Hantavirusinfectie Richtlijn

Hantavirussen zijn RNA-virussen en behoren tot de familie Bunyaviridae, waar ook de Nairo- en Phlebovirussen toe behoren, die respectievelijk Krim-Congo hemorrhagische koorts en Rift valley koorts veroozaken. Momenteel worden er meer dan 40 verschillende hantavirus-serotypen onderscheiden Het type hantavirus is bepalend voor de ziekteverschijnselen die kunnen optreden. Elk type hantavirus is in principe geassocieerd met één primaire gastheer. Niet alle serotypen zijn pathogeen voor de mens (zie tabel hieronder voor de meest relevante, voor de mens pathogene hantavirussen die voorkomen in Europa) (Reu2009).

Na besmetting via aerosolen dringt het virus waarschijnlijk via specifieke receptoren de endotheelcel binnen en vermenigvuldigt zich daar. Daarna vindt verspreiding plaats via de bloedbaan. Virus-antigeen is aan te tonen in endotheelcellen door het gehele lichaam, waarbij de hoogste concentratie virus gevonden wordt in long- en nierweefsel. Specifieke antilichamen zijn aantoonbaar zodra de eerste symptomen ontstaan. Het ernstige ziektebeeld wordt veroorzaakt doordat vaatwanden beschadigd raken door enerzijds de invasie van virus in endotheelcellen en anderzijds door immunopathologische mechanismen. Waarschijnlijk draagt een hoge activiteit van cytokineproducerende cellen bij tot de schade aan nieren en longen. (Hey2011, Zuck99) Bij overleden patiënten is het virus met name aan te tonen in longendotheelcellen (HPS) of in nierendotheel (HFRS). Inhalatie binnenshuis en eventuele pathologie van het ademhalingsstelsel van de gastheer (bijvoorbeeld als het gevolg van roken) dragen bij aan de kwetsbaarheid voor ziekte en transmissie. (Vap2010)

De incubatietijd van de in Europa circulerende typen is enkele tot 60 dagen (meestal 2-4 weken). (Reu2011)

Ongeveer 90% van alle hantavirusinfecties verlopen subklinisch. Als er wel symptomen zijn verschillende deze in de eerste fase in de diverse werelddelen niet van elkaar: acute koorts, hoofdpijn en malaise, na 3-4 dagen gevolgd door misselijkheid, braken en pijn in buik en lage rug (toxische fase).

Nephropathia epidemica (NE)

De in (Noord-)Europa voorkomende NE-vorm (nephropathia epidemica, NE) leidt zelden tot bloedingen en leidt in minder dan 1% van de klinische gevallen tot de dood; hemodialyse is zelden geïndiceerd. Het karakteristieke klinische beeld bij presentatie bestaat uit algemene malaise en koorts in combinatie met matige proteïnurie, oligurie, een toenemende nierinsufficiëntie en hevige pijn in de nierloges. De pijn wordt veroorzaakt door een zwelling van de nieren binnen hun kapsel als gevolg van een interstitiële ontsteking met oedeem. Hemodialyse is geïndiceerd bij 5-7% van de patiënten. Op grond van deze verschijnselen kan men, in afwachting van de resultaten van serologisch onderzoek, de diagnose vermoeden en kan de patiënt gerustgesteld worden omdat het spontane herstel zich binnen een paar dagen zal inzetten. Een enkele keer is encephalomyelitis beschreven. (Krau03) De meeste patiënten herstellen restloos binnen 2-3 weken. (Reu2011)

Hemorragische koorts (HFRS)

Bij de hantavirusvarianten in Europa en Azië kan ongeveer één week na de eerste ziektedag een ernstige nierinsufficiëntie ontstaan met oligurie (kleine urineproductie) en proteïnurie (eiwit in de urine) en kans op pulmonaal oedeem en cerebrovasculaire accidenten. Soms zijn er conjunctivale bloedingen en petechiae over de romp en op palatum(haemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS).

De case fatality rate varieert (in Azië groter dan in Europa) maar is kleiner dan 10%. De overige patiënten genezen restloos. Opvallend is dat de ziekte-incidentie bij mannen groter is dan bij vrouwen, maar dat de ziekte bij vrouwen vaker ernstiger verloopt dan bij mannen. (Klei2011)

Longsyndroom (HPS)

Hantavirusinfecties in Noord- en Zuid-Amerika leiden na de prodromale fase met koorts van drie tot vijf dagen tot tachypneu, tachycardie en hypotensie, gevolgd door een adult respiratory distress syndrome, ARDS, met pulmonaal oedeem en hartfalen (hanta pulmonary sydrome, HPS). Als patiënten niet in dit stadium overlijden, bestaat de behandeling in het ziekenhuis uit symptoombestrijding en ondersteuning van vitale functies. De mortaliteit is circa 50%, de overige patiënten genezen meestal restloos. (Hey2011, Zuck99, Wat2014)

Er zijn aanwijzingen dat immuniteit serotypespecifiek is en levenslang blijft bestaan. (Hey99, Krug11)

Wereldwijd zijn knaagdieren de voornaamste dragers en verspreiders van hantavirussen zonder dat ze er zelf ziek van worden. Hantavirus is echter ook aangetroffen in mollen, vleermuizen, katten, honden en varkens, al is het onduidelijk in hoeverre hantavirus in deze dieren leidt tot ziekte bij de mens. (Reu2013, Wat2014)) Horizontale besmetting tussen de knaagdieren vindt plaats door krabben, bijten en aerosolen. Via urine, feces en mogelijk speeksel wordt het virus door de dieren uitgescheiden en kan de mens besmet raken. Besmette knaagdieren scheiden het virus gedurende vele maanden uit. Met name als de lokale knaagdierpopulatie groot is doen zich ziektegevallen onder mensen voor.

Elk type hantavirus lijkt gebonden te zijn aan een of enkele knaagdiersoorten. Zo is de ook in Nederland veel voorkomende rosse woelmuis (Myodes glareolus) de drager van het puumalavirus. De rosse woelmuis komt in beboste gebieden voor en huist onder andere in heggen. In het najaar en de winter neemt het aantal woelmuizen toe en komt de muis ook in tuinen en schuren van huizen die dichtbij bossen of parken zijn gelegen. De kans op besmetting van mensen neemt hierdoor toe. Ook de nabijheid van knaagdieren, hun uitwerpselen in en om huizen en/of werk verhoogd significant de kans op hantavirusinfectie bij de mens. (Wat2014) Op de Balkan en in Oost-Europa zijn de grote bosmuis (Apodemus flavicollis) en brandmuis (Apodemus agrarius) dragers van respectievelijk het Dobrovavirus en Saaremavirus.

In Azië is de op het platteland verblijvende brandmuis (Apodemus agrarius) drager van het hantaanvirus en in Amerika zorgt de hertmuis (Peromyscus maniculatus) in de landelijke gebieden voor verspreiding van het Sin Nombre-Virus.

Overdracht in urbane gebieden is in Engeland en Azië beschreven waarbij de (bruine en zwarte) rat (Rattus norvegicusen R. rattus) het virus verspreiden.

Verder zijn over de gehele wereld bij verschillende soorten knaagdieren nog hantavirussen ontdekt die voor de mens niet schadelijk zijn, zoals het Leakyvirus bij de huismuis (Mus musculus).

De dichtheid van de knaagdierpopulatie is een goede voorspeller van het aantal humane hantavirusinfecties. Klimatologische en ecologische veranderingen zorgen voor betere overleving van knaagdieren. Warmere winters leiden tot betere voedselbeschikbaarheid voor knaagdieren (“mastjaren”), waardoor hun overlevingskansen stijgen. Daarnaast is gebleken dat de rosse woelmuis, die het reservoir is voor het puumalavirus, afhankelijk is van de beschikbaarheid van zaden van bepaalde bomen en struiken. (Wats2014)

Besmetting vindt plaats door inhalatie van aerosolen van feces en urine van besmette knaagdieren. Aerosolen ontstaan onder andere door schoonmaakwerkzaamheden (met stoffer en blik muizenkeutels opvegen!) of het ventileren van een voordien afgesloten ruimte (zomerhuis, schuur, zolder) waardoor virusdeeltjes in stof, opgedroogde feces of nestmateriaal opwaaien.

Mogelijk kan besmetting ook plaatsvinden na bijtaccidenten met besmette knaagdieren, aanraking van besmette producten waarna contact is met neus en/of mond, en na het eten van door knaagdieren besmet voedsel. Er zijn maar twee gevallen beschreven van laboratoriummedewerkers die via een beet van een knaagdier besmet zijn geraakt met het puumalavirus. Alleen het Andes virus kent een overdracht van mens tot mens, door direct intermenselijk contact. (Wats 2014)

De incidentie van ziekte als gevolg bij de mens hangt af van drie factoren:

1. de mate van blootstelling aan het virus;
2. de frequentie van blootstelling aan het virus;
3. het aantal infecties dat leidt tot ziekte. (Reu2013)

In Argentinië en Chili zijn publicaties over mogelijke nosocomiale uitbraken beschreven maar een overdracht van mens op mens is nooit bewezen. (Hey2011)

Knaagdieren kunnen maandenlang drager zijn.

De geïnfecteerde mens is waarschijnlijk eindgastheer en dus niet besmettelijk voor anderen. Hoe lang het virus buiten het gastheer-knaagdier infectieus blijft hangt af van de omgevingscondities. Puumalavirus kan in bepaalde omstandigheden buiten de gastheer nog weken infectieus blijven (Reu2013):

• bij lage temperaturen;
• in vochtige aarde;
• bij een laag niveau van UV-straling.

Directe diagnostiek

Isolatie van hantavirussen vereist werken op beheersingsniveau 2 of 3, afhankelijk van het hantavirus type en wordt dus ook niet gebruikt bij het vaststellen van een diagnose.

Door middel van RT-PCR is het mogelijk om te zoeken naar specifiek nucleïnezuur van hantavirussen . Voorkeurs materiaal is serum of plasma en urine dat vroeg tijdens de infectie is afgenomen (binnen een week na eerste ziekteverschijnselen). Daarnaast is in principe elk weefselbiopt (met name dat van longen en nieren) geschikt voor direct onderzoek bij zowel patiënten als het gastheer-knaagdier. Viremie is echter zeer kort en hantavirus infecties worden zelden vastgesteld op basis van genoomdetectie.

Indirecte diagnostiek

De aangewezen methode voor de diagnostiek van hantavirussen is serologie. Bij 50-75% van de NE-patiënten, veroorzaakt door puumalavirus (PUUV), is tien dagen na het begin van de ziekte de IgM PUUV serumtest positief. Een titerstijging van IgG-antistoffen in gepaarde sera afgenomen met een verschil van minimaal 14 dagen, of het aantonen van IgM-antistoffen duidt op een hantavirus infectie in het acute stadium. Voor de humane hantavirussen bestaan serologische testen, waaronder immunofluorescentie testen (IFA) en enzym immuno testen (ELISA).

Typering van hantavirussen door middel van serologie wordt bemoeilijkt door uitgebreide kruisreactiviteit tussen verschillende hantavirussen binnen serogroepen maar ook tot op zekere hoogte tussen serogroepen. Confirmatie voor serotypering kan met behulp van een virus neutralisatie test die internationaal beschikbaar is in een klein aantal gespecialiseerde laboratoria.

Routine serologische diagnostiek kan worden verricht door de virologische laboratoria van het Erasmus MC of het RIVM.

Bij bijzondere vraagstellingen is typering mogelijk bij het RIVM en Erasmus MC voor zowel humaan als in dierreservoirs.

N.v.t.

De volgende factoren zijn in verband gebracht mijn een verhoogde kans op infectie (Reu2013):

• mannen in de arbeidsleeftijd;
• roken;
• wonen in gebouwen met gaten waardoor ongedierte kan komen;
• het zien van ongedierte of hun excreta.
   

Hantavirusinfecties bij kinderen verlopen veel milder dan bij volwassenen en er zijn bij kinderen zelden complicaties of invasieve therapieën nodig (Hutt2011).

De ziekte verloopt bij vrouwen vaker ernstiger dan bij mannen, maar er zijn geen specifieke groepen bekend die een ernstiger beloop kennen.

Naar schatting worden wereldwijd jaarlijks 60.000-150.000 mensen met hantavirusinfectie in het ziekenhuis opgenomen.

Afrika

In Afrika is de seroprevalentie in mensen zelfs groter dan 10%, toch worden er maar sporadisch gevallen van hantavirusinfectie gemeld. Het eerste geval van hantavirusinfectie werd gemeld in 1987 in de Republiek Centraal Afrika. In de meeste landen van Afrika zijn nauwelijks diagnostische test voor mensen voorhanden.(Wat2014)

Amerika

In het Amerikaanse continent zijn sinds de ontdekking in 1993 259 gevallen van HPS gemeld (van 1999-2003).

• Argentinië, Brazilië en Chili rapporteren ongeveer evenveel gevallen van hantavirusinfectie per jaar:
  Argentinië gemiddeld 76 per jaar;
  Brazilië gemiddeld 61 per jaar;
  Chili gemiddeld 52 per jaar.

• In Noord-Amerika wordt er juist en toename van het aantal gevallen gezien in specifieke jaren (meer dan 40 gevallen in 1993, 1999, 2000 en 2006). In 2012 was er een uitbraak van HPS bij totaal 10 kampeerders in Yosemite park, Amerika. Van de 10 gevallen zijn er 3 personen overleden. De kampeerders hadden allemaal in zogenaamde tent-cabines geslapen. In de isolatie van deze tenten werden tunnels en knaagdiernesten gevonden. In 10 van de 73 gevangen muizen werd vervolgens het Sin Nombre virus aangetoond. (Nun 2014).

Australië

In Australië zijn hantavirus positieve knaagdieren aangetoond, maar er is nooit een geval van een humane hantavirusinfectie vastgesteld.

Azië

In Azië worden de meeste gevallen van hantavirusinfectie gemeld in China; van 37.814 gevallen in 2000 tot 11.248 in 2007. De overige Aziatische landen rapporteren er gezamenlijk nog geen 1.000 per jaar. De seroprevalentie bij mensen in Azië is groter dan 5%. Waarschijnlijk is er slechte toegang tot diagnostische testen in Azië (Wat2014).

Europa

In Europa komt hantavirusinfectie (NE) vooral voor in de noordelijke landen. In Zweden waren er in 1998 bijna 600 serologisch bevestigde nieuwe NE-patiënten; in Finland worden jaarlijks ongeveer 1000 patiënten met NE gemeld. De noordelijke landen samen rapporteren per jaar gemiddeld 2981 gevallen van hantavirusinfectie. Europees Rusland rapporteerde tussen 199 en 2008 per jaar gemiddeld 7.476 gevallen van hantavirusinfectie. De Balkanlanden rapporteren sporadisch gevallen van hantavirusinfectie. Frankrijk (gemiddeld 110 per jaar), België (gemiddeld 270 per jaar) en Duitsland (gemiddeld 526 per jaar) hebben tot op heden samen enkele duizenden gevallen van HFRS/NE geregistreerd. In verschillende landen zijn onderzoeken gedaan naar de seroprevalentie van hantavirussen onder de bevolking; de prevalentie varieerde van 8% (Zweden) en 6% (Finland) tot 1,7% (Duitsland), 1,6% (België) en< 1% (Frankrijk).Hey2011 Sinds 2005 is er een verheffing van het aantal humane gevallen in delen van Duitsland, Luxemburg, Frankrijk, Slovenië en België. Een uitbreiding van de endemische gebieden is waargenomen in België, Frankrijk, Nederland en Duitsland waarbij in Duitsland ook urbane gebieden endemisch geworden zijn. Er zijn echter veel Europese landen die geen epidemiologische data hebben over hantavirusinfecties bij mensen. (Reu2013)

In alle landen lijkt een toename van de knaagdierpopulatie overeen te komen met een toename van het aantal patiënten.

In Nederland komen vijf knaagdiersoorten voor die als gastheerreservoir voor hantavirussen kunnen fungeren:

• de rosse woelmuis;
• de veldmuis;
• de grote bosmuis;
• de zwarte rat;
• de bruine rat.
   

De rosse woelmuis komt overal voor in Nederland met uitzondering van Goerree-Overflakkee, Vlieland, Ameland, Schiermonnikoog en enkele poldergebieden boven het Noordzeekanaal in Noord-Holland. Op basis hiervan kunnen in Nederland theoretisch vier hantavirustypen circuleren; puumala, tula, dobrova en seoul. Het puumalavirus is tot nu toe aangetroffen in woelmuizen in Twente en Noord-Brabant en het tulavirus in veldmuizen in Noord-Holland, Zuid-Limburg en Twente. In 2015 is voor het eerst Seoul hantavirus in Nederlandse bruine ratten aangetoond. Humane infecties met het Seoulvirus in Nederland zijn, naast  een enkel geval dat opgelopen is in een laboratorium, in de afgelopen jaren bij vijf personen gerapporteerd; deze waren gerelateerd aan gehouden ratten.

Voor Nederland (en de ons omringende landen) lijkt het puumalavirus het belangrijkste virus te zijn, hoewel infecties met het Tulavirus (TULV) niet uitgesloten kunnen worden wegens kruisreactiviteit in de op serologie gebaseerde diagnostiek en de te verwachten vergelijkbare symptomen. (Reu2011)

In 1984 werd voor het eerst melding gedaan van een ziektegeval van hantavirus (seoul) in Nederland onder laboratoriumpersoneel van het RIVM dat met knaagdieren werkte. Sinds de meldplicht van hantavirusinfecties van 2008 worden er per jaar enkele gevallen van hantavirusinfecties gemeld. Gezien de onderdiagnostiek in Nederland (met name bij de asymptomatische en mild verlopende infecties), is de incidentie van hantavirusinfectie in Nederland niet duidelijk. De seroprevalentie die gemeten is onder inwoners van 19 gemeenten in risico en niet-risico gebieden is 1,1%. (Reu2011, Reu2009, San2014)

Er bestaat geen vaccin.

De beste manier om besmetting te voorkomen is het mijden van contact met knaagdieren, hun nesten en uitwerpselen. Dit geldt zowel binnenshuis als buiten (bijvoorbeeld tijdens het kamperen, maar ook het uitruimen van schuren of buitenhuizen).

Om te voorkomen dat knaagdieren woningen binnen komen dienen gaten gedicht te worden en voedsel in goed afgesloten ruimten bewaard te worden. Afval dient in afgesloten containers bewaard te worden.

Om aerosolvorming te voorkomen mogen uitwerpselen, urine en nestmateriaal van de gastheren niet worden opgeveegd maar moeten ’nat’ verwijderd worden. Bij het hanteren van knaagdieren, hun nest of uitwerpselen, dient men altijd met de rug tegen de wind in te gaan staan. Bij het schoonmaken van een mogelijk besmette ruimte en/of bij het vangen en/of verzamelen van dierlijk materiaal voor onderzoek (door de dierplagenbestrijdingdienst) dienen rubberhandschoenen, overall, schoenhoezen en een mond-neusmasker (<5 micron, FFP2) gedragen te worden (Ols03). Het gebruik van ratten- of muizenvallen verhoogt juist de kans op hantavirusinfectie, omdat er dan direct contact is met knaagdieren (Wats2014).

Ruimten ventileren is wenselijk, hierbij moet men de ruimte verlaten én deuren en ramen minimaal 30 minuten tegen elkaar open kunnen zetten (cross-ventilatie) (Mill02).

Algemeen: om aerosolvorming te voorkomen nooit starten met droog afnemen, er moet altijd nat gereinigd worden.

Voor oppervlakken adviseert de CDC een 10%-bleekoplossing.

Verder conform de standaardmethoden in de richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Hantavirusinfectie is een meldingsplichtige ziekte groep C.

Het laboratorium en de arts melden een geval van hantavirose binnen 1 werkdag aan de GGD. De GGD meldt anoniem conform de Wet publieke gezondheid binnen 3 dagen aan het CIb van het RIVM.

Meldingcriteria: 
Een persoon met ten minste één van de volgende symptomen:

• koorts;
• nierfunctiestoornis;
• trombocytopenie;

in combinatie met ten minste één van de volgende laboratoriumcriteria:

• aantonen van hantavirus;
• significante titerstijging IgG;
• hoge IgM- of IgA-titer.

Omdat het een zoönose betreft kan contact worden opgenomen met de veterinair inspecteur van de Voedsel- en Waren Autoriteit.

Om knaagdieren te kunnen bestrijden zal de hulp van de ongediertebestrijdingdienst ingeroepen moeten worden.

Om zorgvuldig onderzoek van zowel patiëntenmateriaal als dierlijk materiaal te kunnen verrichten zal een beroep op het serologisch laboratorium van het Erasmus MC of het RIVM kunnen worden gedaan.

Bij een bewezen humaan geval is bronopsporing zinvol, met name indien besmetting binnenshuis heeft plaatsgevonden. Reiniging van de ruimte kan voorkomen dat anderen ziek worden.

Niet nodig: 90% van de puumala-infecties verloopt mogelijk asymptomatisch. Therapeutisch of profylactisch heeft vroege opsporing geen consequenties.

Omdat er geen mens-op-mensoverdracht mogelijk is, hoeft de patiënt of zijn omgeving geen maatregelen te treffen om overdracht te voorkomen. Wel dient nagegaan te worden of de omgeving ook bloot kan staan aan dezelfde bron van besmetting. Zo mogelijk dient de bron bestreden te worden (zie ook 10.2).

Het hantavirus is niet van mens tot mens overdraagbaar. Wering is niet van toepassing.

Er bestaan geen profylactische medicijnen.

De behandeling is gericht op de bestrijding van de symptomen. Dialyse is vaak nodig bij HFRS, zelden bij NE.