Zesde ziekte Richtlijn

De humane herpesviridae bestaan uit ten minste acht leden.(King 2011) Gebaseerd op genetische analyse van het structuureiwit gH, worden de herpesvirussen verdeeld in drie subfamilies, namelijk alfa, bèta en gamma. Humane herpesvirus 6A, 6B en 7 (HHV-6A, HHV-6B en HHV-7) behoren, net als het cytomegalovirus (CMV), tot de subfamilie van de bèta-herpesviridae, genus roseolovirus, en bevatten een dubbelstrengs DNA (159 kbp) met envelop.(Krug and Pellett 2014, Agut, Bonnafous et al. 2016)

Na de transmissie infecteren HHV-6A en HHV-6B beide bij voorkeur CD4+-T-lymfocyten. Ook CD8+-T-lymfocyten, B-lymfocyten en andere cellijnen worden geïnfecteerd, zoals mononucleaire cellen van bloed en beenmerg, endotheel, epitheel en cellen van neurale oorsprong. Gedurende de primaire infectie is het virus vooral aanwezig in lymfocyten, daarna vooral in monocyten/macrofagen. Het virus veroorzaakt cytolyse, waarna de celinhoud naar buiten komt. De stoffen die hierbij vrijkomen, veroorzaken de koorts en huiduitslag. HHV-6B en HHV-7 kunnen beiden exanthema subitum veroorzaken.(Agut, Bonnafous et al. 2016, Clark 2016) HHV-6A is zelden geassocieerd met ziekte.(Cohen 2010) Humane herpesvirussen kunnen ook als co-pathogeen functioneren, bijvoorbeeld bij een hivinfectie.(Munawwar and Singh 2016)

De incubatieperiode is gemiddeld 10 dagen (5-15 dagen).

Primaire infectie met HHV-6 komt meestal voor op de leeftijd van 6-18 maanden en is bij 90% van de kinderen symptomatisch. Infectie met HHV-7 wordt beschreven bij kinderen op een iets oudere leeftijd (5-7 jaar). Het aandeel van HHV-7 is bij de zesde ziekte veel kleiner dan het aandeel van HHV-6. Na enkele dagen (meestal 3 tot 5) ontstaat er hoge koorts (39,0°C-40,5°C) zonder duidelijk gelokaliseerde symptomen. De koorts zakt dan na twee dagen vrij abrupt. Daarna ontstaat bij een minderheid (ongeveer 5%) een typische huiduitslag bestaande uit kleine, niet-jeukende, begrensde, solide, licht in elkaar overvloeiende, rode verhevenheden van de huid (een fijn maculopapulair exantheem).(Ramsay, Reacher et al. 2002) Deze beginnen in het gezicht en op de romp en breiden zich verder uit naar de armen en nek. Dit gaat soms gepaard met een milde bovensteluchtweginfectie, otitis media, koortsconvulsies en/of lymfadenopathie in het hoofd-halsgebied.(Cohen 2010) Een primaire infectie op oudere leeftijd lijkt meer complicaties te geven: HHV-6B wordt geassocieerd met mononucleosis en HHV-7 met encefalitis en een slappe paralyse.(Agut, Bonnafous et al. 2016)

Na de primaire infectie blijft het HHV-6, net als andere herpesvirussen, zonder klinische consequenties latent aanwezig in verschillende cellen en organen zoals in mononucleaire cellen, het beenmerg, de lever en de longen. In minder dan 1% van de algemene populatie integreert het virus in de telomeren van de chromosomen (ciHHV-6).(Arbuckle, Medveczky et al. 2010, Pellett, Ablashi et al. 2012, Clark 2016) In 1% van de gevallen is dit overerfbaar (iciHHV-6), mogelijke klinische consequenties worden onderzocht maar betreffen kleine aantallen van zeldzame ziekten.(Komaroff, Phan et al. 2016)

Het virus vermenigvuldigt zich in speekselklieren en wordt intermitterend uitgescheiden in het speeksel en de ontlasting, waarbij het aantal virusdeeltjes wisselt afhankelijk van de conditie van de drager.(Agut, Bonnafous et al. 2015, Agut, Bonnafous et al. 2016)

Reactivatie van HHV-6 komt voor bij immuungecompromitteerde patiënten door immuundeficiëntie of immuunsuppresie, (zoals patiënten na een beenmerg- of orgaantransplantatie, patiënten met hiv of patiënten met kanker die chemotherapie ondergaan).(Verhoeven, Claas et al. 2015, Munawwar and Singh 2016) Ook bepaalde geneesmiddelen (zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, zonisamide, allopurinol, salazosulfapyridine, diafenylsulfon en mexiletine) kunnen een reactivatie van HHV-6 uitlokken met klinische symptomen als koorts, rash, leucocytose, hepatitis of nierfalen (DRESS=Eng.: Drug Rash with Eosinophilia and Symptomatic Symptoms; geneesmiddelenexantheem met eosinofilie en symptomatische symptomen). Dit kan ook beperkt blijven tot de huid (Pityriasis Rosea).(Agut, Bonnafous et al. 2016, Drago, Ciccarese et al. 2016)

Na transplantatie kan HHV-6 (hoge) koorts, huiduitslag, pneumonie, encefalitis en beenmergsuppressie veroorzaken. Bij transplantatiepatiënten begint de ziekte gewoonlijk 2 tot 6 weken na de transplantatie. Deze kan enerzijds ontstaan door farmacologisch geïnduceerde immunosuppressie met reactivatie van een bestaande HHV-6 infectie, anderzijds door donatie van een HHV-6-besmet orgaan aan een seronegatieve ontvanger.(Lautenschlager and Razonable 2012, Hall Sedlak, Hill et al. 2016) 

HHV-6 wordt met een aantal neurologische ziekten in verband gebracht als een subtype van MS, Guillain-Barré, encefalitis en epilepsie.(Yao, Crawford et al. 2010, Mohammadpour Touserkani, Gainza-Lein et al. 2016) Als opportunistische infectie wordt het virus ook gedetecteerd in verschillende organen als hart (Lautenschlager and Razonable 2012), lever (Hill, Myerson et al. 2014) en de schildklier.(Chapenko, Roga et al. 2016) Hierbij is het niet altijd duidelijk of het om een primo infectie gaat of een reactivatie.

Na de primaire infectie worden antistoffen gevormd die beschermen tegen een re-infectie. Het doormaken van een infectie met HHV-6 geeft geen bescherming tegen HHV-7 en bovendien kan het HHV-7  een latente HHV-6-infectie reactiveren. Een tweede episode van exanthema subitum is zeldzaam. Op tweejarige leeftijd is meestal seroconversie opgetreden na doormaken van HHV-6, op vijf- of zesjarige leeftijd na het doormaken van HHV-7.

De mens.

Direct

Besmetting door HHV-6 en HHV-7 kan optreden via speeksel, aerogeeen (druppelverpreiding bij hoesten en praten), placenta, bloedtransfusie en/of orgaandonatie. Het virus bindt zich ook aan spermacellen, mogelijk klinische consequenties worden onderzocht.(Kaspersen, Larsen et al. 2012) Mogelijk is er nog een besmettingsweg, immers diverse HHV-6 cellen zijn gevonden in de vrouwelijke genitaliën, maar hier wordt nog verder onderzoek naar gedaan.(Leach, Newton et al. 1994, Marci, Gentili et al. 2016)

Horizontale transmissie via speeksel lijkt, in ieder geval voor HHV-6B en HHV-7, de meest voorkomende route van verspreiding te zijn. Hierbij wisselt het aantal virusdeeltjes afhankelijk van de immuunrespons van de drager. Sporadisch is ook HHV-6A in speeksel aangetroffen.

Verticale transmissie vindt hoofdzakelijk plaats (ongeveer 85%) door overerving en integratie van het virus in het menselijke genoom en in mindere mate doordat het virus de placenta kan passeren.(Hall, Caserta et al. 2008) Congenitale infectie wordt geschat op 1-2% van de kinderen en komt vaak symptoomloos voor; gevallen van epilepsie met en zonder koorts zijn beschreven. Nosocomiale/iatrogene transmissie vindt plaats bij bloedtransfusie of orgaandonatie van besmette producten.

Het is onbekend hoe lang men in de acute fase besmettelijk is. De periode van uitscheiding bedraagt 60-90 dagen. Hierna blijft het virus latent aanwezig en de patiënt is potentieel levenslang besmettelijk.

De mate van besmettelijkheid tijdens de acute infectie en tijdens de hierna volgende latente fase is onbekend.

Er is in de public health-praktijk zelden een indicatie voor diagnostiek van HHV-6 of HHV-7-infectie. Aantonen van een primaire infectie of re-activatie is vooral relevant bij onbegrepen klachten of koorts bij personen met een immuundeficiëntie. Echter, het klinisch beeld van de zesde ziekte kan lijken op mazelen of rubella en aanvullende diagnostiek kan dan wel relevant zijn (zie ook: Algoritme Exanthemen; Richtlijn voor GGD bij melding exantheem).

Diagnostiek is slechts in enkele centra in Nederland beschikbaar. Geadviseerd wordt om bij het aanvragen van diagnostiek vooraf met de arts-microbioloog te overleggen over de indicatie, testmethode en afname van de monsters.

Directe diagnostiek

Een primaire infectie of re-activatie van HHV-6 is aantoonbaar door PCR.

Ongeveer 1% van de populatie in Europa en de VS heeft chromosomaal geïntegreerd HHV-6 (ciHHV-6). Bij deze personen wordt een hoge HHV-6-DNA-load gevonden met HHV-6-PCR op ‘whole blood’, maar kan ook HHV-6-PCR op serum of plasma sterk positief zijn en onterecht actieve HHV-6-replicatie suggereren. Het is daarom belangrijk om ciHHV-6 te onderscheiden van een actieve HHV-6-viraemie. Dit kan m.b.v. rtPCR en door vergelijking van de HHV-6-PCR signalen op whole blood en op plasma. De prevalentie van ciHHV-6 varieert van 0,2% in Japan en 0,6% in Canada tot 1,0%-3,0% in Europa (Pellett et al. 2012; Clark 2016).

Infectie met HHV-7 is aantoonbaar door PCR.

Indirecte diagnostiek

Voor HHV-6 is gepaarde serologie mogelijk (IgG-titerstijging; detectie van IgM vooral bij primo-infectie). Er is in Nederland voor HHV-7 geen serologie beschikbaar.

N.v.t.

N.v.t.

Vooral patiënten met een verminderde immuniteit door:

1. een stoornis in de cellulaire immuniteit (bijvoorbeeld bij maligne proliferatieve ziekten, SLE, virale infecties (hiv, virale hepatitis);
2. gebruik van bepaalde immunosuppressiva na bijvoorbeeld een transplantatie (glucocorticosteroïden, ciclosporine, cyclofosfamide, methotrexaat, antithymocytenglobuline).

De beschreven ziekten gerelateerd aan een HHV-6 reactivatie betreffen vooral ontvangers van een orgaan- of bloedtransplantatie (SOT, HSCT). Zij ontwikkelen symptomen zoals koorts, huiduitslag, hepatitis, beenmergsuppressie, afstotingsreactie, pneumonie en encefalitis. (AAP 2018) (SOT = Eng.: Single Organ Transplant; transplantatie van één orgaan; HSCT = Eng.: Hematopoietic stem cell transplantation; transplantatie van beenmerg of andere bloedvormende cellen).

Het virus komt wereldwijd voor. In de VS, waar de sero-epidemiologie van HHV-6(A/B) goed is beschreven, zijn prevalenties gevonden van 77% op de leeftijd van 2 jaar en bij gezonde volwassenen in Japan van meer dan 90%.(Tesini, Epstein et al. 2014) Primaire infecties bij kinderen in Europa, USA en Japan worden voornamelijk veroorzaakt door HHV-6B, in Afrika HHBV-6A.(Bates, Monze et al. 2009) Cijfers over HHBV-6A zijn tot nu toe nog niet veel gepubliceerd aangezien de differentiatie tussen A en B voorheen moeilijk was. Om nog onbekende redenen wordt de klinische diagnose exanthema subitum vaker gesteld in Japan dan in andere landen.

HHV-7 komt over de hele wereld voor, alleen in Japan zijn lagere seroprevalentiecijfers van HHV-7 zijn gevonden.

De prevalentie van overgeërfde chromosomaal geïntegreerde hhv-6 (icihhv-6) verschilt per land en is ongeveer 1% (0.2%-3%).(Clark 2016)

Gegevens over het voorkomen in Nederland zijn schaars, maar er zijn geen redenen om te veronderstellen dat het voorkomen in Nederland afwijkt van dat in de VS, Japan en andere westerse landen.

Actieve immunisatie
Niet van toepassing.

Passieve immunisatie
Niet van toepassing.

Er zijn naast de basishygiënemaatregelen zoals hand- en hoesthygiëne, geen bijzondere hygiënemaatregelen nodig. Handhygiëne is een maatregel die met name door ouders/verzorgers van kleine kinderen en medewerkers van kindercentra dient te worden uitgevoerd. (Zie ook: Hygiënerichtlijn voor kinderdagverblijven, peuterspeelzalen en buitenschoolse opvang)

Desinfectie is niet van toepassing, reiniging volstaat.

Conform de richtlijn Standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Als zich in een instelling twee of meerdere gevallen met klachten en symptomen passend bij de ziekteverwekker uit deze richtlijn voordoen, kan er sprake zijn van meldingsplicht op basis van artikel 26 Wet publieke gezondheid.

Niet nodig.

Niet nodig vanwege de hoge prevalentie van asymptomatische verspreiders in de algemene populatie.

Niet nodig vanwege de hoge prevalentie van asymptomatische verspreiders in de algemene populatie.

Niet nodig vanwege de hoge prevalentie van asymptomatische verspreiders in de algemene populatie.

Wering van bekende uitscheiders van HHV-6 is niet zinvol. Gezien het feit dat een groot deel van de bevolking geïnfecteerd is met HHV-6 en periodiek het virus weer uitscheidt, moet men ervan uitgaan dat iedereen het virus kan verspreiden en alle lichaamsvloeistoffen mogelijk besmet zijn.

Niet nodig.

Een koortswerend middel zoals paracetamol is meestal voldoende bij een immuungecompromitteerde patiënt. Antivirale middelen als nucleoside-analoga (ganciclovir (GCV), pyrofosfaatanalogon (foscarnet) en cidofovir en artesunaat zijn in vitro effectief tegen HHV-6(A/B).(Prichard and Whitley 2014, De Clercq and Li 2016) GCV is op dit moment het medicijn van eerste keuze bij personen met een verhoogde kans op ernstig beloop.