Definities

Non-responder: Persoon die na een volledige serie van 3 vaccinaties tegen hepatitis B, 4 tot 8 weken na de laatste vaccinatie een anti-HBs < 10 IU/l heeft. 

Als volgt onder te verdelen:

• Zero-responder: Non-responder na hepatitis B-vaccinatie zonder aantoonbare antistoffen tegen HBsAg (anti-HBs kleiner dan de detectielimiet van de gebruikte test).
• Poor-responder: Non-responder met een titer < 10 IU/l maar gelijk aan of boven de detectielimiet van de gebruikte test.

Toepassingsgebied

Het beleid in deze bijlage is van toepassing op risicolopers, risicovormers en overige immuuncompetente personen met een indicatie voor titerbepaling, die non-responder zijn (anti-HBs < 10 IU/l), met een indicatie voor hernieuwde vaccinatie. Zie voor het beleid bij risicovormers met een anti-HBs respons minder 100 IU/l de Landelijke richtlijn preventie iatrogene transmissie van hepatitis B . Meer informatie over risicolopend personeel is te vinden in de richtlijn Hepatitis B-vaccinatie van risicolopend personeel. Voor het revaccinatiebeleid van immuungecompromitteerde personen wordt verwezen naar de handleiding Vaccinatieadviezen bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

Anti-HBs < 10 IU/l

Indien de anti-HBs-titer 4 tot 8 weken na de laatste vaccinatie < 10 IU/l is bij een immuuncompetent persoon, is er sprake van een non-responder en is bescherming niet aantoonbaar. Laat een anti-HBc bepalen om een eventuele eerdere infectie uit te sluiten. Indien de anti-HBc bepaling positief is, bepaal dan (na informed consent) de HBsAg. Wanneer de HBsAg en anti-HBs beide negatief zijn maar de anti-HBc positief is (‘core only’), zie dan voor risicovormers de richtlijn Hepatitis B-vaccinatie van risicovormend personeel, voor risicolopers de richtlijn Hepatitis B-vaccinatie van risicolopend personeel en voor hepatitis B-risicogroepen het draaiboek Hepatitis B vaccinatieprogramma risicogroepen en de bijlage bij de hepatitis B-richtlijn Hepatitis B Overzicht markers en testsituaties. Wanneer de HBsAg positief is, dient melding in het kader van de Wet publieke gezondheid plaats te vinden en verdere evaluatie, en zo nodig verwijzing, voor behandeling te volgen.

Als de anti-HBc negatief is, wordt advies tot een revaccinatieschema gegeven. De kans op seroconversie naar een anti-HBs ≥ 10 IU/l na 1 revaccinatie hangt af van de titerhoogte (aantal IU anti-HBs/L) van de non-responder na de eerste vaccinatiereeks (Hadler 1986, Hoebe 2012, Zhang 2015, Raven 2020). Aanbevolen wordt dat laboratoria een anti-HBs titerbepaling < 10 IU/l kwantificeren met vermelding van de detectiegrens (‘limit of detection’) van het assay. Op basis van de hoeveelheid anti-HBs kan gekozen worden voor een aangepast revaccinatieschema (figuur 1) of voor het standaard revaccinatieschema van 3 revaccinaties gegeven met telkens 1 maand ertussen (Beulens 2022).

Non-responders zonder aantoonbare antistoffen (anti-HBs kleiner dan de detectielimiet van de gebruikte test) zijn zero-responders waarbij 3 revaccinaties gegeven worden met telkens 1 maand ertussen, waarna wederom 4 tot 8 weken na de laatste vaccinatie controle van de titer plaatsvindt. 

Non-responders met een titer kleiner dan 10 IU/l maar gelijk aan of boven de detectielimiet van het gebruikte test zijn poor-responders. Geef 1 revaccinatie en bepaal na 4 tot 8 weken de anti-HBs titer. Indien de titer onder de 10 IU/l blijft, geef dan alsnog 2 revaccinaties met telkens 1 maand ertussen, waarna 4 tot 8 weken na de laatste revaccinatie wederom controle van de titer plaatsvindt. Indien de titerhoogte onder de 10 IU/l niet bekend is, dient het revaccinatieschema van de zero-responder gevolgd te worden. Voor de keuze van het aantal revaccinaties zie onderstaand stroomschema.

Revaccinatie van non-responders na een primaire vaccinatieserie, met een hogere antigeendosering (bijvoorbeeld HBVaxPro-40) of een krachtiger adjuvans (Fendrix), geeft bij gezonde personen een hoger percentage seroconversie ≥ 10 IU/l (83-87%) in vergelijking met een regulier vaccin zoals Engerix-B of HBVaxPro-10 (67%). Ook Twinrix geeft een hoger percentage seroconversie (80%), maar lag daarmee net onder de vastgestelde klinisch relevante grens (15% verschil) (Raven 2020). In een klein prospectief onderzoek onder gezondheidsmedewerkers heeft Heplisav-B ook een goede responserate (Russ 2024). Binnen het Hepatitis B-vaccinatieprogramma risicogroepen worden non-responders gerevaccineerd met Twinrix. Ook buiten dit programma kan voor Twinrix gekozen worden wanneer er ook een indicatie bestaat voor bescherming tegen hepatitis A. HBVax-pro-40 of Fendrix kunnen overwogen worden wanneer het risico op blootstelling aan hepatitis B-virus hoog is (o.a. seksuele partners van chronische HBV hepatitis B-virus (hepatitis B-virus )-dragers), een hoge anti-HBs-titer gewenst is (o.a. risicovormers) en/of bij afwezigheid van antistoffen tegen HBsAg (zero-responder) na een primaire vaccinatieserie. Informed consent voor gebruik van deze vaccins is belangrijk, gezien de off-label-status van deze vaccins voor gezonde non-responders.

Er zijn aanwijzingen dat bij non-responders die na 6 vaccinaties een anti-HBs < 10 IE/l hebben, 1 of meerdere extra vaccinaties een grotere kans geeft op alsnog respons (Heininger 2010). In het algemeen geldt voor risicolopers dat toediening van meer dan 6 doses vaccin niet zinvol is. Voor risicovormers dient dit individueel te worden beoordeeld en kan voor een andere aanpak worden gekozen. 

Schema beleid zero- en poor-responders

Figuur: Beleid voor non-responders (anti-HBs < 10 IU/l, anti-HBc en HBsAg-negatief) uitgesplitst naar zero- en poor-responders; DL: detectielimiet (van de betreffende anti-HBs-test).

Literatuur

• Beulens C, Raven SFH, van Jaarsveld CHM, van Loo I, Boland G, Visser LG, et al. Evaluation of a personalized, dose-sparing revaccination strategy in hepatitis B vaccine non-responders. Vaccine. 2022;40(23):3210-5. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.04.042
• Hadler SC, Francis DP, Maynard JE, Thompson SE, Judson FN, Echenberg DF, et al. Long-term immunogenicity and efficacy of hepatitis B vaccine in homosexual men. N Engl J Med. 1986;315(4):209-14. https://doi.org/10.1056/nejm198607243150401
• Heininger U, Gambon M, Gruber V, Margelli D. Successful hepatitis B immunization in non- and low responding health care workers. Hum Vaccin. 2010;6(9). https://doi.org/10.4161/hv.6.9.12420
• Hoebe CJ, Vermeiren AP, Dukers-Muijrers NH. Revaccination with Fendrix® or HBVaxPro® results in better response rates than does revaccination with three doses of Engerix-B® in previous non-responders. Vaccine. 2012;30(48):6734-7. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.08.074
• Raven SFH, Hoebe C, Vossen A, Visser LG, Hautvast JLA, Roukens AHE, et al. Serological response to three alternative series of hepatitis B revaccination (Fendrix, Twinrix, and HBVaxPro-40) in healthy non-responders: a multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial. Lancet Infect Dis. 2020;20(1):92-101. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(19)30417-7
• Russ RK, Vandehei HM, Golovkina MI, Mogallapalli H, Caldera F, Hayney MS. Hepatitis B-CpG Vaccine Series for Healthcare Workers Who Are Hepatitis B Vaccine Nonresponders. Clin Infect Dis. 2024;79(2):562-3. https://doi.org/10.1093/cid/ciae320
• Zhang L, Liu J, Lu J, Yan B, Song L, Li L, et al. Antibody response to revaccination among adult non-responders to primary Hepatitis B vaccination in China. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(11):2716-22. https://doi.org/10.1080/21645515.2015.1045172

Versiebeheer

• 4 juni 2024: Informatie over PreHevbri toegevoegd.
• 23 februari 2024: Publicatie eerste versie.