Anaplasmose en Ehrlichiose Richtlijn

De verschillende Ehrlichia- en Anaplasma-soorten zijn kleine gramnegatieve obligaat intracellulair levende micro-organismen, verwant aan Rickettsiae. De bekende verwekkers van humane Ehrlichia-infecties zijn E. chaffeensis (verwekker van HME) en E. ewingii. Beide zijn alleen aangetroffen in Noord-Amerika en hebben de Amerikaanse ‘lone star tick’ (Amblyomma americanum) als hun belangrijkste vector. Anaplasma phagocytophilia (verwekker van HGA, voorheen E. phagocytophilia, E. equi) is met name beschreven in Europa en Noord-Amerika en wordt overgedragen door Ixodes-teken. [2] De verschillende Ehrlichia en Anaplasma zijn onderling te onderscheiden op moleculair niveau door een andere nucleotidevolgorde in de 16S-ribosomale-RNA-genen. Ehrlichia- en Anaplasma-species zijn belangrijke veterinaire pathogenen. De mens is een ‘accidental host’ en maakt geen deel uit van de cyclus.

Na een tekenbeet komen Ehrlichia en Anaplasma in de circulatie terecht, waar ze zich vermenigvuldigen in hun targetcellen. De verwekker van HGA nestelt zich onder andere in neutrofiele en eosinofiele granulocyten, de verwekker van HME en Sennetsu fever in monocyten en macrofagen. Via de bloedbaan circuleren ze daarna door het lichaam en bereiken diverse organen, het beenmerg, de lymfklieren, milt en lever. Binnen 1 week na de besmetting ontwikkelen zich ‘morulae’ (Latijn: morus = moerbei: bolvormige groep cellen) in of buiten de granulocyten, welke in de derde week weer verdwijnen. De morulae zijn een kenmerk van een Ehrlichia/Anaplasma-infectie. Antistoffen ontwikkelen zich na 2 tot 3 weken. Desondanks kunnen de micro-organismen zich soms lange tijd handhaven. In het beenmerg, de lymfklieren en andere organen ontstaan ontstekingsreacties. Uitingen van de infectie in het beenmerg zijn: anemie, leukopenie en thrombocytopenie. Ook ontstaan lymfadenopathie en geringe levercelstoornissen. Na ongeveer 3 weken verdwijnen deze afwijkingen meestal spontaan, al kan het micro-organisme veel langer persisteren. [3-6]

De incubatietijd bedraagt 5 tot 21 dagen (maximaal 60 dagen). [7]

Het klinisch beeld van HGA en HME is onderling weinig verschillend. Vrijwel altijd is er sprake van:

• een acuut, influenza-achtig ziektebeeld met koorts (> 38°C) (97%)
• zware hoofdpijn (80%)
• myalgie (57%)
• arthralgie (41%)
• algemene malaise.

In 30% van de gevallen wordt ook braken en hoesten waargenomen. [8] Bij 30% van de HME-gevallen wordt een exantheem waargenomen. [9] Cutane verschijnselen bij HGA zijn hoogst ongebruikelijk. [8] Leverfunctie-, nierfunctie- en stollingsstoornissen komen frequent voor, vaak samen met trombocytopenie, anemie, leukopenie en matig verhoogde levertransaminasen. Ook het centrale zenuwstelsel kan aangedaan worden. De patiënt is dan verward. De gemiddelde leeftijd van patiënten ligt boven de 50 jaar en patiënten zijn iets vaker man (57/61%).

Vaak treedt na een ziekte van enkele dagen een spontaan herstel op, soms worden patiënten ernstig ziek. Zij hebben een septisch beeld en bloedingen. Het kan zijn dat hemodialyse nodig is of intubatie op basis van ‘adult respiratory distress syndrome’. De gerapporteerde ‘case-fatality’ in de Verenigde Staten is 3% bij HME en 0,7% bij HGA. [10] Dubbelinfecties van HGA en HME en van Ehrlichia en Borrelia kunnen voorkomen. Dit gegeven is van belang als een patiënt met de lymeziekte niet met tetracycline/doxycycline wordt behandeld.

Het klinisch beeld van Sennetsu fever (neorickettsia) vertoont gelijkenis met mononucleosis infectiosa: gegeneraliseerde lymfadenopathie met hoofdpijn, myalgie en soms geringe levertransaminasestijging, waarna spontaan herstel volgt. Deze aandoening werd tot nu echter alleen in Japan gevonden. Bij ‘fever of unknown origin’ moet anaplasmose in de differentiaaldiagnose voorkomen, met name bij (kans op) een tekenblootstelling. Afhankelijk van de anamnese moet voor personen die de Verenigde Staten bezocht hebben, ook Rocky Mountain Spotted Fever (RMSF) in de differentiaaldiagnose betrokken worden. Het kenmerkende exantheem met vasculitis en petechiën bij RMSF ontbreekt bij HME/HGA.

Zowel humorale als cellulaire factoren zijn van belang bij de immuniteit tegen Ehrlichia en Anaplasma. Anaplasmose kan leiden tot een verminderde afweer (neutropenie) waardoor ernstige en soms fatale secundaire bacteriële, gist- of schimmelinfecties kunnen ontstaan.

Geen humaan reservoir.

Transmissie van Anaplasma vindt uitsluitend plaats via Ixodida-teken. De Ixodes ricinis (schapenteek) is in Europa de belangrijkste vector, in Noord-Amerika is dit Ixodes scapularis (black legged tick). Amblyomma americanum (lone star tick) is de belangrijkste vector in Noord-Amerika van E. chaffeensis en E. ewingii. De vector heeft een levenscyclus van 2 tot 3 jaar waarin hij drie stadia doorloopt: larve (0,5-1 mm groot), nimf (1-1,5 mm groot) en volwassen teek (3-10 mm groot). In elk stadium voedt de teek zich éénmaal met bloed van de gastheer, dit gebeurt in de actieve periode van maart tot november. De mens wordt geparasiteerd door voornamelijk nimfen en volwassen teken. De bloedmaal van een nimf duurt 4  à 5 dagen; van een teek 7 dagen. Kinderen worden ook nog wel eens geparasiteerd door larven, die echter nauwelijks een rol spelen bij de overdracht. In een muizenmodel is bepaald dat de duur van de hechting van de teek die nodig is voor besmetting met HGA 36 uur bedroeg. [16] In de literatuur wordt 24-48 uur na de hechting van de teek genoemd als mogelijke interval voor een besmetting van de mens met HGA. [17,18] Dezelfde tekensoorten die anaplasmose overdragen, dragen ook Borrelia burgdorferi en Babesia microti over, zodat co-infecties met deze micro-organismen mogelijk zijn. [18-21]

Het is onbekend wat in Nederland de kans op anaplasmose is na één tekenbeet.

Mens-op-mensbesmetting kan uitsluitend plaatsvinden door bloedtransfusie en via verticale transmissie. [22,23] Sinds het invoeren van de leukodepletie is overdracht via bloedtransfusie veel minder waarschijnlijk geworden.

Geen.

Onbekend.

De belangrijkste pijler van de diagnostiek is de anamnese: een acuut influenza-achtig ziektebeeld in combinatie met het verhaal van een tekenbeet in een gebied waarvan bekend is dat Ehrlichia en/of Anaplasma endemisch zijn. Aangezien in 50% van de gevallen tekenbeten onopgemerkt blijven, sluit het ontbreken van een tekenbeet in de anamnese een infectie zeker niet uit.

Microscopie en kweek

Kweken vanuit de buffycoat [4] is mogelijk, maar niet eenvoudig toepasbaar voor routinediagnostiek en kan enkele weken duren. In de acute fase kan in Giemsa-gekleurde perifere bloeduitstrijkjes naar de klassieke ‘morulae’ in de granulocyten gezocht worden (HGA) en in de monocyten worden gezocht (HME). Deze methode is zeer specifiek, maar weinig gevoelig, 25%-75% voor HGA en 3% voor HME gedurende de eerste week na infectie en neemt daarna snel af. E. ewingii is niet kweekbaar.

Serologie

De meest gebruikte laboratoriummethode voor het bevestigen van HGA en HME is gebaseerd op het aantonen van IgM- en IgG-antistoffen met behulp van de indirecte immunofluorescentie (IFA). Gepaarde sera met een interval van 3 tot 6 weken zijn het meest geschikt om serologisch een infectie te kunnen vaststellen. Antistoffen zijn gemiddeld pas 3-4 weken na het optreden van de symptomen aantoonbaar. In de eerste week is 80% van de patiënten nog seronegatief. Een IgG-titer van ten minste 1:256, seroconversie van negatief naar een titer van tenminste 1:64 en een viervoudige titerstijging zijn indicatief voor een infectie als het eerste serum in de acute fase is afgenomen. Er is kruisreactiviteit tussen Ehrlichia en Anaplasma.  De sensitiviteit van de IgG-serologie ligt tussen de 80 en 90% en is lager voor IgM (27-44%). De ontwikkeling van antistoffen kan negatief beïnvloed worden door de behandeling met antibiotica. De specificiteit van de IFA-serologie is 83-100% De IFA is beschikbaar op het RIVM en Erasmus.

Moleculaire technieken

PCR op bloedcellen (16SrRNA gen) kan gebruikt worden voor diagnose in de acute fase van de ziekte, wanneer de serologie nog negatief is. Deze test is zeer specifiek, maar niet geschikt voor late diagnostiek. De sensitiviteit voor E. chaffeensis is 60-85% en 67- 90% voor A. phagocytophilum. Gevoeligheid neemt snel af in de tijd en wordt negatief beïnvloed door behandeling met antibiotica. PCR is de enige manier om een E. ewingii-infectie definitief te bevestigen. Het RIVM beschikt over een experimentele PCR voor detectie van Ehrlichia en Anaplasma in EDTA-bloed van recent geïnfecteerde patiënten.

Klinisch-chemisch en hematologisch onderzoek.

Anemie, leukopenie en thrombocytopenie kunnen optreden met name in de eerste weken. Verhoogde leverenzymen worden gevonden bij 90% van de patiënten.

Veelvuldig verblijf in de habitat van teken (met name Ixodes ricinus) tijdens het actieve seizoen (maart-november), zoals van jagers en bosarbeiders, vormt een risico voor het oplopen van een tekenbeet met mogelijk risico op een Ehrlichia/Anaplasma-infectie. Maar ook kampeerders en wandelaars die deze gebieden bezoeken, behoren tot de risicogroepen.

Ouderen en immuno-incompetente personen lijken een verhoogd risico te hebben op een ernstig beloop en mogelijk een hogere case fatality rate. [12,13]

HGA komt voor in de Verenigde Staten, Europa en Azië. [26,17] Er zijn gevallen van HGA bekend in Nederland [8], Duitsland en Zwitserland [8], Noorwegen, Zweden [27], Verenigd Koninkrijk [28], België [29] en Portugal. Een deel van de diagnoses bij deze gevallen berust echter alleen op serologische bepalingen en is daardoor onzeker.

De seroprevalentie is in sommige delen van Europa hoog (11-13%). HME is alleen nog maar in de Verenigde Staten en Thailand waargenomen, waardoor voor de Nederlandse situatie vooral HGA van belang is.

Bij terugkomst van zieke bezoekers of toeristen uit de Verenigde Staten of Thailand, ‘moet’ bij koorts aan HGA of HME worden gedacht. Als bij een bezoeker van Thailand de diagnostiek van malaria negatief is of als de malariatherapie geen effect heeft, moet HME in de differentiaaldiagnose worden opgenomen.

Voor de Nederlandse situatie vormt anaplasmose op dit moment geen ernstig probleem. In de huisartsenpraktijk zal eerder aan de ziekte van Lyme worden gedacht. De behandeling hiervan is echter ook effectief voor anaplasmose.

Verder zijn er geen gegevens bekend over de prevalentie en incidentie van anaplasmose en ehrlichiose in Nederland. Wel werd in 45% bij van reeën afkomstige teken Ehrlichia/Anaplasma-DNA aangetoond. Meer dan de helft van deze positieve teken bevatten A. phagocytophilum [11]. Uit onderzoek van teken gevangen in de vegetatie bleek dat slechts 1 tot 2% van deze teken besmet was met A. phagocytophilum (niet gepubliceerd). Door het RIVM is aangetoond dat Ehrlichia/Anaplasma-species-geïnfecteerde teken worden aangetroffen bij 8% van patiënten die zich met een teek melden bij de huisarts. [30] De pathogeniciteit en relevantie van de overige species voor de volksgezondheid is nog onduidelijk.

Niet mogelijk.

De enige mogelijke vormen van preventie zijn het voorkomen van tekenbeten, controle van het lichaam op teken en het zo snel mogelijk verwijderen van teken. Voor algemene adviezen ter voorkoming van een tekenbeet en het verwijderen van de teek zie de richtlijn Lymeziekte.

Conform de richtlijn standaardmethoden reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Geen.

Indien de ziekte (waarschijnlijk) is opgelopen tijdens de beroepsuitoefening moet de casus door een geregistreerde bedrijfsarts worden gemeld bij het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten (NCvB): www.beroepsziekten.nl.

De LCI en het CIb op de hoogte stellen, gezien de zeldzaamheid van voorkomen in Nederland.

Niet nodig.

Niet nodig.

In geval van een bloeddonatie door de patiënt in de afgelopen 6 maanden moet de bloedbank door de GGD worden ingelicht om overdracht naar de ontvanger te voorkomen.

Wering is niet van toepassing.

Niet geïndiceerd. Alleen behandelen indien symptomen optreden. Profylaxe met antibiotica na een tekenbeet in de zwangerschap staat ter discussie en is naast de kans om geïnfecteerd te zijn geraakt, ondermeer afhankelijk van de mate van voorkomen van geïnfecteerde teken in dat gebied. [23]

De standaardbehandeling voor zowel Anaplasmose als Ehrlichiose is doxycycline zowel voor volwassenen als ook bij kinderen. Patiënten reageren meestal snel op de therapie en bij persisterende koorts > 72 uur na de start van de medicatie moet een alternatieve diagnose worden overwogen. [10]

Veel gevallen genezen ook zonder behandeling. Belangrijk om te weten is, dat met deze therapie ook een eventueel gelijktijdige infectie door Borrelia wordt meebehandeld. [20] Aan geïnfecteerde zwangeren mag geen doxycycline worden gegeven. Rifampicine is voor hen een alternatief. [12]



Zie voor uitgebreide informatie over de behandeling de richtlijnen van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid.