Aanpassing van de vaccinatiestrategie na een doorgemaakte COVID-19

Onderbouwing en achtergrond bij LCI-richtlijn COVID-19-vaccinatie | Achtergronddocument CIb 28 mei 2021

Let op: dit is een achtergronddocument op basis waarvan het beleid in mei 2021 is aangepast in de uitvoeringsrichtlijn COVID-19-vaccinatie. Onderstaand documenten is niet bijgewerkt voor wat betreft wijzigingen in het beleid/de inzichten sindsdien.

Samenvatting

De huidige deelvragen zijn:

Welke relevante aanvullende informatie is er sinds maart 2021 beschikbaar gekomen om te blijven volstaan met 1 vaccinatie na een doorgemaakte COVID-19?
Kan de termijn van 6 maanden worden losgelaten?
Wat is het effect van slechts een enkele vaccinatie na een doorgemaakte COVID-19 in relatie tot nieuwe SARS-CoV-2-variantvirussen (VOC, varianten of concern) (data beschikbaar over B1.1.7, B1.351)?
Kan 6 maanden worden gewacht na het doormaken van COVID-19 alvorens de eerste vaccinatie te krijgen?
Is een gedocumenteerde/aangetoonde COVID-19 noodzakelijk bij een langere termijn, of mag worden volstaan met de beoordeling van degene die het vaccin aangeboden krijgt?
Is er een andere leeftijdsgrens dan 80 jaar waarboven toch aan 2 vaccinaties moet worden vastgehouden ondanks een eerder doorgemaakte COVID-19?
Wat is het vaccinatiebeleid als in het tijdsinterval tussen de eerste en tweede vaccinatie een SARS-CoV-2-infectie wordt opgelopen?

Een voorafgaande SARS-CoV-2-infectie leidt tot opbouw van B- en T-cel-immuniteit en een hoge tot zeer hoge IgG-anti-S-eiwit-antistofrespons na eenmalige vaccinatie met een mRNA-vaccin en tevens verdere ontwikkeling van B- en T-cel-immuniteit. De antistofrespons is hoger na eenmalige mRNA-vaccinatie volgend op een symptomatische infectie en/of bij seropositieve personen dan na een asymptomatische infectie en/of bij seronegatieve personen. Echter, ook na asymptomatische infectie is de antistoftiter nog altijd in dezelfde range of hoger dan na 2 mRNA-vaccinaties bij niet vooraf geïnfecteerde personen. Een tweede mRNA-vaccinatie voegt weinig toe aan de antistoftiter na een symptomatische SARS-CoV-2-infectie/seropositieve personen, en heeft een beperkt toegevoegd effect na vaccinatie volgend op een asymptomatische infectie.

Terwijl de SARS-CoV-2-infectie met het oorspronkelijk virus niet altijd immuniteit tegen VOC (in vitro) laat zien, is deze wel goed meetbaar na eenmalige vaccinatie met een mRNA-vaccin na voorafgaande SARS-CoV-2-infectie, ook tegen belangrijke VOC als B.1.1.7 en B.1.351. Een eenmalige mRNA-vaccinatie na een vooraf doorgemaakte SARS-CoV-2-infectie leidt tot een duidelijk hogere immuunrespons tegen VOC, met mutaties als E484K, S477N, N501Y die nu circuleren. Deze immuunresponsen overstijgen de immunologische reacties na 2 mRNA-vaccinaties bij niet vooraf SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen.

Een SARS-CoV-2-infectie, symptomatisch maar ook asymptomatisch, leidt tot B-cel- en T-cel priming die persisteert over een lange periode. Uit data blijkt dat de geheugentermijn van 6 maanden, die maximaal verstreken zou mogen zijn na de SARS-CoV-2-infectie om met 1 prik te kunnen volstaan, kan worden uitgebreid naar een jaar of langer.

De WHO stelt voor om na het doormaken van COVID-19 de vaccinatie uit te stellen tot 6 maanden na de infectie. Afhankelijk van de epidemiologische situatie met circulatie van VOC, vanwege de duidelijk hogere immuunrespons na eenmalige mRNA-vaccinatie tegen VOC na een doorgemaakte SARS-COV-2-infectie (met het oorspronkelijk virus is het advies om de mRNA-vaccinatie na een voorafgaande COVID-19-episode niet uit te stellen tot 6 maanden na de infectie, maar te vaccineren zodra uitgenodigd binnen het vaccinatieprogramma). De vaccinatie draagt potentieel substantieel bij aan betere individuele bescherming en minder transmissie van VOC naar anderen.

Op basis van onderzoek hoeft ook bij personen ouder dan 60 jaar niet te worden vastgehouden aan de termijn van 6 maanden voor het doormaken van COVID-19 voor een eenmalige mRNA-vaccinatie.

Als er sprake is van COVID-19 prevaccinatie bij personen met een verzwakt immuunsysteem (vanwege leeftijd ≥80 jaar of vanwege een onderliggende aandoening/behandeling) is het advies vast te houden aan 2 keer vaccineren met een mRNA-vaccin, ongeacht de termijn tussen infectie en vaccinatie, omdat er nog weinig data beschikbaar zijn voor deze groepen.

In Nederland is het huidige beleid bij de uitvoering van het COVID-19-vaccinatieprogramma dat aan de uitgenodigde deelnemer zelf wordt gevraagd (in de gezondheidsverklaring) of deze een aangetoonde COVID-19 of SARS-CoV-2-infectie heeft doorgemaakt. Aangetoond op basis van een gevalideerde test voor SARs-CoV-2. Daar hoeft geen gedocumenteerd bewijs voor worden overlegd. Er wordt vanuit gegaan dat personen zelf weten of ze COVID-19 hebben doorgemaakt en zelf verantwoordelijkheid nemen of ze een tweede vaccinatie (bij twijfel) liever wel hebben.

Als iemand na de eerste vaccinatie in het interval voor de tweede vaccinatie COVID-19 oploopt, is dit een toegevoegde en bredere immuunstimulatie. Voor deze groep lijkt het redelijk om een langer interval dan 4-6 weken aan te houden tussen de eerste en de tweede mRNA-vaccinatie. Het voorstel is om hier 8-12 weken aan te houden.

Aanpassing van de vaccinatiestrategie na een doorgemaakte COVID-19

Aanleiding

De aanleiding voor de huidige notitie is de vraag of de termijn van 6 maanden kan worden losgelaten om 1 in plaats van 2 COVID-19-vaccinaties nodig te hebben voor bescherming tegen COVID-19. De urgentie van de vraag is gekoppeld aan de nog steeds bestaande vaccinschaarste en tegelijk het streven om alle volwassenen van 18 jaar en ouder zo snel mogelijk te vaccineren. De vaccinschaarste is toegenomen door het wegvallen van Vaxzevria (AstraZeneca) voor iedereen jonger dan 60 jaar. De vraag van het weglaten van een tweede vaccinatie speelt niet voor het COVID-19 Janssen-vaccin, dat is geregistreerd voor 1 dosis.

In de praktijk van het moment is dit voornamelijk van belang voor gezonde volwassenen van 18-50 jaar, die de komende maanden worden uitgenodigd voor vaccinatie met een mRNA-vaccin (BioNTech/Pfizer Comirnaty of Moderna). Een deel van hen zal langer geleden dan 6 maanden een (aangetoonde) SARS-CoV-2-besmetting hebben doorgemaakt. Daarnaast kan het van toepassing zijn voor personen die de tweede vaccinatie nog niet hebben gekregen, maar ook voor nog ongevaccineerde personen ouder dan 50 jaar in de komende ‘veegrondes’.

Deze notitie (en het advies) is niet van toepassing voor personen ouder dan 80 jaar en personen met een verhoogd risico op ernstige COVID-19 vanwege een verzwakt immuunsysteem op basis van een onderliggende aandoening/behandeling. Er zijn nog weinig data voor deze groepen beschikbaar en daarom krijgen zij vooralsnog 2 mRNA-vaccins geadviseerd, ongeacht het interval van voorafgaande COVID-19.

Huidige situatie en advies in uitvoeringsrichtlijn

Op basis van het briefadvies van de Gezondheidsraad (18 maart 2021) is in de RIVM-uitvoeringsrichtlijn voor de COVID-19-vaccinatie opgenomen dat voor personen die in de 6 maanden voorafgaand aan de vaccinatie aantoonbaar COVID-19 hebben doorgemaakt – symptomatisch of asymptomatisch – een éénmalige COVID-19 vaccinatie voldoende is, ook als van het betreffende merk vaccin normaliter 2 doses worden toegediend. Met 'aantoonbaar' wordt bedoeld dat er met een gevalideerde test een SARS-CoV-2-besmetting is aangetoond. Dat kan met iedere gevalideerde test die beschikbaar is; dus bijvoorbeeld een antigeen(snel)test, PCR, serologische test of een andere of nieuwe test. Deelnemers mogen dit zelf aangeven op de gezondheidsverklaring; er hoeft geen ‘bewijs’ geleverd te worden. Bij twijfel over een positieve testuitslag of de datum ervan, is het advies om het reguliere vaccinatieschema te volgen passend bij het merk vaccin.

In de praktijk heeft een deel van de mensen met COVID-19 zich niet laten testen, terwijl op epidemiologische grond en qua symptomen een COVID-19-infectie zeer waarschijnlijk is geweest. Voor hen is nu het vaccinatieadvies om dan toch het reguliere vaccinatieschema te volgen passend bij het merk vaccin.

Als de termijn tussen de doorgemaakte COVID-19 en de eerste COVID-19-vaccinatie langer dan 6 maanden is, is het huidige advies om in dat geval toch het reguliere vaccinatieschema te volgen passend bij het vaccin.

Voor een asymptomatische COVID-19 binnen de afgelopen 6 maanden is uiteraard een positieve PCR of positieve serologie een voorwaarde. Mensen kunnen zelf de PCR-uitslag bij CoronIT opvragen.

Als er sprake is van COVID-19 bij personen met een verzwakt immuunsysteem (vanwege leeftijd ≥80 jaar of vanwege een onderliggende aandoening/behandeling) wordt momenteel altijd 2 keer vaccineren geadviseerd.

In de notitie wordt ingegaan op verschillende aspecten van het beleid binnen het vaccinatieprogramma op basis van aanvullende data en publicaties sinds het gezondheidsraad advies van 18 maart 2021 en de voorafgaande notitie van 28 februari. Daarnaast zijn nieuwe data uit Nederlands onderzoek (PICO- en FFX-studies) en de studie RECoVERED (nog ongepubliceerd) beschikbaar gekomen en relevant voor de onderbouwing.

De huidige deelvragen zijn:

Welke relevante aanvullende informatie is er sinds maart 2021 beschikbaar gekomen om te blijven volstaan met 1 vaccinatie na een doorgemaakte COVID-19?
Kan de termijn van 6 maanden worden losgelaten?
Wat is het effect van slechts een enkele vaccinatie na een doorgemaakte COVID-19 in relatie tot nieuwe SARS-CoV-2-variantvirussen (VOC, varianten of concern) (data beschikbaar over B1.1.7, B1.351)?
Kan 6 maanden worden gewacht na het doormaken van COVID-19 alvorens de eerste vaccinatie te krijgen?
Is een gedocumenteerde/aangetoonde COVID-19 noodzakelijk bij een langere termijn, of mag worden volstaan met de beoordeling van degene die het vaccin aangeboden krijgt?
Is er een andere leeftijdsgrens dan 80 jaar waarboven toch aan 2 vaccinaties moet worden vastgehouden ondanks een eerder doorgemaakte COVID-19?
Wat is het vaccinatiebeleid als in het tijdsinterval tussen de eerste en tweede vaccinatie een SARS-CoV-2-infectie wordt opgelopen?

Hieronder volgen overwegingen per vraag. De komende tijd zal nieuwe informatie beschikbaar blijven komen die de huidige onzekerheden kleiner zullen maken.

1. Welke relevante aanvullende informatie is er sinds maart 2021 beschikbaar gekomen om te blijven volstaan met 1 vaccinatie na een doorgemaakte COVID-19?

In aanvulling op de eerdere rapportage van eind februari 2021 zijn er meerdere studies gepubliceerd. Alle studies laten eenzelfde beeld zien: een aan vaccinatie voorafgaande COVID-19-infectie leidt tot een (veel) hogere antistoftiter tegen het SARS-CoV-2-spike-eiwit na eenmalige mRNA-vaccinatie vergeleken met een standaard vaccinatieschema met 2 mRNA-vaccinaties wanneer vooraf geen COVID-19 is doorgemaakt. Daarnaast is sinds maart 2021 nieuwe informatie beschikbaar gekomen uit Nederlands onderzoek.

De meeste studies vonden plaats bij gezonde personen werkend in de gezondheidszorg en meestal jonger dan 60 jaar. Een aantal studies maakte binnen de SARS-CoV-2-geïnfecteerde groep verder onderscheid naar aantal en ernst van symptomen van COVID-19, prevaccinatie-titer en/of inclusie alleen op basis van een positieve PCR-test en het interval tussen infectie en vaccinatie. Een aantal recentere studies heeft ook deelnemers die langer geleden zijn geïnfecteerd tijdens de eerste SARS-CoV-2-golf (tot 12 maanden geleden) en gevaccineerd na een interval langer dan 6 maanden.

De Britse studie van Manisty et al. vond plaats bij personen werkend in de gezondheidszorg in een nested case-control studie. Deze personen waren wekelijks gevolgd met PCR-testen en serologie op SARS-CoV-2-besmetting. Volgend op de eerste vaccinatie met het BioNTech/Pfizer mRNA-vaccin Comirnaty toonden vooraf niet-SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen anti-spike-antistoffen in de range van natuurlijk geïnfecteerde (ongevaccineerde) personen, terwijl vooraf SARS-CoV-2-geïnfecteerde mensen na eenmalige mRNA-vaccinatie een 140 keer hogere titer lieten zien. De titer na SARS-CoV-2-infectie en éénmalige vaccinatie bleek hoger dan na de titer na twee keer vaccineren met het BioNTech/Pfizer mRNA-vaccin Comirnaty bij niet-geïnfecteerde personen.

De kleinere studie van Prendecki et al. bij 72 personen werkend in de gezondheidszorg bevestigde een robuuste anti-SARS-CoV-2-antistof en T-cel-respons bij vooraf SARS-CoV-2-geïnfecteerden, waarbij seropositieve personen de hoogste antistofrespons lieten zien na eenmalige vaccinatie met het BioNTech/Pfizer vaccin Comirnaty tegenover niet-SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen met de laagste respons. Daartussen zat een kleine groep van 5 seronegatieve personen met wel bestaande T-cel-immuniteit tegen SARS-CoV-2 na een infectie voorafgaand aan de vaccinatie. Deze personen lieten een intermediaire antistoftiter zien na eenmalige vaccinatie met het BioNTech/Pfizer vaccin. De hoogte van de antistoftiter bij deelnemers ouder dan 50 jaar was minder dan bij jongere deelnemers.

De studie van Krammer et al. bij 110 personen werkend in de gezondheidszorg (gemiddeld 40 jaar, range 24-68 jaar, 8% >60 jaar) toonde aan dat seronegatieve personen na eenmalige vaccinatie met BioNTech/Pfizer of Moderna een langzamere en lagere SARS-CoV-2-IgG-respons opbouwden in vergelijking met seropositieve deelnemers na vaccinatie. Opnieuw bleek, na het vooraf doormaken van COVID-19, bij seropositieve deelnemers de antistofrespons 10-45 keer hoger te zijn. De tweede mRNA-vaccinatie leidde bij seronegatieve mensen nog tot verdere verhoging van de antistoftiter (tot 3 keer hoger), maar bij vooraf COVID-19-geïnfecteerde personen voegde een tweede vaccinatie niets meer toe. Wel werden er al na de eerste vaccinatie door seropositieve mensen meer systemische bijwerkingen gemeld dan door seronegatieve mensen.

Diverse andere studies die zijn gepubliceerd na maart 2021 (onder meer Callegaro et al., Levi et al., Ebinger at al., Favresse et al., Sadaat et al.) onderschrijven het beeld van een robuuste boosterrespons binnen een week na eenmalige vaccinatie bij personen die eerder een SARs-CoV-2-infectie doormaakten, waarbij de antistoftiter tegen het spike-eiwit hoger is dan na 2 vaccinaties bij niet-SARs-CoV-2-geïnfecteerde personen.

Dat lijkt ook zo te zijn in geval van asymptomatische infectie met SARS-CoV-2, waarbij deelnemers prevaccinatie seronegatief waren of na verloop van tijd waren geworden. Ook in deze groep was na eenmalige mRNA-vaccinatie de titer hoger dan bij niet-geïnfecteerde personen na twee mRNA-vaccinaties, maar wel lager dan bij seropositieve mensen postvaccinatie. In studies bij medewerkers in de gezondheidszorg (22-64 jaar) die eerder aantoonbaar geïnfecteerd waren geweest met SARS-CoV-2 (positieve PCR of serologie) zag men na een symptomatische SARS-CoV-2-infectie een significant hogere titer dan na een asymptomatische infectie (Callegaro et al., Levi et al). De titer was daarnaast iets hoger bij personen die waren geïnfecteerd tijdens de eerste golf (8-11 maanden geleden) vergeleken met een infectie 2-3 maanden geleden, terwijl de groepen vergelijkbaar waren qua ernst van ziektesymptomen. Dit met de kanttekening dat het aantal meest recent geïnfecteerde personen heel laag was.

In een Amerikaanse studie (Ebinger at al.) was na eenmalige mRNA-vaccinatie na voorafgaande SARS-CoV-2-infectie, de titer het hoogst in seropositieve deelnemers (‘persistent seropositieve deelnemers’), gevolgd door de postvaccinatie-titer bij ‘transient seropositieve deelnemers’ (inmiddels weer seronegatief geworden), en het laagst bij niet-vooraf geïnfecteerde (naïeve) personen. Dit verschil bleef bestaan na een tweede mRNA-vaccinatie, waarbij wederom de tweede vaccinatie minimaal wat toevoegt bij de persistent seropositieve personen, wat meer effect heeft bij de transiente seropositieve deelnemers en het meeste effect bij de infectie-naïeve personen.

In de recent gepubliceerde Nederlandse studie (Geers et al.) van het Erasmus MC, het Amsterdam UMC en het RIVM, bij 121 medewerkers in de gezondheidzorg, hadden 23 deelnemers COVID-19 doorgemaakt voorafgaand aan de vaccinaties met BioNTech/Pfizer vaccin Comirnaty. Bij uitgebreide analyse van de immuunrespons op antistoftiter en op B- en T-cel-niveau, werd gezien dat alle personen na een voorafgaande SARS-CoV-2-infectie een maximale respons lieten zien na eenmalige vaccinatie met het BioNTech/Pfizer vaccin, die meer dan 8-10 keer hoger was in vergelijking met vooraf niet-geïnfecteerde personen.

Er is binnen deze studie ook gekeken naar immuniteit tegen virusvarianten (VOC) na besmetting met een voorafgaand virus (D614G). In de studie van Geers et al. behielden vooraf SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen een functionele antistofrespons (neutraliserende antistoffen en Fc-gemedieerde ADCC) tegen de VOC B.351, hoewel 2-4 keer lager dan ten opzichte van de homologe SARS-CoV-2-stam. De CD4-T-cel-activatie werd niet negatief beïnvloed in geval van de VOC B.1.1.7 en B.1.315.

Belangrijke aanvullende informatie over opgebouwde immuniteit na een natuurlijk infectie met SARS-CoV-2 (Wuhan-Hu-1, D614G) komt van een Britse studie bij personen werkend in de gezondheidszorg naar B- en T-cel-immuniteit (Reynolds et al). Na eenmalige vaccinatie met het BioNTech/Pfizer vaccin zag men dat de hoeveelheid S-eiwit-antistofproducerende B-cellen (ASC) tot 63 keer hoger was na een voorafgaande SARS-CoV-2-infectie, gecorreleerd met een tot 60 keer hogere neutraliserende antistoftiter. Ook hier werd dus een zeer sterk prime-boost effect gezien na een doorgemaakte COVID-19. De T-cel-respons was meetbaar bij 96% (22/23) SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen na eenmalige BioNTech/Pfizer-vaccinatie tegenover 70% (16/23) van de corona-naïeve deelnemers. Men zag bovendien een 4 keer hogere T-cel-respons na het vooraf doormaken van COVID-19 en eenmalige BioNTech/Pfizer-vaccinatie. Wat betreft immuniteit tegen VOC, werd na eenmalige vaccinatie met het BioNTech/Pfizer vaccin bij infectie-naïeve deelnemers geen meetbare neutraliserende antistoftiter gezien tegen B1.1.7 (18/20) en B.1.351 (17/20). Daarentegen werd na een voorafgaande SARS-CoV-2-infectie met het Wuhan-Hu-1 virus wél een hoge antistofrespons gemeten tegen zowel de VOC B.1.1.7 (24/24) als B.1.351 (23/24) met een titer die 46 (B.1.1.7) tot 63 keer (B1.351) hoger was dan bij niet SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen. Hoewel ook bij de vooraf geïnfecteerde personen de titer na vaccinatie lager was tegen de VOC dan tegen het Wuhan-Hu-1 virus, bleven de waarden wel binnen de beschermende range. Een ‘correlate of protection’ in relatie tot de hoogte van antistoftiter is nog niet voorhanden, maar is wel onderwerp van huidige studies.

Samenvattend leidt een voorafgaande SARS-CoV-2-infectie tot een hoge tot zeer hoge IgG-anti-S-eiwit-antistofrespons na eenmalige vaccinatie met een mRNA-vaccin met opbouw van B- en T-cel-immuniteit. De antistofrespons is hoger na een symptomatische infectie en bij seropositieve personen, dan na een asymptomatische infectie en bij seronegatieve personen, maar is nog altijd in dezelfde range of hoger dan na 2 mRNA-vaccinaties bij niet vooraf geïnfecteerde personen. Een tweede mRNA-vaccinatie voegt weinig toe na een symptomatische SARS-CoV-2 infectie/seropositieve personen, en heeft een beperkt toegevoegd effect na vaccinatie volgend op een asymptomatische infectie, maar postvaccinatietiter lijkt na eenmalige vaccinatie nog steeds hetzelfde of hoger te zijn, ook na een asymptomatische infectie, dan na de standaard 2 mRNA-vaccinaties bij niet-geïnfecteerde personen.

Terwijl de SARS-CoV-2-infectie met het oorspronkelijke (wild-type) virus niet altijd immuniteit tegen VOC laat zien, is na eenmalige vaccinatie met een mRNA-vaccin na voorafgaande SARS-CoV-2-infectie in vitro immuniteit meetbaar ook tegen belangrijke VOC als B.1.1.7 en B.1. 351. Deze in vitro immuunresponsen overstijgen de gemeten immunologische reacties na 2 mRNA-vaccinaties bij niet vooraf SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen.

2. Kan de termijn van 6 maanden worden losgelaten?

In het algemeen laten personen die eerder geïnfecteerd zijn geweest met een ziekteverwekker al na een eerste vaccinatie hiertegen, en ongeacht de tijd van het interval tussen infectie en vaccinatie, een goede boosterrespons zien met een snellere stijging van de antistoftiter en een veel hogere eindtiter. Verschillende van de genoemde studies laten een goede boosterrespons zien na een voorafgaande infectie tot een jaar geleden. Recent Brits onderzoek (Reynolds et al.) naar de B- en T-cel-immuniteit na het doormaken van een natuurlijke infectie (Wuhan-Hu-1) en slechts een eenmalige dosis BioNTech/Pfizer, betrof medewerkers in de gezondheidszorg die COVID-19 doormaakten binnen een periode van 39-42 weken (9-10 maanden) voorafgaand aan de vaccinatie. Gezien de robuuste boosterrespons op zowel B- als T-cel-niveau na slechts 1 COVID-19-vaccinatie na dit lange interval is het aannemelijk dat deze responsen zeker 1 jaar of langer persisteren. Dit wordt ook bevestigd in de Nederlandse studie (Geers et al.) waarbij het ook personen betreft die in de eerst golf COVID-19 hebben doorgemaakt. Bovengenoemde studies vonden meestal plaats bij gezonde personen werkend in de gezondheidszorg en meestal jonger dan 60 jaar.

Met betrekking tot het seropositief zijn na SARS-CoV-2-infectie zijn nieuwe data vanuit Nederlands onderzoek beschikbaar vanuit de open populatie en die alle volwassen leeftijden (18-90 jaar). In de PIENTER-Corona (PICO)-studies vanuit het RIVM blijkt dat bij ruim 90% van de personen IgG-antistoffen tegen het spike-S1-eiwit aanwezig blijven tot 12 maanden na een infectie. Dit betreft personen die klachten hebben gehad ten tijde van de infectie (symptomatische infectie). Van de personen die geen klachten hadden maar wel een seroconversie doormaakten, heeft nog ruim 80% IgG-antistoffen tegen spike-S1 na 12 maanden. Het onderzoek suggereert dat van de mensen die een symptomatische SARS-COV-2-infectie doormaakten, bijna 90% antistoffen ontwikkelde. Bij personen zonder klachten zou dit minder vaak het geval kunnen zijn (55%). Dit zegt dat vooral na een symptomatische infectie personen langer tot 12 maanden seropositief blijven en met eenmalige vaccinatie zouden kunnen volstaan.

In het meest recente PICO-onderzoek (februari 2021) waren inmiddels 287 deelnemers gevaccineerd, merendeels met het BioNTech/Pfizer vaccin (89%), waaronder met ouderen en zorgmedewerkers. Na vaccinatie met het BioNTech/Pfizer vaccin ontwikkelden personen die prevaccinatie seropositief waren, een robuuste anti-spike-antistofrespons die hoger was dan de titer na alleen een doorgemaakte SARS-CoV-2-infectie. Er zijn nog te weinig data voor personen ouder dan 80 jaar, maar de hogere respons werd ook gezien bij personen tussen de 60 en 80 jaar oud. Naast het PICO-onderzoek zijn ook data beschikbaar gekomen vanuit de FFX-huishoudstudie van het RIVM. Een aanzienlijk deel van de deelnemers binnen deze studie is geïnfecteerd geweest tijdens de eerste COVID-19-golf (in periode maart/april 2020) en een klein deel hiervan is recent gevaccineerd (zorgmedewerkers). De in totaal 12 personen (uit de PICO- en de FFX-studie samen) met een infectiegeschiedenis van meer dan 8 maanden geleden tonen allemaal een optimale immuunrespons al na de eerste vaccinatie. Na een tweede vaccinatie nemen de antistofconcentraties niet meer significant toe. Vrijwel alle 12 personen waren symptomatisch ten tijde van de SARS-CoV-2-infectie.

Andere recente data van Nederlands onderzoek (van Gils et al.) betreffen een prospectief gevolgde groep van 155 patiënten na COVID-19. De groep van patiënten varieerde in leeftijd (22-88 jaar), in ernst van de COVID-19-symptomen (van mild tot opname in het ziekenhuis), en in de tijdsduur tot vaccinatie (1-15 maanden). Serumantistoffen werden gemeten vlak voor en een week na eenmalige vaccinatie met het mRNA-vaccin (van BioNTech/Pfizer) bij personen na voorafgaande COVID-19 en vergeleken met de titer na 2 weken na 2 mRNA-vaccinaties bij niet-geïnfecteerde personen. Bij tevoren SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen steeg de IgG-antistoftiter tegen het virus-spike-eiwit en RBD-eiwitten 27 tot 29 keer en steeg de neutraliserende antistoftiter 12 keer. De neutraliserende antistoftiter 1 week na eenmalige vaccinatie bij COVID-19-patiënten was hoger dan 2 weken na 2 vaccinaties met het mRNA-vaccin van Pfizer bij tevoren niet-geïnfecteerde personen, onafhankelijk van de tijd tussen infectie en de eerste vaccinatie: de titer van neutraliserende s-eiwit-specifieke antistoffen was vergelijkbaar voor na een interval tussen de SARS-CoV-2-infectie en vaccinatie van minder dan 6 maanden (n=60), 7-12 maanden (n=60) of meer dan 12 maanden (n=35). De prevaccinatie-titer van vooraf SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen was gecorreleerd met de postvaccinatie-titer.

Samenvattend lijkt de termijn van 6 maanden te kunnen worden uitgebreid naar 1 jaar voor symptomatische infecties. De vraag is wat te doen met asymptomatische infecties met een positieve PCR voor SARS-CoV-2. Op basis van de literatuur lijken vrijwel alle SARS-CoV-2-infecties te leiden tot seroconversie van IgG in serum met langere tijd detecteerbare antistoffen (Fu et al., Long et al., Wajnberg et al). Ook asymptomatische infecties leidden vaak tot seroconversie. Een seroprevalentie-studie uit Wuhan (Zhenyu et al.), waarbij de meeste deelnemers aangaven asymptomatisch te zijn geweest ten tijde van SARS-CoV2-infectie, laat zien dat ongeveer 90% (van n=532) nog seropositief was na 9 maanden. In een kleinere studie bij milde/asymptomatische COVID-19-cases in Zuid-Korea (Choe et al.) bleek 90% van de geïnfecteerde personen na 8 maanden nog seropositief (afhankelijk van de gekozen test). In een recente grote studie (Vanshylla et al.) bij 963 personen, waarvan 96% een asymptomatische of heel milde SARS-CoV-2-infectie had doorgemaakt, ontwikkelde 94% binnen 12 weken na de SARS-CoV-2-infectie antistoffen tegen SARS-CoV-2. Van diegenen die wel een positieve PCR voor SARS-CoV-2 hadden, maar desondanks geen antistoftiter opbouwden, was 23% asymptomatisch. In het algemeen waren antistoftiter-/neutraliserende antistoffen lager na asymptomatische infecties vergeleken met ernstiger symptomatische infecties en zakten antistoffen sneller onder de detectiegrens. Desondanks wordt ook na asymptomatische infectie na vaccinatie met een mRNA-vaccin een boosterrespons gezien, hoewel de antistoftiter uiteindelijk minder hoog wordt dan bij prevaccinatie seropositieve mensen (Prendecki et al). Ook de tweede vaccinatie lijkt hierbij iets meer toe te voegen, maar minder dan bij tevoren niet-geïnfecteerde personen. Ook als er geen sprake is van seroconversie (bij asymptomatische infecties of zeer milde COVID-19-cases), wordt wel mucosale immuniteit opgebouwd en worden – ook in afwezigheid van antistoffen – wel T-cel-responsen gedetecteerd (Sekine et al., Prendecki et al.). Hieruit blijkt toch immunologische priming, ongeacht wel of niet seropositief zijn. Dat zou betekenen dat ook zij met eenmalige vaccinatie kunnen volstaan.

Samenvattend onderbouwt dit dat een SARS-CoV-2-infectie, symptomatisch maar ook asymptomatisch, leidt tot B-cel en T-cel priming die persisteert over een lange periode. Dit maakt het zeer waarschijnlijk dat de geheugentermijn van 6 maanden, die maximaal verstreken zou mogen zijn na de SARS-CoV-2-infectie om met 1 prik te kunnen volstaan, kan worden uitgebreid naar een jaar of langer.

3. Wat is het effect van slechts een enkele vaccinatie na een doorgemaakte COVID-19 in relatie tot nieuwe SARS-CoV-2-variantvirussen (VOC, varianten of concern) (data beschikbaar over B1.1.7, B1.351)?

Recent zijn gegevens beschikbaar gekomen over bescherming na het doormaken van een natuurlijke infectie met het Wuhan-Hu-1-virus tegen herinfectie met de VOC B1.351 in Zuid-Afrika. Binnen een Zuid-Afrikaanse trial zag men binnen de placebogroep géén bescherming van een voorafgaande infectie met het Wuhan-virus tegen de B1.351-variant (Shinde et al.).

Nederlands onderzoek (Geers et al.) liet zien dat vooraf SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen een functionele antistofrespons (neutraliserende antistoffen en Fc-gemedieerde ADCC) ontwikkelden tegen de VOC B.351 na eenmalige vaccinatie met het BioNTech/Pfizer vaccin. De titer was wel 2-4 keer lager ten opzichte van de homologe SARS-CoV-2-stam. De CD4 T-cel-activatie werd niet negatief beïnvloed in geval van de VOC B.1.1.7 en B.1.315.

In het Britse onderzoek van Reynolds et al. werd ook een snelle en hoge humorale boosterrespons gezien na eenmalige vaccinatie met het Pfizer/BioNtech mRNA-vaccin Comirnaty na een voorafgaande SARS-CoV-2-infectie en eveneens een duidelijke T-cel-respons op VOC. De verwachting is daarom dat na doormaken van COVID-19 door het oorspronkelijke virus (D614G) eenmalige vaccinatie met een mRNA-vaccin ook bescherming zal bieden tegen VOC, zij het iets minder goed dan tegen het oorspronkelijk SARS-CoV-2-virus.

De studie van de groep van Menno de Jong toonde dat anti-S-eiwit IgG tegen 3 bekende VOC (B.1.1.7, B.1.351 en P.1) vergelijkbaar waren met die tegen het wild-type virus, zowel pre- als postvaccinatie, met een toename in antistoftiter voor alle VOC na vaccinatie. Dit betekent dat ook bij het circuleren van nieuwe VOC kan worden vastgehouden aan eenmalige vaccinatie met een mRNA-vaccin na een doorgemaakte SARS-CoV-2-besmetting.

Dit wordt bevestigd in andere studies. In de studie van Stamatatos en al. zag men onder SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen na eenmalige mRNA-vaccinatie (BioNTech/ Pfizer of Moderna) een sterke stijging van IgG- en IgA-neutraliserende antistoffen en hogere aanwezige memory B- en CD4 T-cellen tegen het spike-eiwit dan na 2 mRNA-vaccinaties bij tevoren niet-SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen. Na eenmalige vaccinatie werd bovendien in vitro goede neutralisatie gezien van de VOC B.1.351 bij tevoren SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen, terwijl dat prevaccinatie een stuk minder was. Hoewel de hoogte van de titerneutraliserende antistoffen tegen de B.1.351-variant lager was dan tegen het wild-type virus, bleek de titer na eenmalige vaccinatie een 7-30 keer hoger dan na 2 vaccinaties bij deelnemers zonder voorafgaande natuurlijke infectie met SARS-CoV-2. De titer tegen de VOC na eenmalige vaccinatie bij vooraf geïnfecteerde personen was vergelijkbaar met de respons tegen het wild-type virus na 2 mRNA-vaccinaties zonder een voorafgaande SARS-CoV-2-infectie.

Een preprint (Tauzin et al.) beschrijft ook een sterke boost van de humorale en T-cel-respons na een eenmalige vaccinatie met het Pfizer/BioNTech vaccin na een SARS-CoV-2-infectie 9 maanden geleden. Ook was er een versterking van de respons (neutralisatie) tegen de B.1.1.7-variant en andere opkomende varianten met E484K-, S477N-, N501Y-mutaties.

Samenvattend leidt een eenmalige mRNA-vaccinatie na een vooraf doorgemaakt SARS-CoV-2-infectie tot een duidelijk hogere immuunrespons tegen VOC met mutaties E484K, S477N, N501Y zoals die nu circuleren.

4. Kan 6 maanden worden gewacht na het doormaken van COVID-19 alvorens de eerste vaccinatie te krijgen?

Deze beschermingstermijn van 6 maanden, zoals geadviseerd door de Gezondheidsraad, was voorzichtig. De 6 maanden was onder meer gebaseerd op de Britse studie bij medewerkers in de gezondheidszorg die tot 6 maanden beschermd waren tegen symptomatische COVID-19 na het doormaken van een eerdere infectie met het Wuhan-Hu-1-virus. Het ging hierbij wel om infectie en herinfectie met het oorspronkelijke virus en niet om VOC. Bij de WHO is ook het advies dat de eerste vaccinatie eventueel kan worden uitgesteld tot 6 maanden na het doormaken van COVID-19. In Nederland wordt de vaccinatie nu niet 6 maanden uitgesteld, maar wordt gevaccineerd vanaf een interval van minimaal 4 weken tussen start van symptomen van COVID-19/positieve test op SARS-CoV-2 en de eerste vaccinatie.

Recent zijn gegevens beschikbaar gekomen over bescherming na het doormaken van een natuurlijk infectie met het Wuhan-Hu-1-virus tegen herinfectie met een VOC. Binnen een Zuid-Afrikaanse trial zag men binnen de ongevaccineerde placebogroep géén bescherming van een voorafgaande infectie met het Wuhanvirus tegen de B1.351-variant (Shinde et al). Er werden geen data gegeven over de ernst van symptomen bij herinfectie met een VOC. Na vaccinatie was er wel bescherming.

Een Nederlandse studie (Geers et al.) en diverse andere studies (Reynolds et al., Tauzin et al., Stamatatos et al.) lieten een snelle en hoge humorale (booster)respons zien, ook tegen VOC na eenmalige vaccinatie met het mRNA-vaccin van BioNTech/Pfizer (Comirnaty) in geval van een voorafgaande SARS-CoV-2-infectie, met een duidelijke T-cel-respons op VOC in vitro. Dit zou kunnen betekenen dat snelle vaccinatie met een mRNA-vaccin ziekte, besmetting en verspreiding met VOC kan voorkomen na een doorgemaakte COVID-19, en pleit tegen 6 maanden wachten met de eerste vaccinatie.

Afhankelijk van de epidemiologische situatie en de circulatie van VOC zou het advies kunnen zijn om niet te wachten met vaccinatie na het doormaken van COVID-19. Met de verwachting van meer VOC-circulatie, mede vanwege reizen van veel Nederlanders deze zomer, is een extra boost door vaccinatie mogelijk belangrijk voor het verbeteren van immuniteit. Het advies is daarom een eenmalige dosis mRNA-vaccin te geven zodra men wordt uitgenodigd binnen het vaccinatieprogramma. Dit om zowel individuele bescherming tegen COVID-19 door VOC te bevorderen, als vanwege potentieel (gedeeltelijke) preventie van besmetting en verspreiding van VOC. De minimale termijn van 4 weken na de eerste COVID-19-symptomen of na positieve PCR-test (zoals nu wordt gehanteerd) wordt aangehouden.

Samenvattend, vanwege de duidelijk hogere immuunrespons na eenmalige mRNA-vaccinatie tegen VOC bij personen die eerder een SARS-COV-2-infectie met het oorspronkelijk virus hebben doorgemaakt, en de mogelijk betere individuele bescherming tegen COVID-19 na eenmalige mRNA-vaccinatie bij deze mensen en daarmee potentieel minder transmissie van VOC naar andere, lijkt het beter om de mRNA-vaccinatie niet uit te stellen (tot 6 maanden na de infectie) maar te vaccineren zodra het aanbod komt.

5. Is een gedocumenteerde/aangetoonde COVID-19 noodzakelijk bij een langere termijn, of mag worden volstaan met de beoordeling van degene die het vaccin aangeboden krijgt?

Binnen Europa geven 9 van de 23 landen momenteel een eenmalige vaccinatie na een doorgemaakte COVID-19-episode. Diverse andere landen, bijvoorbeeld Duitsland, vragen om een gedocumenteerde COVID-19-infectie om met eenmalige vaccinatie te kunnen volstaan. Een belangrijk deel van de overigens gezonde volwassenen van 18-60 jaar zal, ondanks een zeer waarschijnlijke COVID-19-infectie, hier niet aan kunnen voldoen. Niet alleen was tijdens de eerste golf nog geen testcapaciteit beschikbaar zonder ziekenhuiscontact, ook heeft zeker niet iedereen zich laten testen terwijl het op basis van epidemiologisch gronden en symptomen wel waarschijnlijk was dat iemand COVID-19 heeft doorgemaakt.

Op dit moment wordt bij de uitvoering van het COVID-19-vaccinatieprogramma in Nederland geen gedocumenteerd bewijs gevraagd als men aangeeft COVID-19 te hebben doorgemaakt. Er wordt wel gevraagd of er ook een positieve test was. Er wordt dus vanuit gegaan dat personen zelf kunnen aangeven of ze een aangetoonde COVID-19 hebben doorgemaakt. Niet iedereen zal een doorgemaakte infectie correct kunnen rapporteren. Voor de uitvoerbaarheid is ervoor gekozen om dit aan de persoon zelf over te laten. Vaccinatie blijft een aanbod en is vrijwillig. In de praktijk zal men bij onzekerheid altijd iemand 2 mRNA-vaccinaties blijven adviseren.

Asymptomatische infecties die aan het licht gekomen zijn via bron- en contactonderzoek zullen wel een positieve PCR-test beschikbaar kunnen hebben met een testuitslag die ze zelf bij CoronIT kunnen opvragen

Als we een positieve testen/of documentatie hiervan als voorwaarde stellen, zal een groep die hoogstwaarschijnlijk COVID-19 heeft doorgemaakt (tijdens de eerste golf of later) toch 2 mRNA-vaccinaties krijgen, waarbij van de tweede vaccinatie weinig tot geen toegevoegde werking wordt verwacht, terwijl er wel meer kans is op lokale en systemische bijwerkingen als koorts, hoofdpijn, spierpijn en moeheid (Krammer et al.) Er is geen contra-indicatie voor de tweede vaccinatie.

Samenvattend is nu de praktijk bij de uitvoering van het COVID-19-vaccinatieprogramma in Nederland dat bij ede gezondheidsverklaring wordt gevraagd of iemand COVID-19 of een SARS-CoV-2-infectie heeft dorgemaakt die is aangetoond met een gevalideerde test. Er hoeft geen gedocumenteerd bewijs van de doorgemaakte COVID-19 te worden overlegd. Er wordt vanuit gegaan dat personen zelf weten of ze COVID-19 hebben doorgemaakt en zelf verantwoordelijkheid nemen of ze een tweede vaccinatie (bij twijfel) toch liever wel hebben.

6. Is er een andere leeftijdsgrens dan 80 jaar waarboven toch aan 2 vaccinaties moet worden vastgehouden ondanks een eerder doorgemaakte COVID-19?

Veel onderzoek heeft plaats gevonden bij gezonde medewerkers in de gezondheidszorg en jonger dan 60 jaar. Het Nederlandse PICO-onderzoek had ook deelnemers van 60-80 jaar en het onderzoek van de groep van Menno de Jong is bij een brede groep qua leeftijd uitgevoerd (mediaan 55 jaar; range 22-88 jaar) en na milde tot ernstige COVID-19-symptomen. Er was een overlappende antistofrespons tussen de leeftijdsgroepen, met iets betere respons bij jongere vrouwen, maar geen leeftijdsgrens voor een optimaal effect na eenmalige vaccinatie na doorgemaakte COVID-19. Er zijn weinig data bij ouderen boven de 80 jaar.

In deze fase van het vaccinatieprogramma gaat het vooral om gezonde volwassenen van 18-60 jaar en vooral 18-50 jaar. De meeste personen ouder dan 50 jaar of met een onderliggend lijden zullen binnenkort hun eerste vaccinatie gehad hebben, waarbij is vastgehouden aan COVID-19 doormaken binnen de termijn van 6 maanden, om geen tweede vaccinatie te hoeven krijgen.

Op basis van onderzoek hoeft ook bij personen ouder dan 60 jaar niet te worden vastgehouden aan de termijn van 6 maanden voor het doormaken van COVID-19 voor een eenmalige mRNA-vaccinatie.

Alleen als er sprake is van COVID-19 bij personen met een verzwakt immuunsysteem (vanwege leeftijd ≥80 jaar of vanwege een onderliggende aandoening/behandeling) is het advies om wel vast te houden aan 2 keer vaccineren met een mRNA-vaccin, ongeacht eerdere COVID-19-infectie, omdat er nog weinig data beschikbaar zijn voor deze groepen.

7. Wat is het vaccinatiebeleid als in het tijdsinterval tussen de eerste en tweede vaccinatie een SARS-CoV-2-infectie wordt opgelopen?

Als iemand na de eerste vaccinatie in het interval voor de tweede vaccinatie COVID-19 oploopt, is dit een toegevoegde en bredere immuunstimulatie. Voor deze groep lijkt het redelijk om een langer interval dan 4-6 weken aan te houden tussen de eerste en de tweede vaccinatie. Het voorstel is om hier minimaal 8-12 weken aan te houden. Echter er zijn weinig data om dit interval hard te onderbouwen.

Referenties

Callegaro A, Borleri D, Farina C et al. (2021). Antibody response to SARS-CoV-2 vaccination is extremely vivacious in subjects with previous SARS-CoV-2 infection. Medical virology. March 31 2021. doi: 10.1002/jmv.26982.

Choe P, Kim K, Kang C et al. (2021). Antibody Responses 8 Months after Asymptomatic or Mild SARS-CoV-2 Infection. Emerging Infectious Diseases 27 (3), 928-931. doi: 10.3201/eid2703.204543.

Dan JM, Mateus J, Kato Y et al. (2021). Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science 371 (6529), eabf4063. doi: 10.1126/science.abf4063.

Ebinger JE, Fert-Bober F, Printsev I et al. (2021). Antibody responses to the BNT162b2 mRNA vaccine in individuals previously infected with SARS-CoV-2. Nat Med 2021. doi: 10.1038/s41591-021-01325-6.

Fu Y, Li Y, Guo E, et al. (2020). Dynamics and Correlation Among Viral Positivity, Seroconversion, and Disease Severity in COVID- 19: A Retrospective Study. Ann Intern Med 2021. doi:10.7326/m20-3337.

Favresse J et al. (2021). Early antibody response in healthcare professionals after two doses of SARS-CoV-2 mRNA vaccine (BNT162b2). Clin Microbiol Inf 2021. doi: 10.1016/j.cmi.2021.05.004.

Krammer F, Srivastava K et al. (2021). Antibody Responses in Seropositive Persons after a Single Dose of SARS-CoV-2 mRNA Vaccine. N Engl J Med 384;14. April 8, 2021. doi: 10.1056/NEJMc2101667.

Geers D, Shamier MC, Bogers S et al. (2021). Science Immunology 6(59), eabj1750. May 25, 2021. doi: 10.1126/sciimmunol.abj1750.

van Gils MJ, van Willigen HD, Wynberg E et al. Single-dose SARS-CoV-2 vaccine in a prospective cohort of Covid-19 patients. Manuscript submitted

Levi R et al. (2021). One dose of SARS-CoV-2 vaccine exponentially increases antibodies in recovered individuals with symptomatic COVID-19. J Clin Invest. May 6 2021. 2021. doi: 10.1172/JCI149154.

Long QX, Liu BZ, Deng HJ et al. (2020). Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nature Medicine 26(6), 845-848. doi: 10.1038/s41591-020-0897-1.

Long QX, Tang XJ, Shi QL et al. (2020).Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nature Medicine. doi: 10.1038/s41591-020-0965-6.

Manisty C, Otter AD, Treibel TA et al. (2021). Antibody response to first BNT162b2 dose in previously SARS-CoV-2- infected individuals. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00501-8. PHE. (2021).

Prendecki M, Clarke C, Brown J, et al. (2021). Effect of previous SARS-CoV-2 infection on humoral and T-cell responses to single-dose BNT162b2 vaccine. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00502-X.

Reynolds CJ et al. (2021). Prior SARS-CoV-2 infection rescues B and T cell responses to variants after first vaccine dose. Science 2021, eabh1282. 30 April 2021. doi: 10.1126/science.abh1282.

Rodda LB, Netland J, Shehata L et al. (2021). Functional SARS-CoV-2-Specific Immune Memory Persists after Mild COVID-19. Cell 184(1), 169-183.e117. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.029.

Saadat A, Rikhtegaran Tehrani Z, Logue J et al. (2021). Binding and Neutralization Antibody Titers After a Single Vaccine Dose in Health Care Workers Previously Infected With SARS-CoV-2. JAMA 2021; 325(14): 1467-1469. doi: 10.1001/jama.2021.3341.

Sekine T, Perez-Potti A, Rivera-Ballesteros O et al. (2020). Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19. Cell 183(1), 158-168.e114. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.017.

Shinde V, Bhikha S, Hoosain S. et al. (2021). Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant. N Engl J Med 2021; 384: 1899-1909. doi: 10.1056/NEJMoa2103055.

Stamatatos L, Czartoski J, Wan Y-H et al. mRNA vaccination boosts cross-variant neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection. Science. March 25 2021. doi: 10.1126/science.abg9175.

Tauzin A, Nayrac M, Benlarbi M et al. (2021). A single BNT162b2 mRNA dose elicits antibodies with Fc-mediated effector functions and boost pre-existing humoral and T cell responses. Preprint. doi: 10.1101/2021.03.18.435972.

Vanshylla K et al. (2021). Kinetics and correlates of the neutralizing antibody response to SARS-CoV-2 infection in humans. Cell Host & Microbe 2021. doi: 10.1016/j.chom.2021.04.015.

Velasco M, Galán I, Casas L et al. (2021). Impact of previous COVID-19 on immune response after a single dose of BNT162b2 SARS-CoV-2 vaccine. Preprint. BMJ. doi: 10.1101/2021.03.08.21253065.

Wajnberg A, Mansour M, Leven E et al. (2020). Humoral response and PCR positivity in patients with COVID-19 in the New York City region, USA: an observational study. The Lancet Microbe 1(7), e283-e289. doi: 10.1016/S2666-5247(20)30120-8.

Zhenyu H et al. (2021). Seroprevalence and humoral immune durability of anti-SARS-CoV-2 antibodies in Wuhan, China: a longitudinal, population-level, cross-sectional study. Lancet 397(10279), 1075-1084.