Onderbouwing bij LCI-richtlijn Rabiës



Rabiësinfecties bij de mens: diersoort van blootstelling

Aanbevelingen

In de richtlijn kan in de paragraaf Dierlijke reservoirs worden opgenomen dat honden de belangrijkste bron van lyssavirusinfecties bij de mens wereldwijd zijn (>85%) en het primaire reservoir vormen voor rabiësinfecties bij de mens. Ook kan in de paragraaf Besmettingsweg worden opgenomen dat beten de voornaamste route van blootstelling zijn. De bevindingen uit de literatuur sluiten aan bij het huidige beleid in de richtlijn, waarbij incidenten met minimale blootstelling aan speeksel van zoogdieren (zoals krabben, of likken over oppervlakkig beschadigde huid) als type II-blootstelling worden beoordeeld en een postexpositievaccinatieserie volstaat.

Van bewijs naar aanbeveling (overwegingen)

Kwaliteit van het bewijs

Er zijn weinig studies die aan de uitgangsvraag voldeden, met een lage bewijskracht omdat het om observationeel onderzoek gaat. De meeste geïncludeerde studies betroffen retrospectieve studies, waarbij de verzamelde informatie over de blootstelling (diersoort van blootstelling en type blootstelling) van humane rabiësgevallen veelal niet compleet was. Ook was de dataverzameling soms afhankelijk van de herinnering van familieleden/naasten en daardoor mogelijk minder betrouwbaar. Doordat rabiës niet altijd wordt herkend en/of gebruik wordt gemaakt van traditionele geneeskunde – met name in rurale gebieden – betreft het aantal humane rabiësgevallen gerapporteerd in de studies waarschijnlijk een onderschatting. De studies waren zeer heterogeen: de beschreven bevestigde humane gevallen vonden in verschillende landen plaats en de studies verzamelden en rapporteerden de data op verschillende wijze. 

Aanvullende literatuur en internationale richtlijnen

De WHO World Health Organization (World Health Organization ) beschrijft in verschillende bronnen dat humane rabiësinfecties primair worden veroorzaakt door honden, in de meeste gevallen na een beet waarbij direct contact is met speeksel in de verwonding (WHO 2018a, 2018b, 2024, WHO Collaborating Centre for Rabies Surveillance & Research 2025). Daarnaast kunnen ook vleermuizen zorgen voor RABV-besmettingen in bepaalde delen van de wereld, zoals in de VS (PAHO 2023, Udow 2013).

In het Verenigd Koninkrijk, België en Duitsland worden incidenten waarbij sprake is van minimale blootstelling aan speeksel (zoals krabben of likken over oppervlakkig beschadigde huid) beoordeeld als type II-blootstelling, in deze gevallen wordt geen rabiës immunoglobuline (RIG) toegediend (Agentschap Zorg & Gezondheid 2022, RKI 2022, UKHSA 2024). 

Expert opinion en de praktische vertaling naar Nederlandse situatie 

Experts uit de rabiëswerkgroep geven aan dat contact met speeksel via een diepe verwonding, zoals een beet, waarschijnlijk inderdaad de voornaamste besmettingsroute is. Hierbij kan wel sprake zijn van bias: een (honden)beet wordt waarschijnlijk gemakkelijker onthouden en daardoor mogelijk vaker gerapporteerd door naasten van de patiënt/overledene (die meestal zelf niet (meer) aanspreekbaar is). Daarnaast wordt rabiës mogelijk niet altijd herkend, zie ook hierboven bij de bespreking van de algehele kwaliteit van het bewijs. Van humane rabiësgevallen met vleermuizen als diersoort van blootstelling is wel al langer bekend dat overdracht ook via oppervlakkig contact kan plaatsvinden. In het huidige beleid (zoals per juni 2024 opgenomen in de richtlijn) worden incidenten met een minimale blootstelling aan speeksel, zoals krabben of likken over oppervlakkig beschadigde huid, als type II-blootstelling beoordeeld (tenzij er bevestiging of een sterke verdenking is dat het dier daadwerkelijk rabiës heeft). Dit betekent dat een postexpositievaccinatieserie volstaat en RIG niet is geïndiceerd. Een uitgebreide toelichting bij dit beleid, opgesteld ten tijde van de invoering in 2024, staat onderaan deze bijlage.

Methode

Uitgangsvraag

  • Wat is bij personen wereldwijd met een bevestigde lyssavirusinfectie of klinische verschijnselen van rabiës, bekend over de diersoort waardoor zij besmet zijn geraakt? Wat is de proportie humane besmettingen per diersoort van blootstelling voor:
    • Honden
    • Katten
    • Vleermuizen
    • Andere zoogdieren

      Daarbij ook een overzicht geven van:
    • Het soort blootstelling (een beet, krab, lik of ander contact met speeksel van een dier)
    • Geografische locatie 

Om de uitgangsvraag te onderzoeken is gezocht naar observationele studies naar personen (wereldwijd) met bevestigde lyssavirusinfecties of klinische verschijnselen van rabiës, waarbij het (vermoede) dier van blootstelling en/of het type blootstelling bekend/vermeld was. Zie de annex voor de gehanteerde selectiecriteria. Omdat deze onderzoeksvraag niet gericht is op een interventie, is er geen PICO patient, intervention, comparison, outcome (patient, intervention, comparison, outcome) opgesteld. Ook is om die reden geen gebruikgemaakt van GRADE. De geïdentificeerde literatuur is systematisch geselecteerd en beoordeeld. Vervolgens zijn de uitkomsten narratief samengevat en zijn conclusies geformuleerd. De vertaling van de resultaten naar de praktijk wordt besproken bij ‘Overwegingen’.

Zoekactie

Voor deze uitgangsvraag is een zoekactie uitgevoerd in Medline en Embase naar Engelstalige artikelen gepubliceerd tussen 1 januari 2010 en 19 februari 2024. Aanvullend is gezocht naar reviews gepubliceerd voor 2010. Zie de annex voor de volledige zoekstrategie.

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde in totaal 381 unieke artikelen op (waaronder 16 reviews gepubliceerd voor 2010).Na het beoordelen van de resultaten op titel en abstract, zijn 23 referenties geselecteerd voor de beoordeling op basis van het volledige artikel. Na de beoordeling van de volledige tekst zijn 16 artikelen geïncludeerd voor de uitgangsvraag en samengevat – waaronder 1 artikel uit de referentielijst van de gevonden artikelen. Zie de annex voor de flowchart van de selectie met exclusietabel, tabel met studiekarakteristieken en kwaliteitsbeoordeling.

Samenvatting literatuur

Er waren relatief weinig studies beschikbaar over mensen met een bevestigde lyssavirusinfectie of klinische verschijnselen van rabiës waarbij informatie over de diersoort van blootstelling bekend was. Uit de 16 studies die wel geïncludeerd konden worden, kwam naar voren dat in het overgrote deel (85-100%) van de humane rabiësgevallen de overdracht van het virus werd veroorzaakt door een hond. Tussen 0-6% van de gevallen werd veroorzaakt door blootstelling aan een kat. Bij een nog kleiner deel van de beschreven gevallen was de vermoede oorzaak blootstelling aan een wild dier. In geen van de in deze studies beschreven gevallen was er sprake van blootstelling aan een vleermuis. De algehele kwaliteit van het bewijs was laag en er was mogelijk sprake van vertekening in de studies, zie hiervoor de Overwegingen. Hoewel in de meeste studies werd gesproken over ‘beten’, was niet altijd duidelijk of het type blootstelling ook daadwerkelijk was onderzocht/hier informatie over beschikbaar was. Vaak ontbraken details over het type blootstelling en ook was dit op basis van de beschikbare literatuur niet uit te splitsen per diersoort. In deze tabel zijn de uitkomsten samengevat:

Tabel Diersoort en type blootstelling van humane rabiësgevallen

Conclusies

Conclusie

Bewijskracht

Uit het beperkt aantal gevonden studies waarin de (vermoede) diersoort van blootstelling vermeld was kwam naar voren dat het overgrote deel van de beschreven humane rabiësgevallen veroorzaakt werd door een hond (85-100%) en een klein deel door een kat (0-6%). Bij een nog kleiner deel van de beschreven gevallen was de (vermoede) oorzaak blootstelling aan een wild dier en bij geen van de in deze studies beschreven gevallen was er sprake van blootstelling aan een vleermuis. De hier beschreven humane rabiësgevallen werden vooral veroorzaakt door een beet, een veel kleiner aandeel door krabben of ander contact, maar hier was weinig gedetailleerde informatie over beschikbaar. Ook was op basis van beschikbare literatuur het aantal beten of krabben niet te specificeren per diersoort.

Zeer laag

Toelichting beleid voor blootstelling door krabben en likken

In juni 2024 is de beoordeling van het type blootstelling aan het rabiësvirus aangepast. De mate van blootstelling aan speeksel is daarbij leidend geworden voor het beoordelen van het type blootstelling bij incidenten met zoogdieren. Deze beoordeling is onderdeel van de risicobeoordeling die het postexpositiebeleid bepaalt. Hieronder wordt een toelichting op de beleidswijziging gegeven.

  • Het aandeel van krabben aan humane rabiëscasuïstiek is beperkt ten opzichte van het aandeel van (multipele) beten. Bij krabben is sprake van indirecte blootstelling aan een geringe hoeveelheid speeksel via de nagels van een zoogdier. De kans dat op deze manier overdracht van RABV optreedt is aanzienlijk kleiner dan na een diepe beet (Ghosh 2020, Rana 2020), waarbij direct contact met speeksel optreedt in een verwonding. In het Verenigd Koninkrijk is reeds ervaring met dit beleid bij krabwonden (UKHSA 2024). 

  • In het Verenigd Koninkrijk, België en Duitsland wordt likken over oppervlakkig beschadigde huid reeds als type II-blootstelling beoordeeld (UKHSA 2024, Agentschap Zorg & Gezondheid 2022, RKI 2022). Uit recent experimenteel onderzoek op muizen (bij een klein aantal dieren, 6 per groep) trad na inoculatie van RABV in artificiële, oppervlakkige verwonding (type II) geen klinische infectie met RABV op (Kroh 2025). Dit bevestigt eveneens het beeld dat de kans op infectie met RABV na blootstelling van een oppervlakkige verwonding zoals een opengekrabde insectenbeten of wondkorst, waarschijnlijk kleiner is dan bij een diepe verwonding via een beet. 

  • In aanvulling op bovenstaande inhoudelijke argumenten, adviseert de WHO World Health Organization (World Health Organization ) (2018) om bij schaarste van RIG prioriteit te geven aan type III-blootstellingen met multipele verwondingen, diepe verwondingen of beten in hoog geïnnerveerde delen van het lichaam zoals hoofd, nek en handen, aan patiënten met een immuundeficiëntie en bij blootstelling aan bevestigd rabide dieren. In veel landen waar rabiës endemisch is en RIG schaars, wordt deze prioritering (noodgedwongen) gehanteerd. Daardoor bestaat PEP postexpositieprofylaxe (postexpositieprofylaxe ) na incidenten met minimale speekselblootstelling frequent enkel uit postexpositievaccinatieserie. Dit leidt niet tot een toename van humane rabiëscasuïstiek als gevolg van therapiefalen (Gan 2023). 

  • De LCI Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding ) en het LOI Landelijk Overleg Infectieziektebestrijding (Landelijk Overleg Infectieziektebestrijding ) vinden het daarom verantwoord om ook in Nederland incidenten met minimale blootstelling aan speeksel van zoogdieren, zoals krabben of likken over oppervlakkig beschadigde huid, als type II-verwonding te beoordelen. Daarom volstaat een postexpositievaccinatieserie en is RIG in principe niet (langer) geïndiceerd.

Geraadpleegde literatuur beleidswijziging juni 2024

Addendum: zoekstrategie en extra informatie literatuuronderzoek

Uitgangsvraag

  • Wat is bij personen wereldwijd met een bevestigde lyssavirusinfectie of klinische verschijnselen van rabiës bekend over de diersoort waaraan zij blootgesteld waren? Wat is de proportie humane besmettingen per diersoort van blootstelling voor:
    • Honden
    • Katten
    • Vleermuizen
    • Andere zoogdieren

      Daarbij ook een overzicht geven van:
    • Het soort blootstelling (een beet, krab, lik of ander contact met speeksel van een dier)
    • Geografische locatie 

Methode

Zoekactie
No.QueryResults
#26#25 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [review]/lim OR 'review':ti)19
#25#23 AND [<1966-2010]/py227
#24#23 AND [2010-2024]/py371
#23#22 AND ([article]/lim OR [article in press]/lim OR [review]/lim)581
#22#16 AND #21740
#21#17 OR #18 OR #19 OR #2072486
#20'bites and stings'/exp/mj OR 'dog bite'/exp OR 'cat bite'/exp OR 'skin injury'/exp/mj59383
#19('bite*' NEAR/2 ('dog' OR 'dogs' OR 'cat' OR 'cats' OR 'raccoon*' OR 'fox' OR 'foxes' OR 'bat' OR 'bats')):ti1489
#18'bite*':ti OR 'scratch*':ti OR 'animal attack*':ti OR 'animal exposur*':ti20666
#17('expos*' NEAR/2 ('bite*' OR 'scratch*' OR 'incident*' OR 'animal*')):ti953
#16#13 OR #157531
#15#11 AND #145750
#14'human'/exp OR 'human*':ti OR [humans]/lim27424778
#13#11 NOT #127412
#12[animals]/lim NOT [humans]/lim6463571
#11#8 OR #1012299
#10#7 AND #9374
#9'disease burden'/exp/mj OR 'monitoring'/exp/mj OR 'epidemiological data'/exp/mj OR 'epidemiology'/exp/mj963606
#8#6 AND #712270
#7'rabies'/exp/mj OR 'lyssavirus'/exp/mj OR 'rabies vaccine'/exp/mj14676
#6#3 OR #4 OR #513186
#5(('rabies*' OR 'lyssavir*' OR 'lyssa-vir*') NEAR/4 ('surveill*' OR 'epidemio*' OR 'burden' OR 'incidenc*' OR 'prevalenc*' OR 'monitor*')):ti594
#4(('rabies*' OR 'lyssavir*' OR 'lyssa-vir*') NEAR/4 ('diagnos*' OR 'confirm*')):ti400
#3#1 NOT #213129
#2(('rabies*' OR 'lyssavirus*' OR 'lyssa-virus*') NEAR/3 'suspect*'):ti,ab286
#1'rabies*':ti OR 'lyssavir*':ti OR 'lyssa-vir*':ti13396

 

Selectiecriteria

De studies moesten aansluiten op de uitgangsvraag. Alleen artikelen over personen met een bevestigde lyssavirusinfectie en/of klinische verschijnselen van rabiës werden geselecteerd. De (vermoede) dierlijke bron moest vermeld staan in het artikel. 

Resultaat

Selectie

 

Selectiecriteria voor uitgangsvraag
Exclusietabel
AuteurJaarTitelReden voor exclusie
Abdulmoghni2021Incidence, Trend, and Mortality of Human Exposure to Rabies in Yemen, 2011-2017: Observational Study

Voldoet niet aan uitgangsvraag

 

Devleesschauwer2016Epidemiology, Impact and Control of Rabies in Nepal: A Systematic ReviewVoldoet niet aan uitgangsvraag
Fooks2017RabiesVoldoet niet aan uitgangsvraag
Hikufe2019Ecology and epidemiology of rabies in humans, domestic animals and wildlife in Namibia, 2011-2017Voldoet niet aan uitgangsvraag
Horton2013Rabies in Iraq: Trends in Human Cases 2001-2010 and Characterisation of Animal Rabies Strains from Baghdad

Voldoet niet aan uitgangsvraag

 

Ruan2017Modeling the transmission dynamics and control of rabies in ChinaVoldoet niet aan uitgangsvraag
Shi-Gang2023Epidemiological and clinical features of human rabies in Dazu District, Chongqing, China from 2014 to 2021Volledige tekst niet beschikbaar
Wang2010Human rabies epidemiology in Shandong province, ChinaVolledige tekst niet beschikbaar
Tabel met studiekarakteristieken 
StudieSettingPopulatieUitkomstenBijzonderheden en limitaties (risk of bias)

Aklilu 2021

 

Retrospectieve studie

Ethiopian Public Health Institute, Ethiopië 

Rabiësgevallen gediagnosticeerd tussen jan 2015-okt 2019

 

Casusdefinitie: klinische diagnose

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=87
  • 83/87 (95,4%) veroorzaakt door hondenbeet; 1/87 (1,1%) door een kattenbeet/krab; 3/87 (3,4%) door een wild dier
  • Waarschijnlijk onderschatting van aantal rabiësgevallen (door missen van de diagnose) en het gebruikmaken van traditionele/spirituele behandeling

Bizri 2014

 

Retrospectieve studie

Libanon

Rabiësgevallen gerapporteerd aan de Lebanese Ministry of Public (LMOPH) Health tussen 2001-2012

 

Casusdefinitie: klinische diagnose

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=8
  • Alle gevallen werden veroorzaakt door een hondenbeet

 

  • Waarschijnlijk onderschatting van aantal rabiësgevallen, met name in rurale gebieden worden deze niet altijd herkend/gemeld

Dimaano 2011

 

Retrospectieve studie

San Lazaro Hospital, Filipijnen 

Alle patiënten met klinische rabiës tussen jan 1987-jun 2006

 

Casusdefinitie: aanwezigheid van hydrofobie 

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=1.839
  • 1.814/1.839 (98,6%) betrof dierenbeet
  • n=1.638 hondenbeten; n=49 kattenbeten
  • Meer informatie in artikel over locatie van de beet en incubatietijd

     

  • Aantal honden- en kattenbeten telt niet op tot totaal aantal dierenbeten in de studie; aangenomen dat het bij de rest van de gevallen niet bekend was om welk dier het gaat – dit wordt niet beschreven
  • Retrospectieve studie: dataverzameling veelal afhankelijk van herinnering familieleden
  • Diagnose op basis van hydrofobie, geen serologische/virologische tests

Gautret 2020

 

Literatuurreview

Wereldwijd

Rabiësgevallen onder reizigers* gerapporteerd in de literatuur tussen jan 2013-dec 2019

 

In de meeste gevallen met beschikbare informatie werd de diagnose gesteld o.b.v. PCR en CSF

 

*Personen die tussen het moment van infectie en diagnose een internationale grens zijn overgestoken of die besmet zijn geraakt na migratie

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=23
  • 13/23 (57%) was blootgesteld in Azië – met name in India (n=5) en de Filipijnen (n=3); 7/23 (30%) in Afrika – met name in Marokko (n=4); 2/23 (9%) in Centraal Amerika en 1/23 (4%). Meer details over de reis in het artikel
  • 20/23 betrof een dierenbeet/krab: waarvan n=17 honden; n=2 katten en n=1 waarschijnlijk een rode panda. In n=3 gevallen werd geen aan dieren gerelateerde wond gerapporteerd.
  • Uitgebreide search maar geen systematische review van de literatuur
  • Informatie veelal niet compleet, niet duidelijk of het om beet of krab ging en in meeste gevallen ontbrak informatie over het soort lyssavirus 

Hossain 2011

 

Retrospectieve studie

Infectious Disease Hospital, Dhaka, Bangladesh

Rabiësgevallen tussen jan 2004-dec 2008

 

Casusdefinitie: klinische diagnose

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=794
  • In n=20 was de dierlijke bron onbekend; in n=655 (91,7%) betrof het een hondenbeet; in n=41 een kat (5,7%); in n=11 (1,5%) een mangoeste en n=7 (1,0%) een vos/jakhals. In n=520 bekend of het een huis- of zwerfdier was; n=55 (10,6%) waren huisdieren waarvan n=45 honden (81,8%) en n=10 (18,2%) katten
  • Retrospectieve studie; niet alle informatie was beschikbaar/ compleet

Hossain 2012

 

Cross-sectionele studie

Bangladesh

Rabiësgevallen tussen apr-jun 2008

 

Casusdefinitie: klinische diagnose (door erkende arts; hydrofobie, aerofobie, fotofobie, agitatie, of hypersalivatie plus dierenbeet in de 3 maanden voor ontwikkeling symptomen) 

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=98
  • 89/98 (90,8%) betrof een hondenbeet; 8/98 (8,2%) een kattenbeet; in 1/98 onbekend (1%)
  • Korte studieperiode
  • Dataverzameling aan de hand van interviews met familieleden

Guzman 2022

 

Retrospectieve studie

San Lazaro Hospital, Filipijnen

Rabiësgevallen tussen 1 jan 2006-31 dec 2015

 

Casusdefinitie: klinische diagnose (blootstelling aan dier + hydrofobie of aerofobie, of plotselinge neurologische symptomen)

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=575
  • Aantal cases met informatie over blootstelling: n=437; 421/437 (96,3%) betrof een hond; 16/437 (3,7%) betrof een kat
  • 113/437 (25,9%) waren huisdieren; 78/437 (17,9%) waren zwerfdieren
  • Meeste gevallen betroffen een beet (n=415, 95%)
  • Meer informatie over locatie beet en incubatietijd in artikel
  • Retrospectieve studie; niet alle informatie was beschikbaar/ compleet
  • Data van 1 ziekenhuis

Mani 2016

 

Retrospectieve studie

11 staten in India

Rabiësgevallen tussen jan 2012-dec 2014

 

Casusdefinitie: laboratorium bevestigde rabiës

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=52
  • n=24 met klinische details; n=23 met blootstelling aan dier; n=22 met details over het soort dier
  • n=19/22 betrof een hond; n=1 een kat, n=1 een mangoeste, n=1 een aap
  • Retrospectieve studie; veel informatie was niet beschikbaar/ compleet
  • In de studieperiode waren er 128 personen met vermoedelijke rabiës, rabiës kon niet bevestigd of uitgesloten worden in 59,4% van deze gevallen

Muyila_2014

 

Retrospectieve studie

Pediatrics Department of General Reference hospital of Kinshasa, Congo

Rabiësgevallen onder kinderen tussen dec 2008-jul 2009 

 

Casusdefinitie: klinische diagnose + dierenbeet

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=21 (leeftijd 1-14 jaar)
  • In alle gevallen ging het om een beet van een hond
  • In 19/21 (90,5%) betrof het een zwerfhond

 

  • Rabiës wordt niet altijd herkend, mogelijke onderschatting
  • Retrospectieve studie

Qi 2018

 

Surveillance studie

Chongqing, China

Rabiësgevallen tussen jan 2007-dec 2016

 

Casusdefinitie: volgens de National Diagnostic Criteria for Rabies

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=809
  • Informatie over blootstelling en PEP postexpositieprofylaxe (postexpositieprofylaxe ) beschikbaar voor n=548
  • 525/548 (95,8%) waren gebeten/gekrabd door een hond; 20/548 (3,7%) door een kat; 3/548 (0,5%) door een wild dier
  • 292/548 (53,3%) betrof een zwerfdier; 253/548 (46,2%) een huisdier

 

  • Informatie over de dierlijke bron werd verzameld aan de hand van interviews met familieleden
  • Retrospectieve analyse van surveillance data; niet alle informatie beschikbaar/compleet
  • Niet duidelijk aan de hand van welke criteria rabiës werd vastgesteld; geen laboratorium-bevestigde rabiës

Salahuddin 2023

 

Retrospectieve studie

2 ziekenhuizen in Karachi, Pakistan

Rabiësgevallen tussen jan 2009-dec 2019

 

Casusdefinitie: klinische diagnose op basis van WHO casusdefinitie voor humane rabiës 

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=129
  • 1 geval werd toegeschreven aan een kat en 1 geval aan een jakhals; alle overige gevallen aan honden
  • Meer informatie over locatie wond in artikel
  • Retrospectieve studie; veel informatie was niet beschikbaar/ compleet

 

Salomao 2017

Retrospectieve studie

Maputo & Matola, Mozambique

Rabiësgevallen tussen apr-jul 2014

 

Casusdefinitie: aanwezigheid van klinische verschijnselen passend bij rabiës, met snelle progressie naar overlijden geassocieerd met recente dierenbeet

 
  • Studie betreft een uitbraak in 2014

Suraweera 2012

Retrospectieve studie

 

India (6.671 random geselecteerde Sample Registration System (SRS) units (elk bestaan-de uit 150 huishoudens) 

Doden door rabiës in 2001-2003

Casusdefinitie: alle doden die tenminste door 1 arts werden geclassificeerd als rabiës (ICD-10 code A82) of hondenbeet (ICD-10 code W54) na review van interview met nabestaanden

  • Totaal aantal vastgestelde doden door rabiës: n=140
  • 136/140 (97,1%) betrof een hondenbeet; 4/140 (2,9%) andere dieren (n=1 kat; n=1 jakhals, n=2 niet gespecificeerd)

     

  • Data uit de Million Death Study (MDS); studie voor vaststellen doodsoorzaken in geselecteerde SRS units
  • Doodsoorzaken werden vastgesteld d.m.v. verbale autopsie, gebaseerd op interviews met nabestaanden en review van dit interview en toewijzing ICD-10 code door 2 onafhankelijke artsen: door deze methode mogelijke misclassificatie/ onderschatting doden door rabiës 

Susilawathi 2012

Bali, Sanglah General Hospital in Denpasar & 2 lokale ziekenhuizen in Buleleng en Tabanan

Rabiësgevallen tussen nov 2008-nov 2010

 

Casusdefinitie: klinische diagnose 

 

  • Totaal aantal vastgestelde doden door rabiës: n=104
  • 96/104 (92%) was gebeten door een hond; van 8/104 was informatie over de beet niet beschikbaar
  • De meeste beten betroffen de onderste ledematen (59,3%), gevolgd door de bovenste ledematen (37,2%) en het hoofd en de nek (3,5%). Enkele beten kwamen vaker voor dan meervoudige beten (72,9% vs. 27,1%)
  • In 50 van 101 patiënten werd rabiës RNA gedetecteerd
  • Bali werd tot 2008 rabiësvrij beschouwd, studie beschrijft uitbraak sinds november 2008 

Tiembré 2018

 

Prospectieve studie

Ivoorkust

Rabiësgevallen gerapporteerd in 2014-2016 aan 1 van de 28 lokale National Institute of Public Health (NIPH) units verspreid over het land

 

Casusdefinitie: hoofdpijn, nekpijn, misselijkheid, koorts, hydrofobie, angst en agitatie + betrouwbare geschiedenis van blootstelling aan dieren die het rabiësvirus kunnen overdragen

  • Totaal aantal vermoedelijke/bevestigde rabiësgevallen: n=50
  • Alle gevallen hadden klinische verschijnselen van rabiës voordat ze zich meldden bij NIPH; niemand kreeg PEP
  • 48/50 (96%) van de betreffende bronnen betroffen honden; 2/50 (4%) katten
  • 48/50 (96%) van de blootstellingen betroffen beten; 2/50 (4%) krabben
  • Samples waren beschikbaar en analyseerbaar in 32 cases; al deze cases werden in het laboratorium bevestigd
 

Weyer 2020

 

Retrospectieve studie

Zuid-Afrika

 

 

Rabiësgevallen bevestigd tussen 1 jan 2008-31 dec 2018

 

Casusdefinitie: laboratorium-bevestigde rabiës zoals gedefinieerd door de WHO

  • Totaal aantal rabiësgevallen: n=105
  • 79/105 (75%) gelinkt aan honden; 5/105 (5%) aan katten; 1/105 betrof een mangoeste; 20 cases onbekend
  • Van 34 van de cases gelinkt aan honden was meer bekend over soort hond: n=24 zwerfhonden; n=10 honden met eigenaar
  • 65/105 (62%) betrof beet; 10/105 (10%) krab; 1/105 (1%) lik op beschadigde huid; 29/105 onbekend
Retrospectieve studie; niet alle informatie was beschikbaar/ compleet

 


Effectiviteit MARIG

Aanbevelingen

Door het dodelijke verloop van rabiës bij mensen is het advies om zo snel mogelijk na blootstelling te starten met een postexpositiebehandeling, waaronder de toediening van MARIG menselijke anti rabies immunoglobulinen (menselijke anti rabies immunoglobulinen ) bij type III-verwondingen (indien blootgestelde niet of niet volledig is gevaccineerd). De aanbevelingen in de huidige richtlijn volgen daarmee het advies van de WHO World Health Organization (World Health Organization ). Er is geen literatuur gevonden over de effectiviteit van MARIG; dit betreft een kennislacune.

Van bewijs naar aanbeveling (overwegingen)

Voor- en nadelen van de maatregel en de kwaliteit van het bewijs 

Uit het literatuuronderzoek zijn geen artikelen naar voren gekomen die antwoord geven op de PICO patient, intervention, comparison, outcome (patient, intervention, comparison, outcome)-geformuleerde uitgangsvraag. De kwaliteit van het bewijs is daarom niet te beoordelen. Overige relevante literatuur en internationale adviezen over het (op indicatie) toedienen van MARIG menselijke anti rabies immunoglobulinen (menselijke anti rabies immunoglobulinen ) (inclusief voor- en nadelen) worden hieronder beschreven. 

Aanvullende literatuur en internationale richtlijnen

Bij het literatuuronderzoek zijn alleen – veelal retrospectieve - studies gevonden over de behandeling van personen met een blootstellingsincident aan een (vermoedelijk of mogelijk) rabide dier en de uitkomst hiervan. Doordat er meestal meerdere maatregelen tegelijk werden toegepast en daarnaast een controlegroep ontbrak, is het niet mogelijk om op basis van deze studies een conclusie te trekken over de effectiviteit van de verschillende maatregelen en het additionele effect van MARIG. De informatie over de blootstelling en de postexpositiebehandeling in deze studies was bovendien niet in alle gevallen compleet, terwijl vele daaraan gerelateerde factoren uiteindelijk bepalen of een blootstelling tot rabiës leidt: het betrokken dier, het soort blootstelling (beet, krab etc.), aantallen en plek(ken) van verwonding(en), de toegepaste postexpositiebehandeling (wondreiniging/vaccinatie/rabiësimmunoglobulinen (RIG), inclusief hoe de wond is gereinigd, welk vaccin is gebruikt, hoeveel vaccinaties er zijn toegediend, welke RIG is gebruikt – humaan of equine - en of dit correct/zo snel mogelijk na blootstelling is toegediend) en eigenschappen van de blootgestelde (bijv. wel/niet immuungecompromitteerd). 

Verschillende dierstudies uit de jaren ’30 – naar voren gekomen uit de referentielijsten van de beoordeelde studies voor de PICO-geformuleerde uitgangsvraag - toonden aan dat anti-rabiësserum de incubatietijd verlengde en bijdroeg aan de overleving. Latere studies lieten zien dat een combinatie van anti-rabiësserum en vaccinatie in verschillende diermodellen effectiever was dan vaccinatie of serum alleen (Both 2012). De eerste studies in mensen, waaronder een studie onder een aantal mensen gebeten door dezelfde rabide wolf, bevestigden dit (Habel 1957, Habel 1955).

Een studie naar doorbraakinfecties (personen die rabiës ontwikkelden ondanks PEP postexpositieprofylaxe (postexpositieprofylaxe )) liet zien dat doorbraakinfecties weinig voorkomen, en dat in de helft van de geïdentificeerde gevallen (vermoedelijk) sprake was van het niet correct uitvoeren van de postexpositiebehandeling, bijvoorbeeld inadequate wondreiniging (Whitehouse 2023). 

Hoewel data uit landen waar rabiës endemisch is laat zien dat >99% van de blootgestelde personen overleeft indien er sprake is van onmiddellijke en zorgvuldige wondreiniging plus directe en een afgemaakte postexpositievaccinatieserie, wordt in internationale adviezen vanwege de ernst van de ziekte (rabiës kent vrijwel altijd een dodelijke afloop) op indicatie aanvullend de toediening van RIG geadviseerd. Het tijdig geven van RIG na blootstelling neutraliseert rabiësvirus rondom het wondbed, voordat het postexpositievaccin antistofvorming induceert (WHO World Health Organization (World Health Organization ) 2018b). MARIG wordt in het algemeen goed verdragen; er is geen contra-indicatie voor het gebruik van rabiësimmunoglobulinen. De WHO adviseert om zo spoedig mogelijk na een type II- of type III-blootstelling te starten met een postexpositiebehandeling, bestaande uit het reinigen van de wond en vaccinatie en bij type III-verwonding ook RIG (WHO 2018a). Indien de blootgestelde voor de blootstelling een volledige vaccinatieserie heeft gehad, is toediening van RIG niet nodig. Ook in het Verenigd Koninkrijk wordt de toediening van RIG geadviseerd in aanvulling op postexpositievaccinatie bij type III-blootstellingen, indien de blootgestelde voor blootstelling niet of niet volledig is gevaccineerd (UKHSA 2024). Een nadeel van het toedienen van MARIG betreft de hoge kosten, zie ook hieronder.

Waarden en voorkeuren van patiënt/burger 

De verwachting is dat er weinig variatie is tussen waarden en voorkeuren van burgers ten aanzien van MARIG: het risico om aan rabiës te overlijden zal zwaarder wegen dan iedere andere overweging.

Kosten(effectiviteit)

MARIG is een zeer kostbaar en schaars product. De kosten vallen onder de Basisverzekering (minus het eigen risico). Sinds juni 2024 is de beoordeling van krabben/likken met minimale blootstelling aan speeksel gewijzigd van een type III- naar een type II-verwonding (zie de toelichting onderaan deze bijlage). Dit leidt naar verwachting tot een reductie in gemaakte kosten voor de patiënt, minder kosten voor repatriëring en meer doelmatige inzet (en daarmee ook kosten) van de geraadpleegde professionals. 

Gelijkheid; aanvaardbaarheid; haalbaarheid

De maatregel is aanvaardbaar voor burgers; er zijn geen ethische bezwaren. Ook is de maatregel haalbaar, het (op indicatie) toedienen van MARIG is conform het huidige beleid. 

Methode

Uitgangsvraag

  • Wat is de effectiviteit van MARIG menselijke anti rabies immunoglobulinen (menselijke anti rabies immunoglobulinen ) in aanvulling op postexpositievaccinatie bij personen die blootgesteld zijn aan een bevestigd rabide zoogdier?

PICO patient, intervention, comparison, outcome (patient, intervention, comparison, outcome)

Om antwoord te krijgen op deze vraag is aan de hand van onderstaande PICO in de literatuur gezocht naar artikelen over de effectiviteit van MARIG ten opzichte van alleen postexpositie-vaccinatie bij personen die zijn blootgesteld aan een bevestigd rabide zoogdier ten aanzien van het optreden van humane rabiës:

  • P: personen die zijn blootgesteld aan een bevestigd rabide zoogdier
  • I: postexpositie-vaccinatie + MARIG
  • C: postexpositie-vaccinatie
  • O: aantal gevallen van humane rabiës 

Zoekactie

Voor deze uitgangsvraag is een zoekactie uitgevoerd in Medline en Embase naar Engelstalige artikelen gepubliceerd tot 9 februari 2024. Zie de annex voor de verrichte zoekactie en gehanteerde selectiecriteria. 

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde in totaal 70 resultaten op. Na het beoordelen van de resultaten op titel en abstract, zijn 26 referenties geselecteerd voor de beoordeling op basis van het volledige artikel. Na de beoordeling van de volledige tekst zijn geen artikelen geïncludeerd voor de PICO patient, intervention, comparison, outcome (patient, intervention, comparison, outcome)-geformuleerde uitgangsvraag.

Samenvatting literatuur

De zoekactie leverde geen resultaten op voor de PICO-geformuleerde uitgangsvraag. Hierdoor kon het bewijs niet beoordeeld worden. Aspecten die zijn meegewogen bij de vertaling naar de richtlijn/praktijk worden besproken onder ‘Overwegingen’.

Conclusies

Er is geen literatuur gevonden die antwoord geeft op de PICO patient, intervention, comparison, outcome (patient, intervention, comparison, outcome)-geformuleerde uitgangsvraag. 

Conclusie

Bewijskracht

Het is niet bekend wat de effectiviteit is van het toedienen van MARIG menselijke anti rabies immunoglobulinen (menselijke anti rabies immunoglobulinen ) in aanvulling op postexpositievaccinatie bij personen die blootgesteld zijn aan een bevestigd rabide zoogdier.

Niet te beoordelen

Literatuur

Addendum: zoekstrategie en extra informatie literatuuronderzoek

Uitgangsvraag

  • Wat is de effectiviteit van MARIG menselijke anti rabies immunoglobulinen (menselijke anti rabies immunoglobulinen ) in aanvulling op postexpositievaccinatie bij personen die blootgesteld zijn aan een bevestigd rabide zoogdier?

Methode

Zoekactie
No.QueryResults
#23#17 AND #2232
#22#18 OR #19 OR #20 OR #213403017
#21'death'/exp OR 'death*':ti,ab2912926
#20'mortality'/exp OR 'mortalit*':ti,ab1991704
#19'fatality'/exp OR 'fatalit*':ti,ab OR 'fatal':ti155082
#18'mortality rate'/exp OR 'mortality rate*':ti,ab334808
#17#12 AND #16139
#16#13 OR #14 OR #15291
#15'imogam*' OR 'berirab*'68
#14(('human*' NEAR/3 'rabies immunoglobulin*'):ti,ab) OR (('human*' NEAR/3 'rabies immuno-globulin*'):ti,ab) OR (('human*' NEAR/3 'rabies immune globulin*'):ti,ab)213
#13('hrig' OR 'marig') AND ('rabies'/exp OR 'rabies vaccine'/exp OR 'rabie*':ti,ab)120
#12#10 AND #111754
#11'post exposure prophylaxis'/exp OR (('postexposure*' NEAR/3 ('prophyla*' OR 'vaccin*')):ti,ab) OR (('post exposure*' NEAR/3 ('prophyla*' OR 'vaccin*')):ti,ab)7789
#10'rabies'/exp OR 'rabie*':ti,ab20430
#9#3 AND #840
#8#4 OR #5 OR #6 OR #7882126
#7'death'/exp/mj OR 'death*':ti467043
#6'mortality'/exp/mj OR 'mortalit*':ti279630
#5'fatality'/exp OR 'fatalit*':ti,ab OR 'fatal':ti155082
#4'mortality rate'/exp OR 'mortality rate*':ti,ab334808
#3#1 AND #2541
#2'post exposure prophylaxis'/exp/mj OR (('postexposure*' NEAR/3 ('prophyla*' OR 'vaccin*')):ti) OR (('post exposure*' NEAR/3 ('prophyla*' OR 'vaccin*')):ti)2385
#1'rabies'/exp/mj OR 'rabie*':ti14574
Selectiecriteria

De artikelen moesten voldoen aan de geformuleerde PICO patient, intervention, comparison, outcome (patient, intervention, comparison, outcome). Beschrijvingen van een enkele casus werden niet meegenomen.

Resultaat

Selectie
Selectiecriteria voor uitgangsvraag effectiviteit MARIG
 Exclusietabel
AuteurJaarTitelReden voor exclusie
Audu2019Two fatal cases of rabies in humans who did not receive rabies postexposure prophylaxis in NigeriaVoldoet niet aan PICO 
Chua2020A Sarawak experience on the use of IPC ID PEP postexpositieprofylaxe (postexpositieprofylaxe ) regimen in patients bitten by laboratory confirmed rabies animalsConference abstract
Chutivongse1990Postexposure prophylaxis for rabies with antiserum and intradermal vaccinationVoldoet niet aan PICO 
de Benedictis2012Fatal case of human rabies imported to Italy from India highlights the importance of adequate post-exposure prophylaxis, October 2011Voldoet niet aan PICO 
Deshmukh2011Fatal rabies despite post-exposure prophylaxisVoldoet niet aan PICO
Deshmukh1999Fatal rabies encephalitis despite post-exposure vaccination in a diabetic patient: a need for use of rabies immune globulin in all post-exposure casesVolledige tekst niet beschikbaar
Eke2015Human rabies: still a neglected preventable disease in NigeriaVoldoet niet aan PICO
Farahtaj2014Human rabies in IranVoldoet niet aan PICO
Gadekar2014Same dog bite and different outcome in two cases - Case reportVoldoet niet aan PICO
Gautret2013Epidemiology of urban dog-related injuries requiring rabies post-exposure prophylaxis in Marseille, FranceVoldoet niet aan PICO
Giandini2017Role of a poison centre in the management of suspected rabies infectionsConference abstract
Hampson2008Rabies exposures, post-exposure prophylaxis and deaths in a region of endemic canine rabiesVoldoet niet aan PICO
Hobart-Porter2021Safety and efficacy of rabies immunoglobulin in pediatric patients with suspected exposureVoldoet niet aan PICO
Holzbauer2023Fatal Human Rabies Infection with Suspected Host-Mediated Failure of Post-Exposure Prophylaxis Following a Recognized Zoonotic Exposure-Minnesota, 2021Voldoet niet aan PICO
Hwang2020Adherence to guideline recommendations for human rabies immune globulin patient selection, dosing, timing, and anatomical site of administration in rabies postexposure prophylaxisVoldoet niet aan PICO
John2005Fatal rabies despite appropriate post-exposure prophylaxis [6]Volledige tekst niet beschikbaar
Khazaei2023Epidemiologic Aspects of Animal Bite, Rabies, and Predictors of Delay in Post-exposure Prophylaxis: A National Registry-based Study in IranVoldoet niet aan PICO
Liu2017Improper wound treatment and delay of rabies post-exposure prophylaxis of animal bite victims in China: Prevalence and determinantsVoldoet niet aan PICO
Pal2021A Retrospective Study on Dog Bite Associated Rabies in Human and the Use of Post-Exposure Prophylaxis in Nepal During 2008 to 2017Voldoet niet aan PICO
Quiambao2009Rabies post-exposure prophylaxis with purified equine rabies immunoglobulin: One-year follow-up of patients with laboratory-confirmed category III rabies exposure in the PhilippinesVoldoet niet aan PICO
Rasooli2020Investigating Possible Etiologies of Post-Exposure Prophylaxis Failure and Deaths From Rabies Infection: Case ReportsVoldoet niet aan PICO
Shill1987Fatal rabies encephalitis despite appropriate post-exposure prophylaxis: A case reportVoldoet niet aan PICO
Tomasiewicz2006Post-exposure anti-rabies prophylaxis in Lublin province (eastern Poland) in 2004-2005Voldoet niet aan PICO
Wang2019Post-exposure prophylaxis vaccination rate and risk factors of human rabies in mainland China: A meta-analysisVoldoet niet aan PICO
Whitehouse2023Human rabies despite post-exposure prophylaxis: a systematic review of fatal breakthrough infections after zoonotic exposuresVoldoet niet aan PICO