Hieronder worden alle HBV hepatitis B-virus (hepatitis B-virus )-markers en hun betekenis benoemd. De figuur daaronder geeft enkele markers grafisch weer.

HBV: Hepatitis B-virus. Het etiologisch, infectieus agens (verwekker) van hepatitis B.

HBsAg: Hepatitis B-surface-antigeen; oppervlakte-antigeen; persoon als besmettelijk beschouwen als HBsAg aanwezig is.

Anti-HBs: IgG immunoglobuline G (immunoglobuline G )-antistoffen tegen HBsAg. Worden actief aangemaakt na een doorgemaakte HBV-infectie of na hepatitis B-vaccinatie of passief verkregen na toegediende antistoffen. Anti-HBs kan na jaren geleidelijk aan verdwijnen, terwijl andere antistofmarkers (anti-HBc) aantoonbaar blijven.

HBeAg: Hepatitis B e-antigeen; indirecte marker voor virusreplicatie en een verhoogde mate van besmettelijkheid.

Anti-HBe: Antistoffen tegen HBeAg: seroconversie naar anti-HBe geeft een overgang aan naar lagere virusreplicatie en lagere besmettelijkheid (uitzonderingen komen regelmatig voor). Geen routinebepaling.

HBcAg: Hepatitis B-core-antigeen; niet aantoonbaar in serum, alleen in levercellen; geen routinebepaling.

Anti-HBc: Antistoffen (IgM immunoglobuline M (immunoglobuline M ) én IgG) tegen HBcAg; wijst op oude of recente infectie; niet aanwezig na vaccinatie; goede screeningsmarker voor 'ooit HBV-infectie doorgemaakt'.

Anti-HBc IgM: IgM-klasse antistoffen tegen HBcAg; aanwezigheid wijst op acute natuurlijke HBV-infectie en soms op een latere opvlamming van hepatitis B. Kan ook laag positief zijn bij een chronische infectie. Geen routinebepaling.

HBV-DNA: DNA van HBV; aantoonbaar in serum of plasma en wijst op aanwezigheid infectieus HBV. Wordt vooral gebruikt voor monitoring van behandeling en voor inschatting van de mate van besmettelijkheid, en in geval de interpretatie van serologische uitslagen problematisch is. Geen routinebepaling.

ALAT (=SGPT): Alanine aminotransferase (=serum glutamaat pyruvaat transaminase); leverenzym; is verhoogd ten opzichte van normaalwaarden bij actieve hepatitis (ongeacht oorzaak).

Figuur 1. HBV-markers (Dang 2021)

De twee onderstaande figuren en bijhorende tabellen geven het beloop weer van markers bij een doorgemaakte en chronische HBV-infectie over de tijd.

Figuur: Verloop HBV-markers bij een doorgemaakte HBV-infectie (Zaaijer 2016)

Figuur: Verloop HBV-markers bij een chronische HBV-infectie (Zaaijer 2016)

De gebruikte serologische methoden en de enorme variëteit in beloopsvormen van HBV-infecties leveren verschillende serologische combinaties op. De meest voorkomende combinaties zijn die van een acute of chronische HBV, zoals in de bovenstaande figuren te zien is. Hieronder worden twee bijzondere combinaties van HBV-markers besproken die van belang zijn voor de GGD Gemeentelijke gezondheidsdienst (Gemeentelijke gezondheidsdienst ), bij bijvoorbeeld het screenen van contacten of reizigers en bij het screenen en vaccineren in het kader van het Hepatitis B-vaccinatieprogramma risicogroepen. Andere combinaties zijn ook mogelijk. Per keer moet beoordeeld worden wat de uitkomst betekent. Hierover kan overlegd worden met de arts-microbioloog.

Veel voorkomend (rond de 12%) is een geïsoleerde anti-HBc (definitie: anti-HBc-positief; HBsAg- en anti-HBs-negatief) (Lok 1988, Berger 2000, Hyun 2019, Alhababi 2003). Bij een geïsoleerde anti-HBc kan er sprake zijn van:

1. een lang geleden, vaak als kind doorgemaakte, HBV-infectie, waarbij de anti-HBs en Anti-HBe antistoffen zijn weggezakt. Heel soms kan er daarbij sprake zijn van een ‘occulte HBV-infectie’ met aantoonbaar HBV-DNA;
2. een foutpositieve anti-HBc. De kans op een foutpositieve anti-HBc hangt af van de geteste populatie (Van de Laar 2021, Gish 2020);
3. een recent geklaarde infectie in de zogenaamde ‘trailing window’-fase, waarbij de HBsAg geklaard is, maar de anti-HBs nog niet is opgekomen;
4. een niet-detecteerbaar HBsAg: bijvoorbeeld als gevolg van een co-infectie met hepatitis C of hiv (dit heet ‘virale interferentie’). Het niet kunnen aantonen van HBsAg bij HBV-mutanten lijkt met het gebruikt van moderne HBsAg-tests geen rol meer te spelen (Berger 2000, Chang 2018 Koene 2009);
5. passieve immunisatie door maternale-neonatale transmissie of transfusie van bloedproducten of immunoglobulines (Weber 2002, Wang 2017).

Bij personen afkomstig uit hoogprevalente gebieden voor hepatitis B, is er meest waarschijnlijk sprake van een doorgemaakte hepatitis B-infectie. Bij personen uit laag prevalente landen en afwezigheid van risicofactoren voor HBV-infectie, kan er vaker sprake van een fout-positieve anti-HBc (Terrault 2018, Moretto 2020, Alam 2019). Overige oorzaken (3 t/m 5) zijn zeldzamer.

Beleid bij een geïsoleerde anti-HBc

Laboratoriumonderzoek

Aanvullend laboratoriumonderzoek wordt niet standaard aanbevolen gezien de oorzaak van de geïsoleerde anti-HBc vaak moeilijk definitief is vast te stellen en dit bij een gezond, immuuncompetent persoon geen directe consequenties heeft. Overweeg wel aanvullend laboratoriumonderzoek in de volgende situaties:

• Bij klinische verdenking op een recent doorgemaakte hepatitis B-infectie, kan overwogen worden een anti-HBc IgM te bepalen en na 2-4 weken totaal anti-HBc, HBsAg en anti-HBs te herhalen.
• Overleg met de behandelaar of HBV-DNA bepaald kan worden bij personen met chronische leverziekten, hiv of immuunsuppressie, of die immuunsuppressie gaan krijgen, om een low-level chronische HBV-infectie (ook wel een ‘occulte infectie’) uit te sluiten (Moretto 2020, Alam 2019, Kleinman 2003, van de Laar 2015).
• Test op hiv en HCV hepatitis C-virus (hepatitis C-virus ) bij personen die risico hebben gelopen op hiv/HCV, gezien een geïsoleerd anti-HBc vaker voorkomt bij hiv, en mogelijk ook bij HCV-infecties (BCCDC 2021, Chang 2018).

Overleg zo nodig met de arts-microbioloog over individuele gevallen.

Vaccinatie

Internationaal is er geen uniform beleid ten aanzien van het vaccineren van personen met een geïsoleerde anti-HBc. Bij de CDC Centers for Disease Control and Prevention (Centers for Disease Control and Prevention) is het vaccinatiebeleid afhankelijk van de oorzaak van de geïsoleerde anti-HBc (zie How to interpret test results). Andere richtlijnen adviseren om personen te vaccineren die niet afkomstig zijn vanuit een midden- of hoogprevalent gebied voor hepatitis B en geen risicofactoren of risicogedrag voor hepatitis B hebben (Terrault 2018, BCCDC 2021).

Aanvullend vermeldt de Amerikaanse richtlijn dat, onafhankelijk van de eigenschappen van de gebruikte anti-HBc-test en HBV-prevalentie, de minderheid van de personen met geïsoleerde anti-HBc een anamnestische respons (uiting van immunologisch geheugen) heeft op HBV-vaccinatie en de meerderheid een primaire antilichaamsrespons heeft, vergelijkbaar met personen zonder HBV-markers (Terrault 2018).

Hiermee wordt het volgende geadviseerd ten aanzien van vaccinatie bij geïsoleerde anti-HBc:

• Overweeg laagdrempelig te vaccineren, gezien Nederland een laag prevalent gebied is, de oorzaak van de geïsoleerde anti-HBc vaak niet goed is vast te stellen en HBV-vaccinatie relatief veilig is. (Hier kan van afgeweken worden bij personen die in Nederland wonen, maar afkomstig zijn uit hepatitis B-endemisch gebied of waarbij één of beide ouders afkomstig zijn uit endemisch gebied.)
• Vaccineer altijd personen met chronische leverziekten, hiv, immuunsuppressie, of die immuunsuppressie gaan krijgen (DHHS 2024, Terrault 2018, Piroth 2016).

Vaccinatie kan achterwege blijven indien het zeker is dat er sprake is van een doorgemaakte HBV-infectie.

Soms is er sprake van een hepatitis B-virusinfectie (HBV-infectie), met aantoonbaar HBV-DNA, terwijl het HBsAg niet aantoonbaar is. Deze bevinding komt voor in de volgende situaties:

• In de vroege fase na recente besmetting is HBV-DNA al aantoonbaar terwijl HBsAg nog moet verschijnen (‘window fase’).
• Bij klaring van een recente HBV-infectie verdwijnt het HBsAg uit het bloed, terwijl het dalende HBV-DNA nog enige tijd aantoonbaar blijft (‘trailing window’).
• Na geklaarde HBV-infectie blijft HBV-DNA soms jarenlang, in geringe mate, af en toe in het bloed aantoonbaar (‘occulte HBV-infectie’). In het geval van een occulte HBV-infectie is er replicatie-competent HBV-DNA in de lever (en soms ook in het bloed) (Raimondo 2019, Saitta 2022). De definitie van occulte HBV-infectie is: HBsAg is minstens 6 maanden negatief, maar HBV-DNA is aantoonbaar. De aan- of afwezigheid van anti-HBc is hiervoor niet relevant. Eventuele bloeddonatie is infectieus als er weinig of geen anti-HBs is.
• Na succesvolle HBV-vaccinatie, met weggezakte anti-HBs-titer, kan blootstelling aan HBV een tijdelijke, asymptomatische HBV-infectie veroorzaken (‘vaccin-onderdrukte HBV-infectie’). HBsAg komt in dit geval niet op, maar HBV-DNA is tijdelijk aantoonbaar. Bloed dat dan gedoneerd is, is waarschijnlijk infectieus.

Personen met een HBsAg-negatieve HBV-infectie zijn niet besmettelijk, wel zijn er implicaties voor bloeddonatie en levertransplantatie.

HBsAg-negatieve HBV-infecties bij de bloedbank

Sanquin

Sinds 2008 test Sanquin bloeddonors naast HBsAg ook op HBV-DNA, om het risico van transmissie door window- of trailing window-infecties en door occulte HBV-infecties terug te dringen (Zaaijer 2010, Lieshout-Krikke 2014). Tevens is vanaf 2011 donorscreening op anti-HBc ingevoerd, om het risico van occulte HBV-infecties nog verder terug te dringen (Van de Laar 2021). Op deze manier detecteert Sanquin per jaar enkele HBsAg-negatieve HBV-infecties, waarvan het grootste deel ‘window fase’ of vaccin-onderdrukte HBV-infecties betreft.

Als een bloeddonor positief blijkt te zijn voor HBV dan wordt deze door Sanquin uitgesloten voor verdere bloeddonatie. Er volgt een counselinggesprek, het eerdere bloed van de donor wordt getraceerd en er wordt een melding gedaan aan de huisarts en GGD.

GGD

Voor de GGD is het van belang om vast te stellen of het gaat om een recente besmetting (‘window fase’), een recent geklaarde HBV-infectie (‘trailing window’), of om andere vormen van HBsAg-negatieve HBV-infectie.

Een donor in de vroege fase na recente besmetting van een HBV-infectie (‘window fase’) zal kort daarop besmettelijk zijn. Een donor met een recent geklaarde HBV-infectie (‘trailing window’) is daarvoor besmettelijk geweest. In beide gevallen gelden dezelfde maatregelen naar aanleiding van een geval als beschreven in de hepatitis B-richtlijn. Bron- en contactonderzoek moeten gestart worden.

Indien niet uitgesloten kan worden dat het gaat om een recente of recent geklaarde infectie, dan is overleg met de arts van Sanquin nodig om verder beleid te bepalen (zoals het verkrijgen van een anamnese of de eventuele meerwaarde van vervolg bloedonderzoek). Daarnaast kan de GGD contact opnemen met de LCI Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding ) voor advies over het te voeren beleid.

Maatregelen bij een HBsAg-negatieve HBV-infectie

Aanwezigheid van HBV-DNA kan onder de meldingsplicht voor een chronische hepatitis B vallen (indien voor het eerst in Nederland vastgesteld), of acute hepatitis B indien er sprake is van een passend klinisch beeld (zie de meldingscriteria in de LCI-richtlijn Hepatitis B). Een vaccin-onderdrukte HBV-infectie is geen chronische hepatitis B en zijn ook geen maatregelen geïndiceerd voor de GGD.

• Bronopsporing vindt altijd plaats met behulp van de gestructureerde vragenlijst, maar in de praktijk zal het lastig zijn om de bron (van deze veelal oude infectie) te achterhalen.
• Contactonderzoek vindt altijd plaats, tenzij er sprake is van een occulte HBV-infectie of met vaccin-onderdrukte HBV-infectie waarbij de persoon niet in staat is om het virus te verspreiden anders dan via bloeddonatie.

• Alam S, Islam S, Khan AH, Alam M, Azam G, Mustafa G, Hossain M. Clinical Practice Guidance for Management of Anti HBc Positive Patients. J Bangladesh Coll Phys Surg 2019;37:196-201.
• Alhababi F, Sallam TA, Tong CY. The significance of 'anti-HBc only' in the clinical virology laboratory. J Clin Virol. 2003 Jul;27(2):162-9.
• BC Centre for Disease Control. Hepatitis B. BCCDC 2021. Weblink: BCCDC HBV Guideline FINAL April_2021.pdf
• Berger A, Doerr HW, Rabenau HF, Weber B. High frequency of HCV infection in individuals with isolated antibody to hepatitis B core antigen. Intervirology. 2000;43(2):71-6.
• Chang JJ, Mohtashemi N, Bhattacharya D. Significance and Management of Isolated Hepatitis B Core Antibody (Anti-HBc) in HIV and HCV: Strategies in the DAA Era. Curr HIV/AIDS Rep. 2018 Apr;15(2):172-181.
• Dang L, Bainbridge S, Tran N. Hepatitis B serologic testing methods. UC Davis Health 2021. Weblink: Hepatitis B Serologic Testing Methods
• Department of Health and Human Services. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in adults and adolescents with hiv. Hepatitis B virus infection. DHHS 2024. Weblink: Hepatitis B Virus Infection: Adult and Adolescent OIs
• Gandhi RT, Wurcel A, McGovern B, et al. Low prevalence of ongoing hepatitis B viremia in HIV-positive individuals with isolated antibody to hepatitis B core antigen. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34(4):439-441.
• Gerlich WH. The enigma of concurrent hepatitis B surface antigen (HbsAg) and antibodies to HBsAg. CID 2007; 44: 1170-72.
• Gish RG, Basit SA, Ryan J et al. Hepatitis B Core Antibody: Role in Clinical Practice in 2020. Curr Hepatology Rep 2020;19:254-265.
• Hyun CS, Lee S, Ventura WR. The prevalence and significance of isolated hepatitis B core antibody (anti-HBc) in endemic population. BMC Res Notes. 2019 May 6;12(1):251.
• Kleinman SH, Kuhns MC, Todd DS, Glynn SA, McNamara A, DiMarco A, Busch MP; Retrovirus Epidemiology Donor Study. Frequency of HBV DNA detection in US blood donors testing positive for the presence of anti-HBc: implications for transfusion transmission and donor screening. Transfusion. 2003 Jun;43(6):696-704.
• Koene RP, Gotz HM, van Den Hoek JA, Heijnen ML, van Steenbergen JA, Kroes AC. Significance of isolated antibody to hepatitis B core antigen in Dutch national vaccination campaign of behavioural high-risk groups. Epidemiol Infect. 2009 Apr;137(4):495-503.
• Lieshout-Krikke RW, Molenaar-de Backer MW, van Swieten P, Zaaijer HL. Surface antigen-negative hepatitis B virus infection in Dutch blood donors. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33: 69-77.
• Lok AS, Lai CL, Wu PC. Prevalence of isolated antibody to hepatitis B core antigen in an area endemic for hepatitis B virus infection: implications in hepatitis B vaccination programs. Hepatology 1988; 8(4): 766-70.
• Moretto F, Catherine FX, Esteve C, Blot M, Piroth L. Isolated Anti-HBc: Significance and Management. J Clin Med. 2020 Jan 11;9(1):202.
• Piroth L, Launay O, Michel ML, Bourredjem A, Miailhes P, Ajana F, Chirouze C, Zucman D, Wendling MJ, Nazzal D, Carrat F, Rey D, Binquet C; ANRS HB EP03 CISOVAC Study Group. Vaccination Against Hepatitis B Virus (HBV) in HIV-1-Infected Patients With Isolated Anti-HBV Core Antibody: The ANRS HB EP03 CISOVAC Prospective Study. J Infect Dis. 2016 Jun 1;213(11):1735-42.
• Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T, Levrero M, Zoulim F, Lok AS, Taormina Workshop on Occult HBV Infection Faculty Members. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2019;71:397-408.
• Saitta C, Pollicino T, Raimondo G. Occult Hepatitis B Virus Infection: An Update. Viruses. 2022 Jul 8;14(7):1504.
• Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, Bzowej NH, Wong JB. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560-1599.
• Van de Laar TJ, Hogema BM, Molenaar-de Backer MW, Marijt-van der Kreek T, Zaaijer HL. Blood donor screening in the Netherlands: Universal anti-HBc screening in combination with HBV nucleic acid amplification testing may allow discontinuation of hepatitis B virus antigen testing. Transfusion. 2021 Jul;61(7):2116-2124.
• Van de Laar TJ, Marijt-van der Kreek T, Molenaar-de Backer MW, Hogema BM, Zaaijer HL. The yield of universal antibody to hepatitis B core antigen donor screening in the Netherlands, a hepatitis B virus low-endemic country. Transfusion. 2015 Jun;55(6):1206-13.
• Wang Q, Klenerman P, Semmo N. Significance of anti-HBc alone serological status in clinical practice. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Feb;2(2):123-134.
• Zaaijer HL, De Man RA. Leerboek microbiologie en infectieziekten. Hoofdstuk 11: Infecties van de lever. Bohn Stafleu van Loghum 2016. DOI:10.1007/978-90-368-1117-0_11.
• Zaaijer HL, Isken LD, Boot HJ. Transmissie van hepatitis B door HBsAg-negatieve donor opgespoord na de invoering van donorscreening op HBV-DNA, Infectieziekten Bulletin 2010; jaargang 21, nummer 4: 117-118.
• Zhang JM, Xu Y, Wang ZY, Yin YK, Wu XH, Weng XH et al. Coexistence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and heterologous subtype-specific antibodies to HbsAg among patients with chronic hepatitis B virus infection. CID 2007; 44: 1161-69.