Bijlage bij LCI-richtlijn Listeriose

Voor de LCI-richtlijn Listeriose heeft het Provinciaal Overleg Infectieziektebestrijding van de regio Utrecht een knelpuntenanalyse uitgevoerd. Aanvullend zijn knelpunten vanuit CRIos (casuïstiek registratiesysteem) opgehaald in de periode van 1-4-2016 tot en met 18-2-2024. Hieruit is een uitgangsvraag geformuleerd:

Uitgangsvraag

Wat is het beleid bij asymptomatische zwangeren die een (mogelijk) met Listeria monocytogenes besmet product vanuit een teruggeroepen batch hebben gegeten? 

Afbakening

De volgende omstandigheden zijn niet meegenomen in de uitgangsvraag:

• Zwangeren die een (mogelijk) besmet product vanuit een teruggeroepen batch hebben gegeten en die symptomen hebben, zoals gastro-enteritis, (sub)febriele temperatuur, algehele malaise en hoofdpijn. Hierbij dient er contact opgenomen te worden met de verloskundige of huisarts voor beoordeling en eventuele verwijzing naar de gynaecoloog.
• Zwangeren die een ‘risicoproduct’ hebben gegeten (zoals rauwmelkse kazen, zeevruchten, etc.), zonder dat er sprake is van een teruggeroepen batch wegens besmetting met Listeria monocytogenes. Hierbij gelden geen specifieke instructies, zwangeren dienen altijd bij symptomen zoals gastro-enteritis, (sub)febriele temperatuur, algehele malaise en hoofdpijn, laagdrempelig contact op te nemen met de verloskundige of huisarts. 
• Immuungecompromitteerde zwangeren die een (mogelijk) besmet product vanuit een teruggeroepen batch hebben gegeten. Deze zwangeren dienen symptomen niet af te wachten en gelijk contact op te nemen met hun behandelend specialist en/of de gynaecoloog.

Achtergrondinformatie

Zwangeren hebben een 10 tot 18 keer hogere kans op listeriose vergeleken met de algemene populatie (incidentie 3 tot 12 per 100.000). En >100 keer verhoogd risico vergeleken met vrouwen die niet zwanger zijn in de vruchtbare leeftijd (Koopmans 2023). Deze verhoogde vatbaarheid bij zwangeren geldt met name in het derde trimester. Dit is waarschijnlijk het gevolg van een afname in de celgemedieerde immuniteit, die weer veroorzaakt wordt door een verhoogde progesteronspiegel in de zwangerschap (Johnson 2019, Koopmans 2023).

Tijdens de zwangerschap kan listeriose ook zonder symptomen (of alleen met griepachtige symptomen) voorkomen. In één studie was dit percentage 29 procent (totaal 191 zwangeren) en in een andere studie was dit percentage 5 procent (totaal 107 zwangeren) (Charlier 2017, Mylonakis 2002). De meest voorkomende klinische manifestatie van listeriose in de zwangerschap is koorts (65-81 procent). Bij 20 tot 34 procent van de zwangeren met listeriose is er algehele malaise, buikpijn, diarree, een droge hoest, misselijkheid, braken, hoofdpijn en dyspnoe (Wang 2021, Xu 2022). 

De belangrijkste besmettingsweg van early onset listeriose bij de pasgeborene (symptomen bij de pasgeborene zijn aanwezig tijdens of <48 uur na de geboorte) is een transplacentaire transmissie. 

Via een maternale bacteriëmie verspreidt de bacterie zich hematogeen naar de placenta. Na kolonisatie van de placenta, dient deze als een reservoir met een potentie voor reïnfectie naar de foetus en zwangere (Koopmans 2023, Lamont 2011, Mateus 2013, Wang 2021). Bij late onset listeriose, waarbij symptomen bij de pasgeborene zich >48 uur postnataal manifesteren, kan de neonaat geïnfecteerd zijn geraakt door blootstelling aan geïnfecteerde vaginale of cervicale vloeistoffen tijdens de bevalling (Koopmans 2023). De incidentie van neonatale listeriose is 8 per 100.000 levendgeborenen (Khsim 2022). De neonatale sterfte ligt tussen de 9 en 50 procent, waarbij de kans op neonatale sterfte groter is bij een early onset neonatale listeriose dan bij een late onset neonatale listeriose (Abu-Raya 2021, Koopmans 2023). 

De meeste infecties bij zwangeren manifesteren zich in het derde trimester, zelden in het tweede trimester en bij uitzondering in het eerste trimester (Mateus 2013, Wang 2021). De foetale uitkomsten zijn afhankelijk van het trimester waarin de zwangere geïnfecteerd raakt; in de vroege zwangerschap loopt 65 procent uit op een miskraam, in het tweede en derde trimester is dit 26 procent. In 62 tot 72 procent van de neonaten met listeriose is er een bacteriëmie, bij 9 tot 13 procent een pneumonie en bij 13 tot 19% van de gevallen een meningitis. Foetale en neonatale ziekteverschijnselen van Listeria monocytogenes komen vaker voor bij infectie tijdens een kortere zwangerschapsduur (Johnson 2019, Koopmans 2023). In een prospectieve studie onder 107 zwangeren met invasieve listeriose, was er in 26 gevallen (24 procent) sprake van foetale dood, 48 (45 procent) hadden een vroeggeboorte en in 22 gevallen (21 procent) was er sprake van acute en gecompliceerde bevalling. Van de 107 maternale-neonatale gevallen, had 89 (83 procent) ernstig negatieve gezondheidsuitkomsten, zoals foetale dood, prematuriteit of neonatale listeriose (Charlier 2017). Transmissie naar de foetus kan soms ook plaatsvinden bij asymptomatische zwangeren, het is niet goed bekend hoe vaak dit optreedt (Koopmans 2023 en Charlier 2017). 

De kans om listeriose te krijgen is klein, omdat er goede preventieve maatregelen zijn in de voedselbereidingsindustrie en er een goede informatievoorziening is voor personen met een verhoogde kans op infectie, zoals zwangeren (Koopmans 2023). Asymptomatisch dragerschap van Listeria monocytogenes komt voor bij een klein percentage van de bevolking (Hafner 2021, Schoder 2022). Het wordt daarom niet zinvol geacht om bij personen zonder klachten te testen op listeriose. Onderzoek naar Listeria monocytogenes in feces is geen onderdeel van routinediagnostiek bij gastro-enteritis.

Methode

Er is geen systematisch literatuuronderzoek verricht ten aanzien van de uitgangsvragen middels het opstellen van een PICO (patient intervention comparison outcome). De reden hiervoor is dat in het recente overzichtsartikel over listeriose van Koopman et al (2023), waarin een grondige literatuurstudie is verricht, beschreven staat dat er geen evidence is voor de aanbevelingen die worden gedaan aan zwangeren die (mogelijk) zijn blootgesteld aan Listeria monocytogenes. Hierin worden drie artikelen genoemd die een beleid hebben geformuleerd t.a.v. zwangeren die zijn blootgesteld aan Listeria monocytogenes op basis van een expert opinion die een range kennen van elke zwangere met koorts te behandelen (ongeacht blootstelling) tot behandeling van mild symptomatische zwangeren met blootstelling (Charlier 2014, Madjunkov 2017, Okike 2013). Omdat deze artikelen een beleid bij zwangeren beschrijven op basis van expert opinion die wetenschappelijk niet onderbouwd is en waarbij de overwegingen niet zijn beschreven, zijn deze artikelen niet meegenomen in de multidisciplinaire klankbordgroep.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er gezocht naar internationale richtlijnen vanuit Westerse landen die adviseren omtrent dit onderwerp. Hiervoor zijn de volgende internationale richtlijnen geraadpleegd: Zweden, Finland, Duitsland, het Verenigd Koninkrijk, Denemarken, Noorwegen, Frankrijk, Canada, Spanje, CDC en ECDC European Centre for Disease Prevention and Control (European Centre for Disease Prevention and Control ). 

Middels een multidisciplinaire klankbordgroep zijn de resultaten van de kennisvragen en de internationale richtlijnen doorgenomen, vervolgens zijn de overwegingen (van bewijs naar aanbeveling) besproken, waarna expert-based consensus is bereikt over de te adviseren maatregelen bij asymptomatische zwangeren die zijn blootgesteld aan een (mogelijk) met Listeria monocytogenes besmet product.

Resultaten

Van de geïnventariseerde richtlijnen uit Westerse landen zijn er twee landen die een advies hebben t.a.v. zwangeren die (mogelijk) zijn blootgesteld. Zie de bijlage voor de tabel met de inventarisatie van deze richtlijnen.

1. Noorwegen adviseert blootgestelde zwangeren aan een bewezen gecontamineerd product die vervolgens koorts of anderen symptomen ontwikkelen, te verwijzen naar een gespecialiseerde gezondheidsdienst voor onderzoek en behandeling. Indien de zwangere asymptomatisch is, moet een specialist geconsulteerd worden over de verdere follow-up. Als de zwangere risicoproducten heeft gegeten (maar zonder dat bacteriën zijn gedetecteerd) en koorts ontwikkelt, moet er verwezen worden naar de specialist. Als zij geen koorts of symptomen ontwikkelt, is er geen indicatie voor testen en follow-up en krijgt zij het advies zich te melden als er toch klachten ontstaan. Zie voor het originele advies ook de bijlage.
2. De Verenigde Staten (de American College of Obstetricians and Gynaecologists, ACOG) heeft een uitgebreid advies voor zwangeren die mogelijk zijn blootgesteld aan Listeria monocytogenes, inclusief stroomschema en een uitgebreide beschrijving van de adviezen, zie ook de bijlage. Er is een advies voor (1) asymptomatische zwangeren: testen, antibioticaprofylaxe en monitoring van de foetus is niet geïndiceerd, (2) mild symptomatische (afebriele) zwangeren: expectatief beleid, eventueel bloedkweken, uitslag afwachten of gelijk starten met antibiotische therapie, (3) symptomatische (febriele) zwangeren: diagnostiek inzetten en behandelen met antibiotica, (4) zwangeren die symptomen hebben gehad, maar nu klachtenvrij zijn: geen diagnostiek en geen antibiotica.

Conclusies

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

• Kwaliteit van het bewijs: er zijn geen interventiestudies verricht die antwoord kunnen geven op de uitgangsvraag. Wel zijn er twee internationale richtlijnen die op basis van expert-opinion een beleid beschrijven voor zwangeren die zijn blootgesteld aan Listeria monocytogenes. In deze richtlijnen ontbreekt echter transparantie over de totstandkoming van de adviezen.
• Gewenste effecten: een afwachtend beleid sluit aan bij de kleine kans op infectie, brengt minimale zorgkosten met zich mee, en er zijn geen (medicamenteuze) bijwerkingen voor de zwangere. Het is onbekend of het toedienen van antibiotische profylaxe bij asymptomatische zwangeren eventuele invasieve ziekte bij zwangeren voorkomt en/of de foetale uitkomsten kan verbeteren. Bij zwangeren met bewezen listeriose is bekend dat het tijdig toedienen van een afdoende dosis antibiotica de gezondheidsuitkomsten van de zwangere en de foetus aanzienlijk kan verbeteren (Lamont 2011, Wang 2021). Uit een inventarisatie van casestudies onder zwangeren met listeriose is gebleken dat bij 8 van de 13 cases antibiotische interventie heeft geleid tot goede uitkomsten voor zowel de zwangere als de neonaat (Chan 2013).
• Ongewenste effecten: een afwachtend beleid maakt dat de zwangere een lange periode in onzekerheid zit, waarbij ze gedurende de incubatieperiode (mediane incubatietijd 27,5 dagen, range 17 tot 67 dagen) haar klachten moet monitoren. De ongewenste effecten van profylactisch antibiotica starten bij asymptomatische zwangeren is overbehandeling en het optreden van bijwerkingen. Vooral omdat vaak niet met zekerheid is vast te stellen dat de zwangere ook echt een met Listeria monocytogenes besmet product geconsumeerd heeft (niet altijd is de gehele batch besmet), en daarnaast omdat ingestie niet per se tot ziekte hoeft te leiden.
• Waarden en voorkeuren van de patiënt: er zijn geen studies die de waarden en voorkeuren van de patiënt hebben onderzocht ten aanzien van een afwachtend beleid dan wel het starten van antibiotische profylaxe bij zwangeren die (potentieel) besmet voedsel hebben gegeten. De verwachting van de klankbordgroep is dat dit zeer divers is, maar dit berust op aannames. Een deel van de zwangeren zal zich kunnen vinden in een afwachtend beleid, indien het risico op infectie en complicaties verwaarloosbaar is, en daarnaast geen onnodige kosten willen maken aan antibiotica met ook het risico op bijwerkingen en het niet onnodig in willen nemen van medicatie. Een ander deel zal mogelijk aan de meest veilige kant willen zitten en laagdrempelig willen opteren voor antibiotische profylaxe.
• Kosten: een afwachtend beleid bij asymptomatische zwangeren brengt minimale zorgkosten met zich mee. Hierbij wordt er meer doelmatig omgegaan met ingezette diagnostiek, antibiotica en hulp van zorgverleners. Bloedkweken hebben reeds een beperkte sensitiviteit voor listeriose bij het bestaan van klachten en zijn nog minder van waarde als er geen klachten zijn. Het inzetten van diagnostiek en de kosten van antibiotica vallen onder het eigen risico van de zwangere. 
• Aanvaardbaarheid, haalbaarheid, implementatie: de verwachting van de klankbordgroep is dat er geen problemen zijn met de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie gezien dit goed aansluit bij de dagelijkse praktijk. Zwangeren met klachten (onafhankelijk van eventuele blootstelling aan infecties) worden reeds geadviseerd om laagdrempelig contact op te nemen met de verloskundige en/of huisarts, en worden op indicatie doorverwezen naar de gynaecoloog. 

Aanbevelingen

De aanbevelingen die uit deze onderbouwing en de bijeenkomst van de klankbordgroep volgen, staan hieronder vermeld. Factoren die bij de klankbordgroep zwaar hebben gewogen bij het opstellen van de aanbevelingen zijn: de lage incidentie van maternale listeriose, het feit dat er doorgaans sprake is van klachten bij aanwezigheid van invasieve ziekte en de beperkte diagnostische mogelijkheden (reeds een lage sensitiviteit van bloedkweken bij aanwezigheid van klachten) (Charlier 2014, Koopmans 2023). De klankbordgroep is van mening dat de inzet van diagnostiek en/of antibiotische proflaxe niet proportioneel is bij asymptomatische zwangeren.

Literatuur

• Abu-Raya B, Jost M, Bettinger JA, Bortolussi R, Grabowski J, Lacaze-Masmonteil T, et al. Listeriosis in infants: Prospective surveillance studies in Canada and Switzerland. Paediatr Child Health. 2021;26(7):e277-e82. https://doi.org/10.1093/pch/pxab035&nbsp;
• ACOG. Committee Opinion No. 614: Management of pregnant women with presumptive exposure to Listeria monocytogenes. Obstet Gynecol. 2014;124(6):1241-4. https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000457501.73326.6c&nbsp;
• Chan BT, Hohmann E, Barshak MB, Pukkila-Worley R. Treatment of listeriosis in first trimester of pregnancy. Emerg Infect Dis. 2013;19(5):839-41. https://doi.org/10.3201/eid1905.121397&nbsp;
• Charlier C, Goffinet F, Azria E, Leclercq A, Lecuit M. Inadequate management of pregnancy-associated listeriosis: lessons from four case reports. Clinical Microbiology and Infection. 2014;20(3):246-9. https://doi.org/https://doi.org/10.1111/1469-0691.12281&nbsp;
• Charlier C, Perrodeau É, Leclercq A, Cazenave B, Pilmis B, Henry B, et al. Clinical features and prognostic factors of listeriosis: the MONALISA national prospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2017;17(5):510-9. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(16)30521-7&nbsp;
• Hafner L, Pichon M, Burucoa C, Nusser SHA, Moura A, Garcia-Garcera M, et al. Listeria monocytogenes faecal carriage is common and depends on the gut microbiota. Nat Commun. 2021;12(1):6826. https://doi.org/10.1038/s41467-021-27069-y&nbsp;
• Johnson JM, E. Chapter 206 Listeria monocytogenes. Benett JE DR, Blaser MJ, editor: Elsevier OHCE; 2019.
• Khsim IEF, Mohanaraj-Anton A, Horte IB, Lamont RF, Khan KS, Jørgensen JS, et al. Listeriosis in pregnancy: An umbrella review of maternal exposure, treatment and neonatal complications. Bjog. 2022;129(9):1427-33. https://doi.org/10.1111/1471-0528.17073&nbsp;
• Koopmans MM, Brouwer MC Medisch Centrum (Medisch Centrum ), Vázquez-Boland JA, van de Beek D. Human Listeriosis. Clin Microbiol Rev. 2023;36(1):e0006019. https://doi.org/10.1128/cmr.00060-19&nbsp;
• Lamont RF, Sobel J, Mazaki-Tovi S, Kusanovic JP, Vaisbuch E, Kim SK, et al. Listeriosis in human pregnancy: a systematic review. J Perinat Med. 2011;39(3):227-36. https://doi.org/10.1515/jpm.2011.035&nbsp;
• Madjunkov M, Chaudhry S, Ito S. Listeriosis during pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2017;296(2):143-52. https://doi.org/10.1007/s00404-017-4401-1&nbsp;
• Mateus T, Silva J, Maia RL, Teixeira P. Listeriosis during Pregnancy: A Public Health Concern. ISRN Obstet Gynecol. 2013;2013:851712. https://doi.org/10.1155/2013/851712&nbsp;
• Mylonakis E, Paliou M, Hohmann EL, Calderwood SB, Wing EJ. Listeriosis during pregnancy: a case series and review of 222 cases. Medicine (Baltimore). 2002;81(4):260-9. https://doi.org/10.1097/00005792-200207000-00002&nbsp;
• Okike IO, Lamont RF, Heath PT. Do We Really Need to Worry About Listeria in Newborn Infants? The Pediatric Infectious Disease Journal. 2013;32(4):405-6. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3182867fa0&nbsp;
• Schoder D, Guldimann C, Märtlbauer E. Asymptomatic Carriage of Listeria monocytogenes by Animals and Humans and Its Impact on the Food Chain. Foods. 2022;11(21). https://doi.org/10.3390/foods11213472&nbsp;
• Wang Z, Tao X, Liu S, Zhao Y, Yang X. An Update Review on Listeria Infection in Pregnancy. Infect Drug Resist. 2021;14:1967-78. https://doi.org/10.2147/idr.S313675&nbsp;
• Xu L, Du Y, Wu Y. Neglected listeria infection in pregnancy in China: 93 cases. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022;35(25):9549-57. https://doi.org/10.1080/14767058.2022.2047925

Verantwoording

De onderbouwingsbijlage is ontwikkeld door auteurs werkzaam te LCI en afgestemd met een klankbordgroep, bestaande uit vertegenwoordigers van de GGD’en, experts werkzaam bij het CIb Centrum Infectieziektebestrijding (onderdeel van het RIVM) (Centrum Infectieziektebestrijding (onderdeel van het RIVM))/RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu ) en elders. 

Bijlage van onderbouwing

Resultaat internationale richtlijnen

Noorwegen
Hieronder volgt het advies van het Noorse Volksgezondheidsinstituut voor zwangeren die zijn blootgesteld aan Listeria monocytogenes (Folkehelseinstituttet): 

• Als een zwangere een product heeft gegeten waar te hoge niveaus van Listeria monocytogene zijn gedetecteerd en koorts of andere symptomen ontwikkelt, zoals milde gastro-intestinale of griepachtige ziekte, moet diegene worden doorverwezen naar de gespecialiseerde gezondheidsdienst voor onderzoek en behandeling. Als de zwangere asymptomatisch is, moet een specialist worden geraadpleegd over verdere follow-up.
• Als de zwangere risicoproducten voor listeriose heeft gegeten (maar zonder dat de bacteriën in het product zijn gedetecteerd) en koorts krijgt zonder enige andere duidelijke oorzaak, moet de zwangere  door haar huisarts worden onderzocht op mogelijke verwijzing naar een specialist met het oog op onderzoek en mogelijke behandeling. Als de zwangere  geen symptomen heeft, is er geen indicatie voor testen en follow-up, maar diegene moet op de hoogte zijn van symptomen, vooral koorts, en contact opnemen met haar huisarts als dit zich voordoet.

In deze richtlijn wordt verwezen naar de website van de Noorse gynaecologische vereniging, waar het volgende (algemene) advies staat:

• In het geval van koorts zonder duidelijke oorzaak, wordt voorgesteld om Listeria-infectie uit te sluiten
• Testen op Listeria wordt niet aanbevolen bij asymptomatische zwangere vrouwen

Verenigde Staten (ACOG)
Het beleid bij blootgestelde zwangeren van de American College of Obstetricians and Gynaecologists wordt samengevat in onderstaand figuur (ACOG 2014).

De tekstuele samenvatting van dit advies aan zwangeren die zijn blootgesteld aan Listeria monocytogenes is als volgt:

• Asymptomatische zwangeren: testen op Listeria monocytogenes en profylactische behandeling is niet geïndiceerd indien een zwangere een met Listeria monocytogenes besmet product eet. Extra maatregelen om de foetus te monitoren zijn ook niet geïndiceerd. Wel krijgt zij het advies om zich te melden als er klachten ontstaan binnen twee maanden na het eten van het besmette product. 
• Mild symptomatisch (afebriele) zwangeren: dit zijn zwangeren die koortsvrij zijn, maar milde gastro-intestinale of griepachtige klachten hebben. In dit geval wordt een expectatief beleid gevoerd, eventueel kan er diagnostiek plaatsvinden. In deze categorie kan gekozen worden om de uitslag af te wachten alvorens te behandelen (indien diagnostiek positief voor Listeria monocytogenes), of er kan gelijk gestart worden met antibiotica zonder laboratoriumuitslag. Foetale monitoring kan overwogen worden.
• Symptomatische (febriele) zwangeren, met of zonder andere symptomen behalve koorts: bij koorts hoger dan 38,1 graden en symptomen die passen bij listeriose, waarbij er geen anderen verklaring van de klachten gevonden wordt, wordt er gelijktijdig diagnostiek ingezet en behandeld met antibiotica. Als de diagnostiek negatief is en er is gestart met antibiotica, dan is de afweging om het al dan niet staken van de antibioticakuur een individuele afweging, eventueel in overleg met een internist-infectioloog en/of gynaecoloog. 

De CDC voegt hier nog een vierde categorie aan toe:

• Symptomen gehad, maar nu asymptomatisch: zwangeren die zijn blootgesteld aan Listeria monocytogenes en in de afgelopen vier weken klachten hebben gehad, maar nu asymptomatisch zijn, behoeven geen diagnostiek en/of antibiotische behandeling. Voor hen geldt wel het advies om zich opnieuw te melden bij klachten passend bij listeriose binnen twee maanden na het eten van het besmette product. 

Advies voor antibiotica: hoge dosis ampicilline i.v. gedurende 6 dagen. Alternatief: trimethoprim met sulfamethoxazol.