Overzicht alternatieve testen SARS-CoV-2-diagnostiek

Bijlage bij de LCI-richtlijn COVID-19 | Achtergronddocument OMT 14 september 2020

Verzoek VWS

Adviesvragen geformuleerd door VWS

  1. Kunnen innovatieve sneltesten (zoals bijvoorbeeld de ademtest), of commerciële sneltesten, zoals de speekseltest in de UK, met een resultaat na 10-60 min, maar met een technische sensitiviteit en specificiteit, die waarschijnlijk lager is dan de huidige PCR, toch een bijdrage leveren aan de testcapaciteit naast de bestaande PCR testen die in de teststraten worden gebruikt?
     
  2. Zo ja, welke bijdrage is dat?
     
  3. Welke risico’s zijn hier aan verbonden en hoe zouden we deze risico’s kunnen ondervangen?

Achtergronden adviesvragen geformuleerd door VWS

Om de effectiviteit van het overkoepelende testbeleid voor burgers met geen/lichte klachten te verhogen, zoeken wij testen die toegankelijker, goedkoper en sneller zijn, bijvoorbeeld voor het testen van reizigers, of bij toegang tot een voetbalstadion of een bedrijf, of bij proactief testen i.v.m. een lokale uitbraak. Dit vergt ontwikkeling van innovatieve testoplossingen, waarvan er door VWS in overleg met experts een aantal is geselecteerd. Het streven is met deze testmethoden steeds een lokale uitbraak voor te zijn of in te dammen zonder dat daarmee de testcapaciteit voor de curatieve zorg en de mensen met symptomen in het gedrang komt. Kunnen innovatieve commerciële sneltesten, met een resultaat na 10-60 min, maar met een technische sensitiviteit en specificiteit die waarschijnlijk lager is dan de huidige PCR, toch een bijdrage leveren aan de testcapaciteit naast de bestaande PCR testen die in de teststraten worden gebruikt?

Algemene opmerking

De adviesvragen van VWS gaan over innovatieve teststrategieën en diagnostische sneltesten ter vervanging/vermindering van de druk op de PCR testcapaciteit. Het gaat dus uitdrukkelijk niet om serologische (snel)testen maar om testen die aanwezigheid van het virus zelf of onderdelen (RNA, eiwitten) van het virus aantonen.

De vragen worden in volgorde zoals gesteld door VWS beantwoord.

1. Welke innovatieve of commerciële sneltesten zijn er? Hoe gevoelig zijn deze testen?

Algemene opmerking

De ontwikkeling van SARS-CoV-2-diagnostische (snel)testen is zeer dynamisch, met vele bedrijven die verschillende testen op de markt (proberen) te brengen. In dit overzicht is er onderscheid gemaakt tussen antigeen- en moleculaire diagnostische sneltesten. Tevens worden andere type innovatieve methoden vermeld die mogelijk bruikbaar kunnen zijn voor het identificeren van SARS-CoV-2-besmette personen, met voorbeelden die momenteel in Nederland worden ontwikkeld.

De sensitiviteit van de commerciële moleculaire en antigeen-sneltesten die nu in toenemende mate op de markt komen, zal altijd door een onafhankelijke instantie in de praktijk vastgesteld moeten worden in de context behorende bij het beoogde gebruik. De sensitiviteit door fabrikanten aangegeven is doorgaans bepaald op speciaal gekozen cohorten van gelimiteerde omvang waardoor de percentages sensitiviteit (maar ook specificiteit) geflatteerd kunnen zijn, bijvoorbeeld door het uitsluitend meenemen van data op personen met ernstige klachten en daarmee doorgaans een hoge virale load. Deze cohorten zijn geschikt om de technische prestaties van de test vast te leggen. De test kan in het normale gebruik in andere groepen mensen anders (vaak minder gevoelig) uitvallen. Daarom kan de vraag over gevoeligheid van deze testen op dit moment slechts ten dele accuraat beantwoord worden en is een continue scan van peer reviewed literatuur en validatie resultaten van Nederlandse en buitenlandse laboratoria noodzakelijk. Deelname van de nationale referentielabs RIVM en EMC in o.a. het WHO COVID-19-referentielaboratorium-netwerk en het ECDC ECOVID-LabNet-netwerk en het uitwisselen van ervaringen is hierbij cruciaal. Sinds de week van 31 augustus vraagt het RIVM regelmatig (frequentie afhankelijk van de feedback) bij de Nederlandse laboratoria uit wat de stand van zaken bij hen is met betrekking tot de validatie/evaluatie van antigeen-sneltesten.

Antigeen-sneltesten

Snelle antigeentesten zijn wegwerpcassettes, waarbij in een monster aanwezige virus eiwitten (antigen) worden gevangen door specifieke antilichamen die ofwel colloidal goud- of fluorescent-gelabeled zijn. De doorlooptijd van deze testen is doorgaans 15-30 minuten. De monsters die hiervoor gebruikt worden zijn luchtweguitstrijken, zoals ook gebruikelijk bij de reguliere RT-PCR testen. Met uitzondering van het monsterafname-materiaal, wordt geen gebruik gemaakt van dezelfde reagentia en apparatuur als bij de reguliere RT-PCR. Een positieve uitslag, dat wil zeggen detectie van aanwezigheid van SARS-COV-2-antigen, wordt aangegeven door een zichtbare lijn (colloidal goud-gebaseerd) (bijv. BinaxNow, Abbott; BD VeriTor COVID antigen test, BD; SARS-CoV-2 Rapid Antigen Test, Roche) of door afgifte van fluorescentie (bijv. Sofia SARS Antigen FIA, Quidel; 2019-nCoV Ag Fluorescence Rapid Test Kit, Bioeasy). Het aflezen van een colloidal goud-gebaseerde test is subjectief. Is er wel of geen streepje te zien? Voor deze testen is het uitermate belangrijk dat de test op het juiste moment wordt afgelezen (bijvoorbeeld 15 minuten +/- 1 min na opbrengen van het sample). Bij twijfels over de intensiteit van het bandje laten mensen de test langer staan, met als gevolg dat veel bandjes dan intensiever kleuren, met mogelijk fout-positieve uitslagen als gevolg. Het aflezen van fluorescentie-gebaseerde testen is gevoeliger en objectief omdat dit met behulp van een apparaat plaatsvindt. Alsnog moet de test op het juiste moment afgelezen worden. De sensitiviteit en specificiteit die wordt beschreven in de bijsluiters van de firma’s claimen >90% sensitiviteit, >95% specificiteit (RT-PCR als referentietest). Een onafhankelijk evaluatie in de juiste (sub)populaties mensen is echter noodzakelijk om deze parameters voor gebruik in verschillende context vast te stellen. Vaak valideren producenten testen voornamelijk in selectieve patiëntenpopulatie, bijvoorbeeld met ernstige klachten, en hoge virale titers. De sensitiviteit en specificiteit die gerapporteerd zijn in onafhankelijke studies zijn vele malen lager (colloidal goud-gebaseerde testen: 0%-62% sensitiviteit, 90%-100% specificiteit; fluorescentie-gebaseerde antigeentesten: 17%-94% sensitiviteit, 100% specificiteit) [1]. Antigeen-sneltesten dienen gevalideerd te worden op de beoogde testpopulatie (bijv. pre- of asymptomatisch vs. symptomatisch, mild vs. ernstige klachten, kort vs. langer ziek, oud vs. jong). Omdat de antigeentesten sequentieel worden uitgevoerd, kunnen tientallen testen per dag per testafnemer/apparaat worden verwerkt. De werkelijke potentiële testcapaciteit per dag is afhankelijk van beschikbaarheid van personeel en apparatuur.

Moleculaire sneltesten

Moleculaire sneltesten detecteren het virale genetisch materiaal, net als de reguliere PCR-testen, maar zijn door innovatieve methoden (bijv. isothermale nucleïnezuuramplificatie) sneller en eventueel op locatie uit te voeren (door ‘draagbare’ apparatuur).

Single-step RT-PCR-testen (zoals: ID NOW™ COVID-19, Abbott; Xpert Xpress, Cepheid; CovidNudge, DNA Nudge; Fastdetect) vereisen geen RNA-extractie uit de neus- of keeluitstrijken en individuele monsters. Deze worden d.m.v. een cartridge in een apparaat geanalyseerd met een snelle RT-PCR-methode. De doorlooptijd van een test is ongeveer 15-45 minuten. Dit type testen heeft een sensitiviteit van 68%-100% en specificiteit van 92%-100%, afhankelijk van de virale load [1]. Afhankelijk van (de grootte) van het apparaat (bijv. Cepheid) kunnen single-step RT-PCR-testen sequentieel of parallel worden uitgevoerd, en kunnen theoretisch tientallen tot enkele honderden testen per dag per apparaat worden verwerkt. De werkelijke potentiële testcapaciteit per dag is afhankelijk van beschikbaarheid van personeel en apparatuur. Dit type testen zijn niet per se goedkoper dan de reguliere RT-PCR-test, door de relatief kostbare cartridges en apparatuur.

De RT-LAMP (reverse-transcription loop-mediated isothermal amplification)-technologie (bijv. in ontwikkeling door TNO in samenwerking met het RIVM) genereert een zeer hoge amplificatie-efficiëntie van het virale genetische materiaal, gebruikt andere reagentia dan de reguliere RT-PCR en vereist geen kostbare apparatuur. Deze technologie is de basis voor RT-LAMP-gebaseerde testen, waarbij de precieze samenstelling verschillend is per test. De doorlooptijd van een test is ongeveer 1 uur. De RT-LAMP-test kan gevoeliger worden gemaakt door toevoeging van specifieke nucleïnezuur-detectiemethoden zoals CRISPR/Cas12 (in ontwikkeling bij Sanquin) of Nanopore sequencing (LamPORE, Oxford Nanopore technologies). In potentie kunnen RT-LAMP-testen vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit hebben als de reguliere RT-PCR, maar dit is afhankelijk van de precieze samenstelling van de test. Sensitiviteit en specificiteit zal voor iedere afzonderlijke test gevalideerd moeten worden. Voor de RT-LAMP-testen is het startmateriaal op dit moment gezuiverd RNA. Omdat RNA-extractiereagentia schaars zijn, wordt er onderzocht of onopgewerkte neus- of keeluitstrijken of speeksel, of alternatieve RNA-extractie met bijvoorbeeld beads compatibel zijn met de RT-LAMP-technologie. Omdat bij RT-LAMP-gebaseerde testen grote hoeveelheid monsters tegelijkertijd kunnen worden getest in een relatief korte tijd met een beperkte personele belasting (high-throughput), kunnen in theorie >1000 testen per dag per apparaat worden verwerkt.

De meeste moleculaire sneltesten moeten nog een CE-IVD markering verkrijgen voordat ze de markt in de EU op kunnen gaan. Tot slot kan de reguliere RT-PCR-capaciteit ook worden vergroot door innovatieve thermal cycler apparaten zoals NextGenPCR (Molecular Biology Systems BV in Goes), waardoor de PCR tot 10x sneller kan worden uitgevoerd. Echter blijft de schaarste in (RNA-extractie)reagentia een probleem.

Overige innovatieve testen

Surface-enhanced Raman spectroscopy (SERS-)technologie (bijv. in ontwikkeling bij Spectrax in Nederland) kan binnen enkele minuten specifieke virussen detecteren in uitstrijk materiaal of speeksel. Deze methodiek is gebaseerd op de veronderstelling dat licht in een monster met SARS-CoV-2 anders verstrooid wordt dan in een vergelijkbaar monster zonder SARS-CoV-2. Deze zogenaamde inelastische verstrooiing is een fysisch effect waarbij het licht een energieverschuiving ondergaat tijdens het strooien. Dit specifieke raman-effect wordt gemeten. Momenteel wordt onderzocht of deze technologie een specifiek SARS-CoV-2-spectrum kan detecteren. Een (draagbare) raman-spectroscoop zou theoretisch enkele honderden samples per dag kunnen analyseren. De werkelijke potentiële testcapaciteit per dag is afhankelijk van beschikbaarheid van personeel en apparatuur.

Veranderingen in stofwisselingsproducten (metabolieten) in een monster kunnen aanwijzingen zijn voor een virusinfectie. Massaspectrometrie is een veelzijdige techniek die gebruikt kan worden voor de identificatie, kwantificatie en profilering van moleculen in zeer kleine hoeveelheden monster. In een samenwerking tussen Imperial College Londen, Leiden Universitiar- en Erasmus Medisch Centrum wordt onderzocht of direct op uitstrijkmonsters SARS-CoV-2-specifieke profielen gemeten kunnen worden met massaspectrometrie met een doorlooptijd van 1 minuut. Tevens zou na behandeling van het uitstrijkmateriaal een massaspectrometer ook SARS-CoV-2-antigenen kunnen identificeren met een doorlooptijd van 15 minuten. Deze methode zou opgeschaald kunnen worden tot high-throughput-systemen met zeer hoge testcapaciteit. Deze potentiële testmogelijkheden moeten nog gevalideerd worden op sensitiviteit en specificiteit. Ook vergen deze methoden investering in dure apparatuur (massaspectrometers).

Daarnaast zijn er testen die niet direct de aanwezigheid van het virus vaststellen maar wel detectie van COVID-19-patiënten kunnen ondersteunen: eNose in Zutphen heeft een draagbaar apparaat ontwikkeld dat binnen enkele minuten uitgeademde lucht kan analyseren op virusinfectie-gecorreleerde moleculen. Momenteel wordt onderzocht of deze technologie een SARS-CoV-2-specifiek patroon kan identificeren en of deze technologie ingezet kan worden voor detectie van SARS-CoV-2-besmette personen. Een eNose-apparaat zou theoretisch enkele honderden samples per dag kunnen analyseren. De werkelijke potentiële testcapaciteit per dag is afhankelijk van beschikbaarheid van personeel en apparatuur.

Ook in bloed kunnen SARS-CoV-2-infectie-gecorreleerde moleculen worden gedetecteerd. Onderzoekers van de Technische Universiteit Eindhoven en het Catharina Ziekenhuis hebben een algoritme ontwikkeld dat heel snel een COVID-19-patiënt kan herkennen op basis van een diversiteit aan gemeten bloedparameters. De software is bedoeld voor gebruik op de eerste hulp, om COVID-19 bij binnenkomende patiënten (waarbij al standaard bloed wordt afgenomen voor uitgebreide klinisch chemische analyse, en de data als input gebruikt kan worden voor de software) snel uit te sluiten.

Bovenstaande innovatieve testen maken geen gebruik van materialen die nodig zijn voor reguliere RT-PCR. De sensitiviteit en specificiteit van deze methoden voor het diagnosticeren van SARS-CoV-2-infecties moet nog gevalideerd worden.

2. Voor welk doel zouden innovatieve testen ingezet kunnen worden?

Innovatieve testen zouden snel (met enige zekerheid) besmette personen op kunnen pikken, zodat er direct gehandeld kan worden om verdere verspreiding te voorkomen en eventueel de juiste noodzakelijke medische behandeling in te zetten. Innovatieve testen kunnen ook mogelijk de belasting van de RT-PCR-capaciteit verminderen. Om te kunnen bepalen of en hoe innovatieve testen ingezet kunnen worden, is een aantal parameters van de test (overzicht in tabel) belangrijk.

A. Sensitiviteit en specificiteit in de beoogde doelgroepen:
De sensitiviteit, oftewel gevoeligheid, van een test is het percentage van werkelijke COVID-19-patiënten dat correct gediagnosticeerd wordt met een positieve testuitslag. De sensitiviteit is omgekeerd evenredig met het percentage fout-negatieven (100% - %sensitiviteit). Een test met een sensitiviteit lager dan de sensitiviteit van de huidige geïmplementeerde RT-PCR-testen, zal dus ten opzichte van deze gouden-standaard-test SARS-CoV-2-besmette(lijke) personen missen. Een test met een lage sensitiviteit is niet geschikt voor het uitsluiten van de ziekte, omdat die test echte ziektegevallen zal missen. De specificiteit van een test is het percentage van werkelijke niet-COVID-19-gevallen dat correct gediagnosticeerd wordt met een negatieve testuitslag. De specificiteit is omgekeerd evenredig geeft met het percentage fout-positieven (100%-%specificiteit). Een test met een lage specificiteit is niet geschikt voor het aantonen van de ziekte, omdat die test te veel fout-positieve uitslagen zal geven.

Over het algemeen geldt: hoe hoger de daadwerkelijke prevalentie in de geteste populatie, hoe groter de a priori kans en daarmee de kans dat een positief geteste persoon daadwerkelijk positief is. Dit is de zogenaamde positief-voorspellende waarde. Hoe lager de prevalentie in de geteste populatie, hoe groter de kans dat een negatief geteste persoon daadwerkelijk negatief is. Dit is de zogenaamde negatief-voorspellende waarde. De mate van circulatie van het virus op een gegeven moment hangt af van de kenmerken van de groep waarin getest wordt. Testen met de reden van een gerichte verdenking op een SARS-CoV-2-infectie (bijv. alleen naar de teststraten bij COVID-19-gerelateerde klachten) geeft daarmee andere voorspellende waarden aan testuitslagen dan testen van mensen zonder klachten (bijv. terugkerende reizigers op Schiphol). Dit geeft aan dat de toepasbaarheid van een test niet los kan worden gezien van de populatie en situatie waarin deze wordt toegepast.

Zowel de positief als negatief voorspellende waarden hangen dus af van de sensitiviteit en specificiteit van een test én van de mate van circulatie van het virus in specifieke groepen mensen op het moment dat de test ingezet wordt. In de praktijk kan dit betekenen dat een bepaalde test wel ingezet kan worden voor doeleinde X in situatie Y, maar niet voor doeleinde W in situatie Z.

B. Technische doorlooptijd:
De technische doorlooptijd is de periode tussen het moment van het aanbrengen van een monster in de test (start van de testuitvoering) tot het moment dat de uitslag bekend is (aflezen van de test) zoals intrinsiek bepaald door het testprincipe. Daarnaast bestaat een real-time doorlooptijd: dat is de daadwerkelijke doorlooptijd in praktijk van afname monster tot aankomst uitslag bij inzender; dit wordt naast de technische doorlooptijd grotendeels bepaald door logistieke processen zoals hoeveelheid monsters, transport, verwerking in ICT-systemen etc.

Voorbeeld van belang technische doorlooptijd: een relatieve snelle technische doorlooptijd van 15 min is voor screening van grote aantallen mensen aan de poort voor toegang tot evenementen logistiek gezien hoogstwaarschijnlijk nog te lang, maar voor triage in bijvoorbeeld een ziekenhuis/verpleeghuis of het testen van terugkerende reizigers wel bruikbaar.

C. Potentiële testcapaciteit per dag:
De mate van testcapaciteit van een test is afhankelijk van: het aantal testen dat tegelijkertijd (batch-grootte) uitgevoerd en geïnterpreteerd kan worden, de technische doorlooptijd van een test, en de beschikbaarheid van benodigde apparatuur. Bij een test met een korte doorlooptijd waarbij één sample tegelijkertijd kan worden geanalyseerd met behulp van een apparaat is de testcapaciteit afhankelijk van het aantal beschikbare apparaten.

D. Type monster:
Onder type monster wordt verstaan het gebruik van uitstrijken (keel, neus), speeksel, sputum, gorgelmateriaal, (vingerprik)bloed en/of serum, ontlasting. Het monstermateriaal waar de test geschikt voor is, moet bij voorkeur laagdrempelig verkregen kunnen worden. Daarnaast moet het monstermateriaal voldoende gevoeligheid bieden voor het vaststellen van aanwezigheid van SARS-COV-2. Dit zal voor ieder monstertype onafhankelijk vastgesteld moeten worden. In situaties waar het meest gevoelige monstertype niet/moeilijk afgenomen kan worden, kunnen alternatieve monstertypes overwogen worden. Voor de reguliere RT-PCR worden vooral neus- en/of keel uitstrijken gebruikt.

E. Benodigde reagentia/materialen:
Een van de beoogde doelen van de inzet van moleculaire en antigeen-sneltesten is het verminderen van de belasting van de RT-PCR-capaciteit, die onder andere onder druk staat door schaarste op de wereldmarkt van benodigde materialen/reagentia. Daarmee is het is van belang dat de alternatieve testen niet of slechts gedeeltelijk concurreren met reagentia/materialen die nodig zijn voor de reguliere RT-PCR.

Daarnaast dienen de test en de bijbehorende materialen/reagentia en apparaten op grote schaal geleverd kunnen worden. Vele testen zijn nog in ontwikkeling (nog geen CE-IVD goedkeuring) en daardoor (nog) niet op grote schaal beschikbaar. Producenten en tussenleveranciers moeten een betrouwbare trackrecord hebben en toelevering kunnen garanderen. Echter door de wereldwijde vraag naar alternatieve (snel)testen voor SARS-CoV-2-diagnostiek, naast de reguliere RT-PCR, kan toelevering alsnog een probleem zijn. Het verifiëren van de beschikbaarheid van testen en benodigde apparatuur op grote schaal die op de markt zijn is een taak van LCH.

F. Technische eisen uitvoering:

F1. Uitvoerbaarheid op locatie:
In relatie tot het doel en de voordelen van een nieuwe methode is van belang of de test uitvoerbaar is buiten een laboratoriumsetting, bijvoorbeeld in de teststraten zelf, in een verpleeghuis, op een school of bij de ingang van een locatie. Dit kan o.a. afhangen van het beschikbaar zijn van speciale apparatuur. Bij uitvoering van diagnostische sneltesten op locatie (Point-of-care) zullen kwaliteitseisen – zoals: correcte labelling van monsters ter preventie van monsterverwisseling, ICT-ondersteuning, rapportage van het resultaat aan de patiënt, eindverantwoordelijkheid voor de kwaliteit van de testuitvoering – (net als in een laboratorium) ook dienen te worden gewaarborgd.

F2. Mate van training personeel:
Iedere test vereist wel enige training van personeel voor correcte uitvoering en interpretatie. Echter sommige testen vereisen een hoge mate van training van personeel voor zowel uitvoering als interpretatie. Bijvoorbeeld omdat specifieke apparaten bediend moeten worden, ingewikkelde laboratorium-specifieke handelingen uitgevoerd moeten worden, er kennis en ervaring nodig is voor aflezen van (subjectieve) resultaten dan wel een individuele, niet automatisch gegenereerde, interpretatie noodzakelijk is.

G. Kosten:
De relatieve kosten van de verschillende testen kunnen als ‘laag’ of ‘hoog’ worden ingeschat ten opzichte van de reguliere RT-PCR. Niet alleen de kosten van de apparatuur of reagentia spelen een rol maar ook de ‘hands on’-tijd en het opleidingsniveau van het personeel. Echter de uiteindelijke kosten wanneer grote hoeveelheden testen worden ingekocht, zal moeten worden uitgezocht door Landelijke Coördinatie Hulpmiddelen. De uitkomsten van kosten-batenanalyses zijn beleidsmatige keuzes.

 

Situaties waarvoor overwogen kan worden om virologische sneltesten in te zetten zijn geheel afhankelijk van de parameters zoals hierboven genoemd (overzicht in tabel). Enkele voorbeelden (niet uitputtend, niet geprioriteerd!) worden hieronder gegeven. Omdat de belangrijkste parameters “sensitiviteit” en “specificiteit” in specifieke doelgroepen op dit moment nog onvoldoende bekend zijn, wordt er in dit stadium niet expliciet geadviseerd over toepassing.
 

  • Screening van asymptomatische, terugkerende reizigers uit hoogrisicogebieden met als keuzemogelijkheid als enkele test of in een tweetraps test set-up.
    Bij een tweetraps set-up zijn twee situaties te voorzien: a) om bij gebruik van een test met lage sensitiviteit, de negatieven te bevestigen met RT-PCR waarbij de noodzaak hiertoe en effectiviteit hiervan afhankelijk is van de huidige circulatie (bij lage prevalentie absoluut geen optie) of b) om bij gebruik van een test met (redelijk) goede sensitiviteit, de positieven te bevestigen met een RT-PCR indien de viruscirculatie op dat moment zeer laag is.

     
  • Entry-screening van asymptomatische personen bij gelegenheden en evenementen. Effectiviteit afhankelijk van huidige prevalentie.
     
  • Werkomgevingen waar geen physical distancing onmogelijk is. Voor keuzemogelijkheden in een tweetraps testschema: zie hierboven.
     
  • Initiële cohortering bij vermoedens van een uitbraak in gedefinieerde situaties (verpleeghuis, school, politie-eenheid, kapsalon) in afwachting van uitslag RT-PCR-test (tweetraps schema). Dit levert geen verminderde druk op testcapaciteit op maar wel een versnelde response ter preventie van verdere verspreiding.
     
  • Initiële directe cohortering bij blootstelling aan bewezen casus, bijvoorbeeld bij asymptomatische nauwe contacten met een hoog risico op ernstig beloop. Negatieve uitslag heeft geen consequenties voor quarantaine.
     
  • Pre-operatieve screening van patiënten. Effectiviteit afhankelijk van huidige prevalentie. Niet noodzakelijk bij electieve operaties waarbij PCR-testen van tevoren gepland kunnen worden. Zie richtlijn FMS.
     
  • Regio’s in Koninkrijk Nederland zonder infrastructuur met korte doorlooptijden voor moleculaire testen.
     

Tot slot, op 11 september 2020 publiceerde de WHO haar interim richtlijn met betrekking tot het gebruik van antigeentesten (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/334253/WHO-2019-nCoV-Antigen_Detection-2020.1-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y). Hierbij wordt uit gegaan van antigeentesten met een minimale sensitiviteit van ≥ 80% en een specificiteit van ≥97% met gebruik in situaties waarin PCR niet beschikbaar is of wanneer de daadwerkelijke doorlooptijden van PCR-testen tijdig klinisch handelen of een effectieve BCO hinderen. Zie bijlage voor voorbeelden van situaties waarin de WHO het gebruik van antigeentesten die aan de minimale eisen voldoen acceptabel acht. Het gebruik van antigeentesten wordt op dit moment expliciet afgeraden in situaties met een verwachte lage prevalentie zolang de klinische sensitiviteit en specificiteit van de testen nog onvoldoende bepaald zijn.

3. Welke kanttekeningen zijn er te plaatsen bij (het gebruik van) deze testen? Wat is het risico van het missen van besmette personen? Zijn er negatieve effecten te verwachten bv op gedrag?

Bij gebleken lage(re) sensitiviteit met goede specificiteit in vergelijking tot de routine RT-PCR-test (parameter a):
 

  • Bij lage sensitiviteit zullen er relatief veel fout-negatieve testuitslagen gegenereerd worden.
    Over het algemeen kunnen de alternatieve testen personen met een hoge virale load met hogere sensitiviteit oppikken dan personen met een lage virale load. Ondanks deze restrictie kan inzet interessant zijn aangezien ze de meest besmettelijke personen detecteren. Op basis van de huidige gegevens is echter nog niet te schatten welk deel van de potentieel besmettelijke individuen gedetecteerd kunnen worden, zodat het volledig vervangen van de gouden standaard (RT-PCR) per situatie beoordeeld moet worden. Hierbij dient de kanttekening geplaatst te worden dat de mate waarin een geïnfecteerd persoon bijdraagt aan verspreiding van het virus niet alleen bepaald wordt door de virale loads, maar ook door het optreden van kliniek zoals hoesten, niezen en overige omstandigheden die bijdragen aan verspreiding (zoals het afstand houden). Of de mate van fout-negatieve testuitslagen een acceptabel risico is, hangt af van de toepassing van de alternatieve testen maar ook van het effect van een negatieve testuitslag op het gedrag van personen. Het is niet wenselijk dat een negatieve testuitslag leidt tot risicovol gedrag door het creëren van schijnzekerheid (bijvoorbeeld niet houden aan physical distancing of het achterwege laten van noodzakelijke maatregelen (quarantaine).

     
  • In combinatie met een situatie met lage incidentie (bijvoorbeeld gebruik bij asymptomaten, gebruik bij mensen met luchtwegklachten in periode met veel luchtweginfecties niet veroorzaakt door SARS-CoV-2) zal de test een lage positief voorspellende waarde hebben, waardoor relatief veel mensen onterecht een positieve uitslag krijgen.
     

Bij gebleken goede sensitiviteit en specificiteit van alternatieve testen, zijn er mogelijke kanttekeningen te plaatsen vanuit logistieke aspecten rond implementaties (parameters b-g).

Tot slot, bij besluitvorming over de risico’s van de inzet van bepaalde testen zal het gaan over proportionaliteit. In het algemeen zal een inschatting van het risico van het missen van besmette personen door de inzet van alternatieve testen moeten worden afgewogen.

Referenties

  1. Dinnes, J. et al., Rapid, point-of-care antigen and molecular-based tests for diagnosis of SARS-CoV-2 infection. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 8. Art. No.: CD013705.

Tabel bij achtergronddocument Overzicht alternatieve testen SARS-CoV-2-diagnostiek
Klik op de tabel voor een grotere weergave.