth.nl/staat-van-zoonosen-2023/trends#2023lepto.
• Spichler AS, Vilaça PJ, Athanazio DA, Albuquerque JOM, Buzzar M, Castro B, et al. Predictors of lethality in severe leptospirosis in urban Brazil. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2008;79(6):911-4. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.4269/ajtmh.2008.79.911
• Win TZ, Perinpanathan T, Mukadi P, Smith C, Edwards T, Han SM, et al. Antibiotic prophylaxis for leptospirosis. Cochrane Database Syst Rev. 2024;3(3):Cd014959. https://doi.org/10.1002/14651858.CD014959.pub2
• Zhang Y, Lou XL, Yang HL, Zhang XY, Guo XK, He P, et al. Establishment of a leptospirosis model in guinea pigs using an epicutaneous inoculations route. BMC Infectious Diseases. 2012:20. https://doi.org/10.1186/1471-2334-12-20

Methode

Zoekactie

Selectiecriteria

De artikelen moesten relevant zijn voor de (PICO patient, intervention, comparison, outcome (patient, intervention, comparison, outcome)-) geformuleerde vragen en beschikbaar zijn in het Nederlands of Engels. Casusbeschrijvingen werden niet meegenomen. Voor vraag 1b zijn alleen artikelen meegenomen die een multivariate analyse hebben uitgevoerd.

Resultaat

Selectie flowchart bij zoekvraag 1

Selectie flowchart bij zoekvraag 2

Selectie flowchart bij zoekvraag 3

Exclusietabel

Tabel met studiekarakteristieken

Tabel met GRADE-kwaliteitsbeoordeling

Kennislacunes

Welke antibiotica (incl. dosis en duur) zijn effectief als postexpositieprofylaxe na blootstelling aan leptospirose?

• Datum vaststelling lacune: 20 maart 2025
• Uitgangsvraag (PICO): Wat is het aangewezen beleid ten aanzien van antibiotica ingezet als postexpositieprofylaxe (PEP) voor personen met een hoogrisico blootstelling voor leptospirose? Welk type en welke dosering antibiotica wordt aanbevolen? (doxycycline 1x200 mg; doxycycline 5 of 7 dagen 2 dd 100 mg; amoxicilline 7 dagen 4 dd 500 mg)?
• Gewenst onderzoeksontwerp: RCT
• Verwacht effect richtlijn: duidelijker advies t.a.v. het type antibiotica, inclusief dosering en duur

Titel lacune: Wat is de kans op het oplopen van leptospirose bij deelname aan een mudrun?

• Datum vaststelling lacune: 20 maart 2025
• Uitgangsvraag (PICO): Welk deel van de deelnemers aan één of meerdere mudruns heeft na afloop antistoffen tegen leptospirose?
• Gewenst onderzoeksontwerp: seroprevalentie studie (bloedonderzoek bij cohort van deelnemers mudrun met vragenlijst voor inventariseren bloostelling en andere risicofactoren)
• Verwacht effect richtlijn: gerichte advisering t.a.v. mudruns, evt. vertaalslag naar andere buitensporten