Onderbouwing

Bijlage bij LCI-richtlijn groep A-streptokokkeninfectie | Versie 28 maart 2024 (Versiebeheer: zie onderaan)

Inhoud

• Achtergrondinformatie chemoprofylaxe bij invasieve GAS
• Overwegingen responsteam uitbreiding meldingsplicht
• Uitgangsvraag 1: Is chemoprofylaxe effectief in het voorkomen van secundaire infecties onder huishoudcontacten of nauwe contacten van een indexpatiënt met een Groep A-streptokokken (GAS)-infectie?
• Uitgangsvraag 2: Welk antibioticum is (het meest) effectief als chemoprofylaxe bij huishoudcontacten dan wel nauwe contacten van indexpatiënten met iGAS/puerperale koorts of sepsis?
• Versiebeheer

Achtergrondinformatie chemoprofylaxe bij invasieve GAS

In de literatuur bestaat verdeeldheid over de vraag of en hoe chemoprofylaxe bij invasieve groep A-streptokokken (GAS) toegepast dient te worden. Ook internationaal zijn er grote verschillen (o.a. CDC/CID 2002, UKHSA 2023). Antibiotische profylaxe is voor een infectieziekte zowel haalbaar als wenselijk wanneer er sprake is van: 

• een ernstige ziekte; 
• er onder de contacten gedefinieerde risicogroepen kunnen worden geïdentificeerd; 
  en
• er een effectieve, veilige en betaalbare profylaxe beschikbaar is (Schwartz 1991).

Bij invasieve GAS is er sprake van een ernstige ziekte, waarbij meerdere risicogroepen kunnen worden beschreven (o.a. ouderen, zwangere of postpartum-vrouwen, kinderen met waterpokken) (UKHSA 2023). Er is betaalbare chemoprofylaxe beschikbaar, echter zitten er ook nadelen aan de verstrekking hiervan zoals het optreden van bijwerkingen (die in zeer zeldzame gevallen ernstig zijn, Kahn 2022) en inductie van resistentie. 

Het risico op een secundaire invasieve GAS-infectie na huishoudcontact met een patiënt met invasieve infectie is 229-2011 maal hoger dan bij de algemene populatie, op basis van 4 studies in Canada, VS, UK en Australië (reviewed door Laho 2021). Ook al is het risico verhoogd ten opzichte van de algemene populatie (achtergrondincidentie 1,5-9 infecties/100,000 personen/jaar), het blijft laag. Het risico is vooral verhoogd in de eerste 7 dagen na het laatste contact met de index, maar blijft 30 dagen verhoogd. 

De effectiviteit van chemoprofylaxe in het verwijderen van GAS uit de bovenste luchtwegen is aangetoond (McGuire 2022), maar het daadwerkelijke voorkómen van een invasieve GAS‑infectie is moeilijker te onderzoeken. Er zijn wel vier artikelen die beschrijven dat geen secundaire gevallen voorkomen onder huishoudcontacten van invasieve GAS-cases na starten van profylaxe tijdens een uitbraak (reviewed door Kahn 2022). Eén studie kwantificeerde deze data: bij een invasieve GAS-uitbraak bij 6 daklozenopvangcentra daalde de incidentie significant van 1.5/1000 personen naar 0.2/1000 personen (Mosites 2018). 

De numbers needed to treat (NNT) om een secundaire invasieve GAS te voorkomen is berekend in een retrospectieve studie op basis van surveillance en case management-data (Mearkle 2017). De theoretische NNT’s waren 271 in de algemene populatie, 82 voor personen van >75 jaar en 50 in moeder-neonaatkoppels. De NNT’s zijn berekend met de aanname dat profylaxe tijdig en effectief is. Daarentegen laat het artikel zien dat in 8 van de 24 huishoudclusters de primaire en secundaire casus op hetzelfde moment opgenomen worden in het ziekenhuis. In deze situaties kan profylaxe niet gegeven worden. Als deze clusters niet worden meegenomen in de berekening, dan is het NNT voor huishoudcontacten 407. Een andere studie uit de VS waarin uit 5416 cases 9 huishoudclusters zijn geïdentificeerd, berekende een veel hogere NNT van 1022, weer met de aannames van tijdigheid en effectiviteit (Adebanjo 2020).

Door chemoprofylaxe aan te bieden aan alle huishoudcontacten in plaats van alleen de hoog-risicocontacten (contacten met een verhoogd risico op ernstig beloop) wordt infectie van hoog-risicocontacten via een derde persoon binnen één huishouden voorkómen (CDC/CID2002). 

Overwegingen responsteam uitbreiding meldingsplicht

In het responsteam van 13 januari 2023 als reactie op de verheffing van invasieve GAS zoals gezien per 2022 is besloten de meldingsplicht en de chemoprofylaxe uit te breiden naar huishoudcontacten van alle gevallen van invasieve GAS en puerperale koorts of sepsis met de onderstaande argumentatie:

• De beschreven literatuur is op basis van chemoprofylaxe van alle invasieve GAS, niet alleen bij fasciitis necroticans en STSS, zoals in Nederland tot januari 2023 werd toegepast.
• Alhoewel vergelijkende studies ontbreken ten aanzien van de preventie van invasieve GAS, zijn er meerdere artikelen die geen secundaire gevallen beschrijven onder huishoudcontacten na het starten van chemoprofylaxe. De NNT kan sterk variëren afhankelijk van de geselecteerde populatie waarbij dit het laagst is bij ouderen en moeder‑neonaatkoppels.
• De verheffing van eind 2022 wordt vooral bij volwassenen met invasieve GAS voor een opvallend aandeel veroorzaakt door S. pyogenes M1_UK, mogelijk verklaard door toegenomen toxineproductie of transmissie van dit specifieke type (Lynskey 2019).
• In de verheffing van 2022 worden verschillende gevallen van secundaire invasieve GAS herkend die tot januari 2023 buiten de criteria voor profylaxe vielen. 

In het responsteam van 29 juni 2023 is de verruiming van de meldingscriteria en daarmee het (profylaxe)beleid voor contacten van patiënten met iGAS-ziekte geëvalueerd. De aanvullende onderzoeken naar aanleiding van de verheffing waren ten tijde van de bijeenkomst nog niet afgerond. De voorlopige resultaten schetsten een positief beeld van de impact van het verruimde profylaxebeleid en gaven aanleiding om de verruiming te verlengen met in ieder geval een jaar waarna herevaluatie. Belangrijke redenen om het huidige beleid met in ieder geval een jaar te verlengen zijn:

• Het risico op secundaire iGAS lijkt kleiner te zijn na verruiming van de meldingscriteria en daarmee van het profylaxebeleid.
• Het risico op secundaire iGAS lijkt hoger bij emm-type 1.
• Er bestaat een hoge mate van acceptatie van de profylaxe door de daarvoor in aanmerking komende huishoud- of daarmee vergelijkbare contacten.
• Het grootste deel van de toename van iGAS sinds eind 2022 was niet toe te schrijven aan (voorafgaande) virale infecties.
• Er zijn aanwijzingen voor verhoogde virulentie en/of transmissie van op dit moment circulerende GAS.

Referenties

• Adebanjo T, Apostol M, Alden N et al. Evaluating Household Transmission of Invasive Group A Streptococcus Disease in the United States Using Population-based Surveillance Data, 2013-2016. Clin Infect Dis. 2020 Mar 17;70(7):1478-1481.doi: 10.1093/cid/ciz716.
• CDC/CID 2002: Prevention of Invasive Group A Streptococcal Infections Workshop Participants. Prevention of invasive group A streptococcal disease among household contacts of case-patients and among postpartum and post-surgical patients: Recommendations from the CDC. Clin Infect Dis 2002;35:950-9.
• Khan F, Bai Z, Kelly S et al. Effectiveness and Safety of Antibiotic Prophylaxis for Persons Exposed to Cases of Invasive Group A Streptococcal Disease: A Systematic Review. Open Forum Infect Dis. 2022 May 12;9(8):ofac244. doi: 10.1093/ofid/ofac244. eCollection 2022 Aug.
• Laho D, Blumental S, Botteaux A et al. Invasive Group A Streptococcal Infections: Benefit of Clindamycin, Intravenous Immunoglobulins and Secondary Prophylaxis. Front Pediatr. 2021 Aug 20;9:697938. doi: 10.3389/fped.2021.697938. eCollection 2021.
• McGuire E, Li A, Collin SM et al. Time to negative throat culture following initiation of antibiotics for pharyngeal group A Streptococcus: a systematic review and meta-analysis to inform public health control measures. MedRxiv 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.08.22282068. 
• Mearkle R, Saavedra-Campos M, Lamagni T et al. Household transmission of invasive group A Streptococcus infections in England: a population-based study, 2009, 2011 to 2013. Euro Surveill. 2017 May 11;22(19):30532. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2017.22.19.30532.
• Mosites E, Frick A, Gounder P, et al. Outbreak of invasive infections from subtype emm26.3 group A Streptococcus among homeless adults—Anchorage, Alaska, 2016-2017. Clin Infect Dis 2018; 66:1068-74.
• Schwartz B. Chemoprophylaxis for bacterial infections: principles of and application to meningococcal infections. Rev Infect Dis. 1991. PMID: 2017647 Clinical Trial.
• UKHSA 2023. UK guidelines for the management of contacts of invasive group A streptococcus (iGAS) infection in community settings (publishing.service.gov.uk).

Uitgangsvraag 1

Is chemoprofylaxe effectief in het voorkomen van secundaire infecties onder huishoudcontacten of nauwe contacten van een indexpatiënt met een Groep A-streptokokken (GAS)-infectie?

Subvraag 1: hoe is dit in geval van een indexpatiënt met een invasieve Groep A streptokokken(iGAS)-infectie?
Subvraag 2: hoe is dit specifiek voor moeder-neonaat koppels (waarbij de kraamvrouw meestal de indexpatiënt is)?

PICO

P	Huishoudcontact of nauw contact van een indexpatiënt met GAS-infectie
I	Antibiotische behandeling (‘chemoprofylaxe’) van huishoudcontact/nauw contact zo spoedig mogelijk na diagnose bij indexpatiënt
C	Geen antibiotische behandeling van huishoudcontact/nauw contact
O	Klinische uitkomsten: secundaire infectie met GAS (PRIMAIRE UITKOMST), secundaire invasieve infectie met GAS (iGAS)
Bijwerkingen	Bijwerkingen van de gegeven antibiotica
Kosten	Kosten van verstrekken van profylaxe, uitgespaarde kosten van behandeling van secundaire gevallen
Resistentie	Resistentie-ontwikkeling tegen gebruikte antibiotica

 

Definitie huishoudcontact: Een persoon die meer dan 24 uur het huishouden heeft gedeeld met de index vanaf één week vóór het ontstaan van de ziekte bij de index tot 24 uur na de start van de behandeling met antibiotica

Definitie nauw contact: Nauwe contacten zijn personen die vanaf één week vóór het ontstaan van de ziekte bij de indexcasus tot 24 uur na de start van de behandeling met antibiotica: meer dan 4 uur per dag of meer dan twintig uur per week met de indexcasus doorbrachten OF met hem/haar op een kamer sliepen OF met hem/haar direct slijmvliescontact hadden

Search (methode)

Er is een search verricht in de Medline database (via OVID) op 03-03-2023 zonder beperkingen in jaartal van publicatie en taal. Er is gezocht om meerdere typen artikelen: RCT, observationele studies, relevante reviews (ook voor snowballing), relevante guidelines (ook voor snowballing), case studies en case series. De systematische literatuur search resulteerde in 446 hits. Zesenzeventig studies werden geselecteerd op basis van titel en abstract screening. Na het lezen van fulltext screening werd 1 studie geïncludeerd. 

Evidence summary

De zoekopdracht leverde geen gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs), maar wel één prospectieve observationele studie: Kikuta et al. 2007. Dit is een Japanse niet-geblindeerde, niet-gerandomiseerde multicenter studie, uitgevoerd tussen april 2005 en maart 2006 op poliklinieken van 56 kinderartsen. De belangrijkste bevinding in deze studie is dat 3–5 dagen chemoprofylaxe met een penicilline (in meeste gevallen amoxicilline) niet beschermt tegen secundaire gevallen van GAS-faryngitis binnen het huishouden in geval van faryngitis bij de indexpatiënt. Chemoprofylaxe met orale cefalosporine gedurende 3–5 dagen gaf wel een significant lager risico op secundaire GAS-faryngitis. De auteurs beschrijven niet of er invasieve infecties optraden. 

Beschrijving van de studie

De indexpatiënten waren kinderen (gemiddelde leeftijd 6,3 jaar; range 1–17 jaar) met GAS-faryngitis (n=1181), wiens diagnose was gebaseerd op klachten passend bij bacteriële faryngitis en een positieve GAS-antigeentest. Zij werden behandeld met gemiddeld 10 dagen antibiotica (cefalosporine of penicilline), vanaf gemiddeld 3 dagen na ontstaan van klachten. De 1440 contacten waren broers/zussen in hetzelfde huishouden (gemiddelde leeftijd 6,1 jaar; range 1–20 jaar), waarvan 948 werden behandeld met chemoprofylaxe (cefalosporine of penicilline) gestart op de dag van diagnose bij de indexpatiënt. Het wel of niet starten van chemoprofylaxe en de keuze van het middel was een beslissing van de behandelend kinderarts. De primaire uitkomstmaat was GAS-faryngitis bij de huishoudcontacten, gebaseerd op klachten passend bij bacteriële faryngitis en een positieve GAS-antigeentest, in de 30 dagen na diagnose van de indexpatiënt. In de chemoprofylaxe-groep trad bij 28/948 (3,0%) GAS-faryngitis op, in vergelijking met 26/492 (5,3%) in de controlegroep (p=0,040). Cefalosporine-chemoprofylaxe (o.a. cefcapene pivoxil, cefdinir, ceftaram pivoxil, cefditoren pivoxil) leidde in 9/507 (1,8%) tot GAS-faryngitis (p=0,003), terwijl er in geval van penicilline-chemoprofylaxe (meestal amoxicilline; doseringen niet beschreven) bij 19/441 (4,3%) GAS-faryngitis optrad (niet significant lager dan in de controlegroep, P=0,542). De duur van chemoprofylaxe was opvallend kort: 3–5 dagen in de overgrote meerderheid (937/948) van de contacten. In de controlegroep trad GAS-faryngitis op van dag 1–29 na diagnose bij de indexpatiënt, waarvan 14/26 binnen 6 dagen. In de chemoprofylaxe-groep trad GAS-faryngitis op van dag 4–30 na diagnose bij de indexpatiënt, waarvan 19/28 tussen dag 4–10. Er wordt vermeld dat in geval van minder dan 4 dagen chemoprofylaxe, GAS-faryngitis meestal optrad meteen na staken van profylaxe (specifieke data wordt niet gegeven, maar dit komt wel overeen met de latere piek van GAS-faryngitis (na dag 4) in de chemoprofylaxe groep). De auteurs concluderen dat chemoprofylaxe met een oraal cefalosporine gedurende 5 dagen effectief is (specifieke data over 3–4 vs. 5 dagen cefalosporine wordt niet gegeven).

Beoordeling (risk of bias, GRADE)

Er is sprake van een medium risk-of-bias in deze studie (Newcastle-Ottawa Scale for nonrandomized studies: 2 stars in selection domain; 1 star in comparability domain; 2 stars in outcome domain. Resulting in ‘fair quality, medium risk of bias’). De belangrijkste beperking voor generaliseerbaarheid van de uitkomsten van deze studie is de korte duur van chemoprofylaxe met penicilline (3–5 dagen), terwijl richtlijnen voor penicilline een behandelduur van 10 dagen aanbevelen. Chemoprofylaxe met orale cefalosporines wordt in Nederland niet toegepast. 

Conclusie

Uitkomst	Conclusies	Quality of evidence	Referentie
Voorkómen van secundaire GAS-faryngitis	Chemoprofylaxe met penicilline (duur 3–5 dagen) is niet effectief in het voorkomen van secundaire gevallen van GAS-faryngitis onder huishoudcontacten van een indexpatiënt met GAS-faryngitis. Chemoprofylaxe met orale cefalosporines (duur 3–5 dagen) is wel effectief in het voorkomen van secundaire gevallen van GAS-faryngitis onder huishoudcontacten van een indexpatiënt met GAS-faryngitis.	low	Kikuta 2007

Overwegingen

Afgezien van Kikuta et al. zijn er geen gecontroleerde studies gevonden die de effectiviteit van chemoprofylaxe ten aanzien van voorkomen van secundaire gevallen van GAS-infecties binnen het huishouden hebben onderzocht. Meer specifiek zijn er ook dus ook geen studies die dit hebben onderzocht voor iGAS-infecties (subvraag 1) of voor moeder-neonaat koppels (subvraag 2). 

Recent is er een literatuurreview (Khan 2022) uitgevoerd naar de effectiviteit en veiligheid van chemoprofylaxe ter voorkoming van secundaire GAS-infecties en GAS-dragerschap bij personen na blootstelling aan een indexpatiënt met iGAS-infectie (Khan 2022). Dit review richtte zich niet alleen op huishoudcontacten, maar ook op contacten in andere settings (o.a. ziekenhuis, verpleeghuis, militaire kamp, kinderopvang). Er werden 37 studies geïncludeerd, waarvan 13 gericht op huishoudcontacten. Dit waren allemaal beschrijvende studies zonder controlegroep, vaak met zwak design en kleine aantallen (11 studies betrof case series of case reports). Er was slechts 1 studie die de effectiviteit van chemoprofylaxe kwantificeerde in een before-after-design. In deze studie (Mosites 2019) wordt een iGAS-uitbraak in daklozeninstellingen in Alaska beschreven. Er werd aan 391 daklozen een eenmalige dosis azitromycine van 1 g toegediend. In de 6 weken voor toediening was de incidentie van iGAS 1,5 gevallen/1000 per week; in de 6 weken na toediening was deze gedaald naar 0,2 gevallen/1000 per week. GAS-dragerschap onder daklozen was gedaald van 9% (27/277) naar 6% (19/287). De generaliseerbaarheid van deze studie is beperkt. 24 andere studies in de review verschaffen kwalitatieve data over effectiviteit van chemoprofylaxe met verschillende antibiotica in verschillende settings die laten zien dat chemoprofylaxe retrospectief mogelijk effectief is geweest in het voorkomen van secundaire invasieve GAS-infecties, maar door de beperkingen in beschikbare gegevens en opzet van studies kunnen hier geen conclusies aan worden verbonden. Een van die studies (Harris 2015) richt zich op huishoudcontacten van iGAS-patiënten in een gemeenschap van inheemse Amerikanen in Arizona. Aan 58 huishoudcontacten van 11 iGAS-patiënten werd azitromycine-profylaxe gegeven (dosis en duur niet gespecificeerd, vermoedelijke 500 mg/dag gedurende 5 dagen conform CDC recommendations). Er wordt niet vermeld of er ook huishoudcontacten waren die geen chemoprofylaxe ontvingen. In de 3 maanden na chemoprofylaxe werden geen nieuwe gevallen met iGAS vastgesteld. 

Incidentie secundaire iGAS-infectie binnen huishouden vs. algemene populatie

De absolute incidentie van secundaire iGAS-infecties binnen het huishouden lijkt laag, maar is wel substantieel hoger dan in de algemene populatie. In de zoekopdracht zijn zes grote observationele studies naar voren gekomen die een schatting hebben gemaakt van het risico op secundaire gevallen van iGAS-infecties binnen het huishouden in vergelijking met het risico in de algemene bevolking, gebruikmakend van nationale surveillance databases (Carapetis 2014, Robinson 2003, Davies 1996, Lamagni 2015, Mearkle 2017, Adebanjo 2020). Deze studies berekenden een 229 tot 2011 keer verhoogd risico ten opzichte van de algemene populatie (zie tabel 1). Gezamenlijk beschrijven deze studies slechts 46 secundaire iGAS-infecties in het huishouden van >14.000 indexpatiënten met iGAS. Gegevens over niet-invasieve GAS-infecties (zowel bij niet-meegenomen indexpatiënten als bij secundaire gevallen) ontbreken in deze studies, vanwege de tot invasieve GAS-infecties beperkte meldplicht. Ook ontbreken gegevens over het al dan niet gebruik van chemoprofylaxe door de 46 huishoudcontacten met secundaire iGAS-infecties. 

Timing secundaire iGAS-infecties binnen huishoudens

In diverse studies is gekeken naar het interval dat secundaire iGAS gevallen optreden binnen huishoudens. Het interval wordt doorgaans gedefinieerd als de tijd tussen het begin van de ziekte van de index en begin van de ziekte van het secundaire geval (geschat als de dag van ziekenhuisopname) (Carapetis 2014, Davies 1996, Mearkle 2017, Adebanjo 2020) en een enkele keer gerekend vanaf de positieve kweek van de index (Robinson 2003).

Mearkle et al. en Adebanjo et al. beschrijven de meeste bevestigde clusters, resp. 24 en 9. De meeste secundaire gevallen treden op binnen 10 dagen, met het hoogste risico in de eerste 48 uur (Carapetis 2014, Mearkle 2017, Adebanjo 2020). Het zo vroeg mogelijk starten met secundaire profylaxe wordt hiermee onderstreept. Er worden echter ook enkele gevallen gemeld tot 30 dagen later (Robinson 2003, Mearkle 2017, Adebanjo 2020).

Number-needed-to-treat (NNT) om secundair geval (iGAS) te voorkomen

In de twee meest recente surveillancestudies wordt een schatting gemaakt van de number-needed-to-treat (NNT) om één secundair geval van invasieve GAS-infectie te voorkomen: Mearkle et al. en Adebanjo et al. komen tot een NNT van 271 en 1022 respectievelijk. Hierbij wordt in beide studies aangenomen dat:

• in deze studies geen chemoprofylaxe was gegeven aan de secundaire iGAS-patiënten; 
• in theorie chemoprofylaxe gestart kan worden voordat de secundaire iGAS-infectie klinisch tot uiting komt; en 
• in theorie chemoprofylaxe daadwerkelijk volgens voorschrift wordt gebruikt en 100% effectief is in het voorkomen van een secundaire iGAS-infectie.

Het tijdig starten van chemoprofylaxe is in een deel van de secundaire gevallen praktisch onuitvoerbaar, aangezien een substantieel deel van de secundaire iGAS-infecties zich op dag 0–2 na de indexpatiënt presenteert (13/24 gevallen in Mearkle 2017). Als deze vroege secundaire gevallen buiten beschouwing worden gelaten, komen Mearkle et al. en Adebanjo et al. op een NNT van 407 en 1329 (alleen secundaire infecties >dag 0 en >dag 2 respectievelijk).

Groepen met verhoogd risico op secundaire iGAS-infectie binnen het huishouden zijn in deze studies ook geïdentificeerd: ouderen (>75 jaar (9); >65 jaar (Adebanjo 2020) en moeder-neonaat paren (Mearkle 2017). Voor ouderen werd een NNT van 82 (Mearkle 2017) en 303 (Adebanjo 2020) berekend, maar een iets hoger NNT van 98 (Mearkle 2017) met uitsluiting van de beschreven secundaire infectie op dag 0 waarbij chemoprofylaxe onmogelijk op tijd kan worden ingezet. Voor moeder-neonaatparen werd het laagste NNT van 50 berekend, maar een substantieel hoger NNT van 257 met uitsluiting van de beschreven 4 secundaire infecties van moeder-neonaatparen op dag 0 (Mearkle 2017). 

Verspreiding van GAS-infecties binnen een huishouden is afhankelijk van samenstelling van het gezin en de leeftijd van de indexpatiënt. Lindbaek et al. vonden een verhoogde kans op secundaire GAS-tonsillitis in huishoudens met >3 gezinsleden en in geval van een indexpatiënt met GAS-tonsillitis <16 jaar (Lindbaek 2004). 

Overige overwegingen

Het doel van chemoprofylaxe zou zijn om bij huishoudcontacten vroege infectie te behandelen en (keel)dragerschap te eradiceren. Binnen het huishouden is er immers een grotere kans op dragerschap of recente besmetting met dezelfde GAS stam die potentie heeft om een invasieve infectie te veroorzaken. De vraag is of de indexpatiënt met iGAS de huishoudcontacten heeft besmet of andersom. Of dat er een ander contact de bron is geweest voor zowel de indexpatiënt als huishoudcontact. Dat is niet goed te herleiden. Het risico op iGAS-infectie is vooral verhoogd in de eerste tijd na een nieuwe GAS-besmetting. Het eerst afnemen van een keelkweek om gericht antibiotica te geven leidt tot tijdsverlies en wordt in het algemeen ontraden. In een studie naar 46 iGAS-patiënten werd bij 12% van de huishoudcontacten een positieve keelkweek gevonden met dezelfde stam, waarvan 33% faryngitisklachten had (klachten waren begonnen 5–12 dagen na de indexpatiënt) (Davies 1996). In een andere studie naar 17 patiënten met iGAS werd in 27% van de huishoudcontacten een positieve keelkweek met hetzelfde serotype gevonden (Weiss 1999). Dat antibiotica effectief zou kunnen zijn als chemoprofylaxe wordt herleid uit de literatuur naar chemoprofylaxe bij huishoudcontacten van een patiënt met meningokokkenziekte (Zalmanovici 2013). Bij meningokokkenziekte wordt een vergelijkbare incidentie van secundaire infecties binnen het huishouden beschreven (MDSG 1976) en is aangetoond dat chemoprofylaxe deze incidentie verlaagd. Voor de vermoedelijke effectiviteit van verschillende antibiotica als chemoprofylaxe in geval van iGAS kan worden gekeken naar de grote bulk aan studies naar de effectiviteit van verschillende antibiotica bij GAS-faryngitis behandeling en GAS-keeldragerschap (zie ook uitgangsvraag 2). In deze studies wordt een uiteenlopende effectiviteit van antibiotica gezien t.a.v. microbiologisch succes (m.a.w. een negatieve keelkweek na behandeling), deels afhankelijk van de antibioticaklasse en de duur van de behandeling (McGuire 2023). 

Chemoprofylaxe met een aannemelijk maar niet goed onderzochte effectiviteit moet worden afgewogen in de context van nadelige effecten zoals (ernstige) bijwerkingen, inductie van antibioticaresistentie en kosten. Bijwerkingen van de chemoprofylaxe in het kader van iGAS zijn onvoldoende beschreven in de observationele studies gereviewd door Khan et al. (Khan 2022), hoewel één studie ernstige bijwerkingen rapporteert in 5/2707 contacten die secundaire profylaxe kregen (Lu 2020). Over resistentie ontwikkeling zijn in het kader van chemoprofylaxe bij iGAS geen gegevens bekend (Khan 2022). Het aantal huishoudcontacten dat potentieel antibioticaprofylaxe zou ontvangen is klein met het oog op de relatieve zeldzaamheid van iGAS-infecties, waardoor het kostenaspect beperkt is. 

Indien chemoprofylaxe voor huishoudcontacten wordt toegepast, moet het een aanvulling zijn op het informeren en adviseren van huishoudcontacten om bij klachten die kunnen passen bij een GAS-infectie snel medische hulp te zoeken, zodat laagdrempelig antibiotische (vroeg)behandeling ingezet kan worden. Er is bezorgdheid geuit dat het gebruik van profylaxe kan leiden tot een valse geruststelling en een vertraagde presentatie van secundaire gevallen, vooral omdat de werkzaamheid van deze strategie onbekend is (Carr 2016).

Internationale richtlijnen

Het gebrek aan bewijs voor chemoprofylaxe ter voorkoming van secundaire infecties binnen huishouden heeft ertoe geleid dat consensusaanbevelingen over dit onderwerp uiteenlopen in nationale richtlijnen van verschillende landen. Laho et al. hebben de aanbevelingen per land in een tabel samengevat (tabel 2) (Laho 2021). Recent heeft de UK de richtlijn geüpdatet naar aanleiding van de recente verheffing van iGAS. Deze aanbevelingen zijn in tabel 2 toegevoegd. In Nederland geldt sinds januari 2023 dat aan alle huishoudcontacten van een iGAS-patiënt chemoprofylaxe dient te worden aangeboden. Hiermee wijkt het af van de laatste update van de UK-richtlijn. Het advies om chemoprofylaxe te starten tot uiterlijk dag 7 na het laatste contact met de iGAS-patiënt wijkt ook af van de laatste update van de UK-richtlijn, waarin tot uiterlijk dag 10 na de diagnose van de iGAS-indexpatiënt wordt geadviseerd (gebaseerd op de gegevens uit Mearkle 2017 en Carapetis 2014, waarbij een aantal secundaire gevallen ook op dag 8 en dag 9 beschreven zijn).

Tabel 1. Vergelijking van het risico op sporadische en secundaire iGAS-infecties in verschillende surveillancestudies (overgenomen en aangepast van Adebanjo et al.2020)

First author (year)	Location	Years	Background incidence (cases/ 100,000 PY)	Sporadic iGAS cases	No. secondary iGAS cases (% of all sporadic cases)	Relationship between pairs	30-day secondary attack rate in contacts (cases/100,000 PY)*	Incidence risk ratio (IRR)
Davies (1996)	Canada	1992–1995	2.4**	732	4 (0.6)b	1 husband/wife pair;  1 sibling pair;  2 pairs unknown relationship	3,581	1,492
Robinson (2003)	United States	1997–1999	3.5	1,063	1 (0.1)	1 husband/wife pair	804	229
Carapetis (2014)	Australia	2002–2004	2.7	251	3 (1.1)	unknown	5,468	2,011
Lamagni (2015)	United Kingdom	2003	3.5	1,995	5 (0.3)	3 mother/neonate pairs;  2 husband/wife pairs	2,579	731
Mearkle (2017)	England	2009,  2011–2013	2.3	4,889	24 (0.5)	8 partner/spouse pairs;  5 mother/neonate pairs;  4 child sibling pairs;  3 parent/child pairs;  2 young adults who inject drugs pairs;  2 parent/adult child pairs	4,520	1,940
Adebanjo (2020)	United States	2013–2016	4.0	5,416	9 (0.2)	3 partner/spouse pairs;  3 parent/adult child pairs;  1 mother/neonate pair;  1 grandparent/grandchild pair;  1 unknown relationship	1,240	310

* The secondary attack rate in contacts is the number of secondary cases among the total household contacts in the 30 days post-exposure which is represented as cases per 100,000 person-years.
** Figures listed differ from data published in the reference. Revised figures were presented by CDC in the 2002 public health guidelines for control of iGAS disease among household contacts of people with iGAS infection [3] based on follow-up surveillance data.
iGAS= invasive group A Streptococcus. PY= person-years. 

Tabel 2. Vergelijking van aanbevelingen ten aanzien van secundaire profylaxe bij iGAS infecties (overgenomen van Laho et al.(2021), aangevuld met update UK/Ireland guideline 2023)

Countries/ Recommendations	Year of publication	Secondary prophylaxis
Common recommendations		For all: inform close contacts Seek medical attention promptly if symptoms occur Antibiotics to close contacts if they present any symptoms of a localized infection with GAS (angina, fever, skin infection, etc.)
USA	2015	Chemoprophylaxis to household contacts who have a high risk of iGAS (age ≥65 years, HIV infection, diabetes, cancer, heart disease, addiction, corticosteroids, Native American origin), or death Penicillin + rifampicin  Clindamycin Azithromycin
Canada	2019	Chemoprophylaxis to close contacts of a patient with a severe iGAS Chemoprophylaxis to close contacts if two or more cases occur in a community within 1 month Chemoprophylaxis to close contacts if a case in a child care center occurs at the same time as a chickenpox outbreak 1st choice: 1st generation cephalosporins If beta-lactams allergy: clindamycin or macrolides
United Kingdom	2004	Chemoprophylaxis to a mother or her child if either has an iGAS during the neonatal period (the first 28 days of life) Chemoprophylaxis to close contacts if two or more cases occur in a community within 1 month 1st choice: oral penicillin If beta-lactams allergy: azithromycin
United Kingdom	2023	Chemoprophylaxis to the whole household if 2 or more confirmed or probable iGAS cases are identified in the household  pregnant women from ≥37 weeks gestation  The recommendation for administering antibiotics to iGAS close contacts has been extended to now include:  neonates and women within the first 28 days of delivery regardless of whether either were the index case  older household contacts (≥75 years)   individuals who develop chickenpox with active lesions within the time period of 7 days prior to diagnosis of iGAS infection in the index case or within 48 hours after commencing antibiotics by the iGAS case, if exposure ongoing  Antibiotic prophylaxis for eligible close contacts of a single case to commence as soon as possible (within 24 hours, and preferably the same day) but not to commence beyond 10 days of iGAS diagnosis in the index case.
Ireland	2006	Chemoprophylaxis to a mother or her child if either has an iGAS during the neonatal period (the first 28 days of life) Chemoprophylaxis to close contacts if two or more cases occur in a community within 1 month 1st choice: oral penicillin If beta-lactams allergy: azithromycin
Ireland	2023	Update conform UK 2023
France	2014	Chemoprophylaxis to close contacts at risk of iGAS or complications (age ≥65 years, chickenpox, extensive skin lesions (including burns), drug addiction, progressive pathology (diabetes, cancer, hematology, HIV infection, heart failure), oral corticosteroid treatment (defined as doses >5 mg/kg/day prednisone for more than 5 days or doses equivalent to or >0.5 mg/kg/day prednisone for ≥30 days)   1st choice: 2nd or 3rd generation cephalosporins If beta-lactams allergy: clindamycin or macrolides If macrolide-resistant GAS: oral penicillin + rifampin
Australia	2015	Chemoprophylaxis to close contacts of patient with a severe iGAS* Chemoprophylaxis to a mother or her child if either develops an iGAS in the neonatal period (the first 28 days of life) Chemoprophylaxis to close contacts if two or more cases occur in a community within 3 months 1st choice: benzathine penicillin (intramuscular) 2nd choice if oral therapy preferred: cephalexin If beta-lactams allergy: macrolides If macrolide-resistant GAS or pregnant women: clindamycin
Belgium (Flanders)	2019	Chemoprophylaxis to all household contacts of the index case 1st choice: azithromycin If macrolide-resistant GAS or pregnant women: clindamycin

* Severe iGAS refers to iGAS such as pneumonia, meningitis, NF, STSS, or any manifestation requiring admission to intensive care or leading to death.

Aanbevelingen

Aanbeveling	Sterkte	Certainty of evidence	Onderbouwing
We adviseren om alle huishoudcontacten van iGAS patiënten en van kraamvrouwen met puerperale koorts of sepsis chemoprofylaxe aan te bieden	Zwak	Very low	De PICO search heeft geen nieuwe relevante data aan het licht gebracht die nog niet zijn meegewogen in de onderbouwing van het eerdere advies
We adviseren om chemoprofylaxe te starten binnen 7 dagen na het contact met de index in diens besmettelijke periode, en bij voorkeur zo snel als mogelijk.	Zwak	Low	In de literatuur worden de meeste secundaire gevallen binnen het huishouden gezien in de eerste 10 dagen na opname van de index, met name in de eerste 48 uur (Efstratiou 2016, Mearkle 2017, Carapetis 2014). In deze studies is het niet duidelijk wanneer het laatste contact met de index heeft plaatsgevonden en of dit in de besmettelijke periode was.   Advies conform de huidige richtlijn wordt aangehouden.
We adviseren om in onderzoeksverband de gegevens en uitkomsten van chemoprofylaxe onder huishoudcontacten van iGAS patiënten centraal te registreren en te analyseren	Good practice statement	Expert opinion	De huidige uitbraak kan waardevolle nieuwe inzichten verschaffen over de effectiviteit, uitvoerbaarheid en bijwerkingen van chemoprofylaxe

Referenties

• Adebanjo T, Apostol M, Alden N, Petit S, Tunali A, Torres S, et al. Evaluating Household Transmission of Invasive Group A Streptococcus Disease in the United States Using Population-based Surveillance Data, 2013-2016. Clin Infect Dis. 2020;70(7):1478-81.
• Carapetis JR, Jacoby P, Carville K, Ang SJ, Curtis N, Andrews R. Effectiveness of clindamycin and intravenous immunoglobulin, and risk of disease in contacts, in invasive group a streptococcal infections. Clin Infect Dis. 2014;59(3):358-65.
• Carr JP, Curtis N, Smeesters PR, Steer A. QUESTION 1: Are household contacts of patients with invasive group A streptococcal disease at higher risk of secondary infection? Arch Dis Child. 2016;101(2):198-201.
• Davies HD, McGeer A, Schwartz B, Green K, Cann D, Simor AE, et al. Invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada. Ontario Group A Streptococcal Study Group. N Engl J Med. 1996;335(8):547-54.
• Harris AM, Yazzie D, Antone-Nez R, Dinè-Chacon G, Kinlacheeny JB, Foley D, et al. Community-acquired invasive GAS disease among Native Americans, Arizona, USA, Winter 2013. Emerg Infect Dis. 2015;21(1):177-9.
• Khan F, Bai Z, Kelly S, Skidmore B, Dickson C, Nunn A, et al. Effectiveness and Safety of Antibiotic Prophylaxis for Persons Exposed to Cases of Invasive Group A Streptococcal Disease: A Systematic Review. Open Forum Infect Dis. 2022;9(8):ofac244.
• Kikuta H, Shibata M, Nakata S, Yamanaka T, Sakata H, Fujita K, et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis for intrafamilial transmission of group A beta-hemolytic streptococci. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(2):139-41.
• Laho D, Blumental S, Botteaux A, Smeesters PR. Invasive Group A Streptococcal Infections: Benefit of Clindamycin, Intravenous Immunoglobulins and Secondary Prophylaxis. Front Pediatr. 2021;9:697938.
• Lamagni TL, Oliver I, Stuart JM. Global assessment of invasive group a streptococcus infection risk in household contacts. Clin Infect Dis. 2015;60(1):166-7.
• Lindbaek M, Høiby EA, Lermark G, Steinsholt IM, Hjortdahl P. Predictors for spread of clinical group A streptococcal tonsillitis within the household. Scand J Prim Health Care. 2004;22(4):239-43.
• Lu D, Strauss B, Simkus K, Tepper M, Gagnon F, Johnson N, et al. Adverse events following mass antibiotic prophylaxis during a Group A. Can Commun Dis Rep. 2020;46(9):264-71.
• McGuire E, Li A, Collin SM, Decraene V, Cook M, Padfield S, et al. Time to negative throat culture following initiation of antibiotics for pharyngeal group A. Euro Surveill. 2023;28(15).
• MDSG (The Meningococcal Disease Surveillance Group). Analysis of endemic meningococcal disease by serogroup and evaluation of chemoprophylaxis. J Infect Dis. 1976;134(2):201-4.
• Mearkle R, Saavedra-Campos M, Lamagni T, Usdin M, Coelho J, Chalker V, et al. Household transmission of invasive group A Streptococcus infections in England: a population-based study, 2009, 2011 to 2013. Euro Surveill. 2017;22(19).
• Mosites E, Frick A, Gounder P, Castrodale L, Li Y, Rudolph K, et al. Outbreak of Invasive Infections From Subtype emm26.3 Group A Streptococcus Among Homeless Adults-Anchorage, Alaska, 2016-2017. Clin Infect Dis. 2018;66(7):1068-74.
• Robinson KA, Rothrock G, Phan Q, Sayler B, Stefonek K, Van Beneden C, et al. Risk for severe group A streptococcal disease among patients' household contacts. Emerg Infect Dis. 2003;9(4):443-7.
• Weiss K, Laverdière M, Lovgren M, Delorme J, Poirier L, Béliveau C. Group A Streptococcus carriage among close contacts of patients with invasive infections. Am J Epidemiol. 1999;149(9):863-8.
• Zalmanovici Trestioreanu A, Fraser A, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L. Antibiotics for preventing meningococcal infections. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(10):CD004785.

Uitgangsvraag 2

Welk antibioticum is (het meest) effectief als chemoprofylaxe bij huishoudcontacten dan wel nauwe contacten van indexpatiënten met iGAS/puerperale koorts of sepsis?

Sterk gerelateerd aan de vragen: 
PICO 2a: Welk antibioticum is (het meest) effectief voor behandeling van GAS-faryngitis?
PICO 2b: Welk antibioticum is (het meest) effectief voor eradicatie van GAS (keel)dragerschap?

Antwoorden op deze vragen kunnen indirect bewijs geven voor de hoofdvraag. PICO 2b is relevanter dan PICO 2a. Het doel van chemoprofylaxe is immers eradicatie van GAS (keel)dragerschap bij de contacten van de indexpatiënt.

PICO 2a

P	patiënt met GAS-faryngitis
I	antibiotische behandeling
C	geen of andere antibiotische behandeling
O	Klinische uitkomsten: eradicatie GAS (gedefinieerd als negatieve controle kweek na behandeling) (PRIMAIRE UITKOMST), genezing GAS-faryngitis (gedefinieerd als klachtenvrij), recidief faryngitis na behandeling
Bijwerkingen	bijwerkingen van het gegeven antibioticum.
Kosten	kosten van antibioticum.
Resistentie	resistentieontwikkeling tegen het gebruikte antibioticum.

PICO 2b

P	persoon met GAS (keel)dragerschap
I	antibiotische behandeling ter eradicatie
C	geen of andere antibiotische behandeling ter eradicatie
O	klinische uitkomsten: eradicatie GAS dragerschap (gedefinieerd als negatieve controlekweek na behandeling (PRIMAIRE UITKOMST)
Bijwerkingen	bijwerkingen van het gegeven antibioticum
Kosten	kosten van antibioticum
Resistentie	resistentie-ontwikkeling tegen het gebruikte antibioticum

Search (methode)

Er is een search verricht in de Medline database (via OVID) op 07-03-2023 zonder beperkingen in jaartal van publicatie en taal. Er is gezocht om meerdere type artikelen: RCT, observationele studies, relevante reviews (ook voor snowballing), relevante guidelines (ook voor snowballing), case studies en case series. De systematische literatuur search resulteerde in 1119 hits. Honderddertien studies werden selecteert op basis van titel en abstract screening. Na het lezen van fulltext screening waren 88 geschikt voor analyse, hieraan werden 44 artikelen toegevoegd na snowballing en fulltext screening van de PICO van uitgangsvraag 1. Van deze 132 studies werden 9 studies geïncludeerd voor kwantitatieve analyse van GAS dragerschap eradicatie. 

Achtergrond

Het doel van chemoprofylaxe bij huishoudcontacten van een iGAS patiënt is om een mogelijke beginnende GAS infectie vroeg te behandelen en GAS dragerschap te eradiceren. 

Welk antibioticum het beste gebruikt kan worden voor chemoprofylaxe hangt samen met een aantal factoren. De effectiviteit van het antibioticum om dragerschap te eradiceren is een belangrijke overweging. Andere afwegingen zijn: 

• prevalentie van resistentie tegen het antibioticum (waardoor falen van de behandeling);
• keuze voor zo smal mogelijk spectrum antibioticum; 
• de kans op bijwerkingen (met dientengevolge het niet afmaken van de kuur);
• de kans op ernstige bijwerkingen (met ernstige schade);
• het aantal doses en de duur van de behandeling (minder doses per dag en kortere behandelduur leidt tot betere therapietrouw);
• het induceren van resistentie (zowel GAS, of van andere keelcommensalen zoals pneumokokken). 

De effectiviteit van de verschillende antibiotica bij GAS-faryngitis is niet hetzelfde als bij GAS keeldragerschap. De uitgebreide literatuur over faryngitis behandeling, grotendeels onder kinderen, beschrijft GAS dragerschap wanneer een standaard antibiotische behandeling van faryngitis wel klinisch effectief is (verdwijnen van klachten), maar niet leidt tot bacterieel succes (gedefinieerd als een negatieve GAS keelkweek na afloop van behandeling). Ook kan bij mensen GAS worden aangetoond in een kweek van een keeluitstrijk in het kader van surveillance bij een GAS uitbraak zonder dat zij klachten hebben, wat wordt geduid als asymptomatisch GAS dragerschap. Dit komt relatief veel voor in de algemene bevolking en dan met name onder kinderen (Martin 2004, Tanz 2007). Er wordt in het algemeen geen reden gezien om asymptomatisch GAS dragerschap te behandelen. Dragerschap leidt niet tot immunologische complicaties (acuut reuma, glomerulonefritis) en is minder besmettelijk dan GAS-faryngitis (Shulman 2012, Kaplan 1980). In het kader van een doorgaande uitbraak in een afgesloten gemeenschap of kindercentrum kan worden besloten om dragerschap te onderzoeken en te behandelen om de uitbraak te beperken en te stoppen. 

Ook wordt bij iGAS een andere afweging gemaakt t.a.v. chemoprofylaxe voor huishoudcontacten (zie uitgangsvraag 1) en worden ook asymptomatische huishoudcontacten meegenomen in de behandeling om (eventueel) dragerschap te eradiceren. In theorie zal bij een deel van de chemoprofylaxe aan asymptomatische huishoudcontacten sprake zijn van behandeling van een subklinische en/of vroege GAS-infectie. 

Persisteren van GAS-(keel)dragerschap

De pathogenese van GAS dragerschap is gecompliceerd en niet volledig opgehelderd. Er zijn verschillende mechanismen beschreven over hoe GAS kan persisteren in de keel ondanks een voor GAS-faryngitis adequate antibiotische behandeling. Eén van de onderzochte mechanismen betreft de aanwezigheid van andere commensalen in de keel met beta-lactamase productie, maar de bevindingen hierover zijn tegenstrijdig (Brook 2006, Tanz 1990, Gerber 1999). Een andere mogelijke verklaring voor persisteren van GAS in de keel is de potentie van veel GAS stammen in vitro om een biofilm te maken, waarin antibiotica lastiger doordringen (Baldassarri 2006, Ogawa 2011). Internalisatie van GAS in epitheelcellen met vervolgens intracellulaire bescherming tegen penicilline is ook onderzocht als bijdragende factor voor GAS dragerschap, waarmee intracellulair werkende antibiotica zoals macroliden en clindamycine in het voordeel zouden zijn (Kaplan 2006). Voor de verminderde effectiviteit van antibiotica bij GAS dragerschap ten opzichte van GAS-faryngitis wordt ook als verklaring genoemd dat door inflammatie bij faryngitis antibiotica in hogere concentratie ter plekke komen, en daarmee effectiever kunnen zijn.

Literatuur behandeling GAS-faryngitis

De literatuur over antibiotische behandeling van GAS-faryngitis is zeer uitgebreid. Het betreft vooral vergelijkende studies onder kinderen. Penicilline wordt nog altijd gezien als de standaardbehandeling voor GAS-faryngitis (Shulman 2012). Er is tot op heden geen resistentie tegen penicilline bij GAS aangetoond. Andere antibiotica die met name zijn onderzocht en worden toegepast zijn macroliden (azitromycine; in de oudere literatuur erytromycine), orale cefalosporines (waaronder cefaclor, cefuroxim axetil) en lincosamides (clindamycine; in de oudere literatuur lincomycin). Rifampicine wordt niet toegepast als behandeling van GAS-faryngitis, maar is wel onderzocht in het kader van GAS-eradicatie (zie Evidence summary). Er zijn meerdere reviews die de effectiviteit ten aanzien van bacteriologische eradicatie bij GAS-faryngitis van verschillende antibiotica met elkaar vergelijken.

Amoxicilline gedurende 10 dagen geeft een vergelijkbaar eradicatie percentage als penicilline gedurende 10 dagen (Brook 2002), en is qua smaak beter toe te passen bij kinderen. Een kortere behandelduur met penicilline (5–7 dagen) blijkt in meta-analyse inferieur ten opzichte van een 10-daagse behandeling (Falagas 2008).

Eerdere reviews over cefalosporines versus penicillines toonde superioriteit van cefalosporines in een 10-daagse behandeling van GAS-faryngitis, en zelfs in een verkorte 5-daagse behandelduur met cefalosporines (Brook 2022, Pichichero 2000, Casey 2004). Echter, de superioriteit van cefalosporines ten aanzien van eradicatie zou vooral bij GAS-dragers worden gezien die in de klinische trials naar GAS-faryngitis waren meegenomen, en niet bij patiënten met ‘echte’ GAS-faryngitis (Shulman 2004).

Azitromycine is in meerdere studies en reviews beschreven als effectieve behandeling van GAS-faryngitis (eradicatie >90%) (Brook 2002). De effectiviteit van azitromycine is optimaal in de dosering van 20 mg/kg (max 500 mg/dag) gedurende 3 dagen, of 12 mg/dag gedurende 5 dagen (beide totale dosis van 60 mg/kg), terwijl met lagere dosering beduidend slechtere resultaten worden gezien (Casey 2005, Cohen 2004). Het grote nadeel van behandeling van GAS met macroliden is het risico op resistentie. 

Clindamycine is vooral onderzocht in het kader van GAS-dragerschap (zie Evidence summary). Clindamycine toonde in een gerandomiseerde geblindeerde multicenter studie onder 270 patiënten met GAS-faryngitis een hoog eradicatie percentage (>95%) bij herhaaldelijke kweken (Mahakit 2006). 

McGuire et al. hebben in een recente meta-analyse de proporties van patiënten met positieve keelkweek na afloop van antibiotische behandeling van GAS-faryngitis vergeleken tussen verschillende antibioticaklassen (McGuire 2023). Hierbij werden 13 studies meegenomen (alleen studies die ook een vroege controlekweek tijdens behandeling hadden verricht; dit was de focus van de meta-analyse). Er was geen significant verschil tussen cefalosporines, macroliden en penicilline in de proporties bacterieel falen van de behandeling (gepoolde data ~10%).

Evidence summary

Literatuur behandeling GAS-dragerschap

De literatuur over antibiotische behandeling van asymptomatisch GAS dragerschap is veel minder uitgebreid. Omdat deze literatuur het meest relevant is voor de PICO ten aanzien van chemoprofylaxe bij huishoudcontacten wordt dit in deze evidence summary samengevat.

Er zijn 7 vergelijkende en 2 single-arm studies gevonden waarin de effectiviteit van verschillende antibiotica voor eradicatie van GAS-dragerschap werd onderzocht. De studie kenmerken en resultaten zijn samengevat in tabel 1. Alle studies zijn >20 jaar geleden verricht. Alle studies zijn uitgevoerd in high-income countries (waarvan 7 in de VS). In 7 studies betrof de populatie alleen kinderen en in 2 studies was deze een mix van kinderen en volwassenen. Het aantal personen per studie varieerde van 20 tot 147. De controle-arm in de vergelijkende studies was in 5 van de 7 studies penicilline, in 1 penicilline+rifampicine en in 1 cefixim. De interventie-arm was in 3 studies clindamycine, in 2 studies penicilline+rifampicine, en verder rifampicine monotherapie, augmentin, dicloxacilline, en azitromycine ieder in 1 studie.

De belangrijkste bevindingen zijn dat penicilline+rifampicine, clindamycine en breder spectrum beta-lactam antibiotica (dicloxacilline, augmentin en cefixim) effectiever zijn dan penicilline monotherapie voor eradicatie van GAS keeldragerschap. Penicilline+rifampicine werd in één studie head-to-head vergeleken met clindamcyine, waarbij de laatste effectiever was voor GAS eradicatie. Azitromycine werd onderzocht in een single-arm (before-after) studie en toonde daarin een hoog percentage eradicatie. 

Hieronder volgt een uitgebreidere beschrijving van de studies.

• Brook et al. (1981) is een single-arm studie uit de VS, waarin 20 kinderen (gem leeftijd 7 jaar, range 5–12 jaar) met persisterende positieve GAS keelkweek zonder klachten werden geïncludeerd op de polikliniek (Brook 1981). Alle kinderen hadden in de voorgaande 12 maanden 3 of meer episoden van GAS-faryngitis gehad waarvoor steeds 10-daagse behandeling (meestal penicilline; in 3 gevallen erytromycine). De interventie bestond uit clindamycine gedurende 10 dagen. Keelkweken 10 dagen na einde van behandeling waren negatief in 20/20 (100%). Maandelijkse follow-up kweken in de daaropvolgende 1,5 jaar bleven negatief in 18/19. Er trad bij één kind huiduitslag op tijdens clindamycine behandeling, waardoor behandeling na 4 dagen moest worden gestaakt. Andere bijwerkingen zijn niet beschreven. 
• Chaudhary et al. (1985) is een gerandomiseerde vergelijkende studie uit de VS, waarin 79 kinderen (gem. leeftijd 8,2 jaar, range 1,5–16) met keelklachten en een positieve GAS keelkweek werden geïncludeerd (Chaudhary 1985). De positieve keelkweek werd achteraf geduid als GAS-faryngitis (49%) in geval van significante serologische titerstijging van ASO of anti-DNaseB in convalescent serum of in alle andere gevallen als GAS dragerschap (51%). Patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met oraal penicilline voor 10 dagen, of penicilline voor 10 dagen met rifampicine gedurende de laatste 4 dagen. Een controle keelkweek werd verricht 4–7 dagen na afronden van behandeling, waarbij de kweek negatief was in 28/39 (72%) in de penicilline groep en 40/40 (100%) in de penicilline en rifampicine groep. De kinderen met initieel GAS-faryngitis op basis van een serologische respons waren gelijk verdeeld over beide armen. De 11 kinderen met persisterend positieve keelkweek (waarvan 8/11 met faryngitis klachten) werden behandeld met penicilline en rifampicine, waarna de symptomatische 8/11 (73%) na afronden van deze tweede behandeling alsnog een negatieve keelkweek had en klachten waren verdwenen. Het totale succespercentage van penicilline en rifampicine was derhalve 94% (48/51). De 3 kinderen met persisterend positieve keelkweek waren asymptomatisch. Er worden geen gegevens over bijwerkingen beschreven.
• Tanz et al. (1985) is een gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit de VS, waarin 37 kinderen (leeftijd range 2–16 jaar) geduid als asymptomatische GAS keeldragers via de polikliniek en SEH werden geïncludeerd (Tanz 1985). Alle kinderen hadden eerder een behandeling voor GAS-faryngitis met penicilline i.m. ondergaan, maar hadden een persisterende positieve keelkweek zonder klachten van faryngitis. Ze werden gerandomiseerd naar (1) geen behandeling, (2) behandeling met penicilline, (3) behandeling met penicilline en rifampicine. Controlekweek na 3–5 weken was negatief in 3/13 (23%), 3/10 (30%), en 13/14 (93%) respectievelijk. De patiënten die hadden gefaald op behandeling met penicilline, werden alsnog behandeld met penicilline met rifampicine, wat leidde tot eradicatie in 4/5 (80%). In 17/19 (89%) van de patiënten behandeld met penicilline en rifampicine was er dus sprake van eradicatie. Er was één patiënt die urticaria ontwikkelde na penicilline i.m. De auteurs vermelden dat er geen bijwerkingen waren van rifampicine. 
• Smith et al. (1987) is een vergelijkende studie uit de VS, uitgevoerd in het kader van een GAS-faryngitis uitbraak in een semi-gesloten gemeenschap van families woonachtig in hetzelfde gebouw waarvan de kinderen dezelfde opvang en scholen bezochten (Smith 1987). De studiepopulatie bestond uit 42 asymptomatische kinderen (zuigeling leeftijd tot 18 jaar) met een positieve keelkweek met GAS na een eerdere behandeling met penicilline V gedurende 10 dagen. Deze eerdere behandeling had geleid tot eradicatie in 162/204 (79%) kinderen. De GAS-positieve kinderen kregen ofwel opnieuw een 10-daagse behandeling met penicilline V ofwel een 10-daagse behandeling met dicloxacilline. Er was geen formele randomisatie. Compliantie werd nauwgezet gecontroleerd. Keelkweken werden afgenomen 3–5 dagen na afronden van behandeling en waren negatief in 4/24 (17%) kinderen na penicilline en in 9/18 (50%) kinderen na dicloxacilline. Na gefaalde therapie werden desbetreffende kinderen nogmaals behandeld met het andere antibioticum. Dit gaf uiteindelijk een negatieve keelkweek in 8/33 (24%) van de met penicilline behandelde kinderen, en 22/37 (59%) van de met dicloxacilline behandelde kinderen. Er worden geen data gegeven over eventuele bijwerkingen van antibiotica.
• Kaplan et al. (1988) is een vergelijkende studie uit de VS, uitgevoerd in dezelfde gemeenschap beschreven in Smith et al. (Smith 1987), enkele jaren later in het kader van een GAS-faryngitis uitbraak met een nefritogene stam (Kaplan 1988). De studiepopulatie bestond uit 45 kinderen (gemiddelde leeftijd 7,8 jaar) met een positieve keelkweek met GAS na een eerdere behandeling met penicilline V gedurende 10 dagen. Deze eerdere behandeling had geleid tot eradicatie in 81/131 (62%) kinderen. Van de GAS-positieve kinderen kregen 45 kinderen ofwel opnieuw een 10-daagse behandeling met penicilline V ofwel een 10-daagse behandeling met augmentin. Keelkweken 3–5 dagen na afronden van behandeling waren negatief in 7/24 (29%) kinderen na penicilline en 19/21 (91%) na augmentin. Na gefaalde therapie werden desbetreffende kinderen nogmaals behandeld met het andere antibioticum. Dit gaf uiteindelijk een negatieve keelkweek in 33/38 (87%) van de met augmentin behandelde kinderen. De auteurs vermelden dat diarree ‘geen probleem’ was in de met augmentin behandelde kinderen (niet verder gespecificeerd).
• Tanz et al. (1991) is een gerandomiseerde vergelijkende studie uit de VS, waarin kinderen (leeftijd range 2–19 jaar) geduid als asymptomatische GAS keeldragers via de polikliniek en SEH werden geïncludeerd (Tanz 1991). Alle kinderen hadden eerder een behandeling voor GAS-faryngitis met penicilline ondergaan, maar hadden een persisterende positieve keelkweek zonder klachten van faryngitis. Ze werden gerandomiseerd voor een 10-daagse behandeling met penicilline en rifampicine of een 10-daagse behandeling met clindamycine. Controlekweek 21 dagen na behandeling was negatief in 15/22 (68%) in de penicilline en rifampicine groep en in 26/26 (100%) in de clindamycine groep. De patiënten die hadden gefaald op behandeling met penicilline en rifampicine, werden alsnog behandeld met clindamycine, wat leidde tot eradicatie in 6/7 (86%), dus in 32/33 (97%) in totaal. Bij herhaaldelijke controlekweken (3, 6 en 9 weken na start behandeling) was de kweek op alle momenten negatief in 28/33 (85%) van de kinderen behandeld met clindamycine en in 12/22 (55%) van de patiënten behandeld met penicilline en rifampicine. De gevoeligheid van GAS kweken voor de gebruikte antibiotica werd onderzocht, waarbij de MIC van clindamycine vooraf aan behandeling laag was en niet verschillend tussen vier individuen met succesvolle eradicatie en vier individuen zonder eradicatie. De auteurs beschrijven dat er geen significante bijwerkingen werden gerapporteerd tijdens de follow-up momenten. 
• Orrling et al. (1994) is een gerandomiseerde vergelijkende studie uit Zweden, waarin 53 kinderen en volwassenen (gem. leeftijd 15 jaar, range 2–62 jaar) via de KNO polikliniek werden geïncludeerd (Orrling 1994). Zij hadden een positieve GAS keelkweek en een deel (30%) had ook symptomen van GAS-faryngitis na een eerdere 10-daagse behandeling met penicilline V voor GAS-faryngitis. Deze eerdere behandeling had geleid tot eradicatie in 186/239 (78%) van de patiënten. De GAS-positieve patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel opnieuw een 10-daagse behandeling met penicilline V ofwel een 10-daagse behandeling met clindamycine. Vijf patiēnten werden geëxcludeerd (3 in penicilline groep, 2 in clindamycine groep) vanwege inadequate follow-up. Keelkweken 4–6 dagen na afronding van behandeling waren negatief in 8/22 (36%) individuen na penicilline en 26/26 (100%) individuen na clindamycine. De auteurs beschrijven niet of de initiële GAS kweek onderzocht was op clindamycine resistentie. Bijwerkingen bestonden uit milde gastro-intestinale klachten in sommigen in beide studie-armen zonder dat behandeling hierdoor moest worden gestaakt (niet verder gespecificeerd door de onderzoekers).
• Davies et al. (1995) is een gerandomiseerde vergelijkende studie uit Canada, waarin asymptomatische kinderen en volwassenen met een positieve GAS keelkweek door middel van screening in verschillende settings (huishoudcontacten van kinderen met GAS-faryngitis of huishoudcontacten van een iGAS patiënt, asymptomatische kinderen in een kindercentrum, bewoners en personeel van een verzorgingsinstelling met een GAS uitbraak) werden geïncludeerd (Davies 1995). Zij werden gerandomiseerd naar ofwel 4-daagse behandeling met cefixim ofwel 4-daagse behandeling met rifampicine monotherapie. Alle GAS kweken toonde gevoeligheid voor beide antibiotica. In de interim-analyse werd de arm met rifampicine gestopt vanwege eerder gedefinieerd criterium (<80% effectiviteit); de cefixim arm werd ook vroegtijdig gestopt vanwege inadequate eradicatie na behandeling. De keelkweken 2–5 dagen na behandeling waren negatief in 75/97 (77%) na cefixim behandeling en in 13/34 (38%) na rifampicine behandeling. In de cefixim groep werden keelkweken herhaald 10–14 dagen na behandeling, welke in 27/51 (53%) van de onderzochte individuen negatief waren. In de rifampicine groep waren bijwerkingen in 4 patiënten reden om vroegtijdig te stoppen (in 2 betrof dit gastro-intestinale klachten, in 1 een allergische reactie en in 1 misselijkheid, braken en visuele klachten).
• Morita et al. (2000) is een single-arm (ongecontroleerde before-after) studie uit de VS, uitgevoerd onder schoolcontacten van een patiënt met iGAS (Morita 2000). Van de driehonderd leerlingen (globale leeftijd 4–10 jaar) die werden gescreend met een keeluitstrijk, hadden 152 (50%) een positieve GAS kweek, waarvan er 9 (6%) symptomatisch waren (koorts of keelpijn). Kinderen met een positieve kweek werd behandeld met azitromycine gedurende 5 dagen. Keelkweken 9 dagen na behandeling in waren negatief in 140/147 (95%) van de kinderen, waaronder alle 9 symptomatische kinderen. Keelkweken 24 dagen na behandeling waren negatief in 124/137 (91%) van de gevallen. In alle kinderen met positieve GAS kweek in de follow-up, was de GAS kweek vooraf aan behandeling gevoelig voor macroliden, maar de follow-up kweken toonden in 2 gevallen resistentie. Bijwerkingen die werden gerapporteerd door ouders van behandelde kinderen door middel van vragenlijsten waren: gastro-intestinale klachten (23%), hoofdpijn (10%), duizeligheid (6%), huiduitslag (1%), geelzucht (1%). Van alle kinderen met bijwerkingen werd in 2% medische hulp hiervoor gezocht. Compliantie van de 5-daagse kuur op basis van vragenlijsten was desondanks 100%. 

Beoordeling

De risk-of-bias in de 7 vergelijkende studies, beoordeeld volgens de Cochrane EPOC criteria, was over het algemeen medium tot high. Er was één studie met een low risk-of-bias (Tanz 1991) (tabel 2). De onderzochte studiepopulaties zijn niet groot en omvatten vooral kinderen. Het is de vraag of de bevindingen gegeneraliseerd kunnen worden naar volwassenen met GAS dragerschap. 

In 5 van de 7 vergelijkende studies werd de controle-arm behandeld met penicilline, waarmee een relatief laag GAS eradicatie percentage werd bereikt (17–71%) (Chaudhary 1985, Tanz 1985, Smith 1987, Kaplan 1988, Orrling 1994). In 4 van die 5 studies hadden alle deelnemers eerder al een behandeling met penicilline (met dezelfde dosis en behandelduur) gehad zonder eradicatie tot gevolg en waren derhalve geduid als GAS-dragers. Alleen in de studie van Chaudhary et al. was dit niet het geval en daarin wordt het voor penicilline hoogste eradicatie percentage (71%) beschreven. In deze studiepopulatie bleek achteraf op basis van de serologie bij de helft sprake van een GAS-faryngitis. Ook in andere studies is het eradicatie percentage van penicilline hoger in de initiële behandeling voorafgaand aan inclusie in de studie (62–79%) (Smith 1987, Kaplan 1988, Orrling 1994). Als de resultaten van Chaudhary et al. buiten beschouwing worden gelaten, is het eradicatie percentage van penicilline monotherapie in geval van GAS dragerschap 17–36%, hoewel dit dus een selectie van individuen betreft in wie eerdere penicilline therapie had gefaald. Het is lastig om dit te vertalen naar de situatie van penicilline monotherapie als chemoprofylaxe onder huishoudcontacten van een iGAS patiënt. De huisgenoten zijn niet eerder behandeld met penicilline zoals in de hiervoor genoemde studies. De vraag is wat de samenstelling is van huisgenoten: alleen GAS-dragers, maar ook individuen met een subklinische of beginnende faryngitis? Vermoedelijk is het eradicatie percentage van penicilline hoger dan de 17–36% die wordt gevonden in de controle-armen.

Het toevoegen van rifampicine aan penicillinebehandeling leidde in de studies van Chaudhary et al. en Tanz et al. tot een hoog eradicatiepercentage: 100% en 93% respectievelijk (Chaudhary 1985, Tanz 1985). Opmerkelijk genoeg was het succespercentage van hetzelfde regime een stuk lager (68%) in een latere studie van Tanz et al. waarin het werd vergeleken met clindamycine (Tanz 1991). De auteurs vermelden in de discussiesectie van laatstgenoemde studie een heranalyse van hun eerdere studie (Tanz 1985). Daarmee stellen ze het succespercentage van penicilline+rifampicine in de eerdere studie bij van 93% naar 72% door alleen de individuen met bij herhaling negatieve keelkweken als geëradiceerd te beschouwen (ruwe data worden niet gedeeld). Daarmee geven ze aan dat het succespercentage van penicilline+rifampicine niet significant verschillend is in hun beide studies (72% vs. 55% bij deze kleine groepen). De vraag is echter in hoeverre er ook sprake kan zijn van herinfectie wanneer een keelkweek initieel negatief is en op een later moment weer positief. De inconsistente eradicatie percentages van penicilline+rifampicine in beide studies van dezelfde auteurs blijft op zijn minst opmerkelijk, en benadrukt de onnauwkeurigheid in deze kleine studiepopulaties. 

Azitromycine is alleen door Morita et al. onderzocht in een studiepopulatie van grotendeels asymptomatische GAS-dragers (Morita 2000). De resultaten ten aanzien van azitromycine als chemoprofylaxe in deze studie zijn gunstig (95% eradicatie). De grootste beperking van deze studie is dat het een single-arm studie onder kinderen betreft, zonder vergelijkende of controlegroep, en er was in deze studiepopulatie retrospectief geen sprake van azitromycine resistentie. Anderszins benadert deze studie nog het meest van alle studies de te behandelen populatie van huishoudcontacten (vermoedelijk een mix van GAS-dragers, recent besmette individuen, subklinische of beginnende GAS-faryngitis).

Al met al is de kwaliteit van het bewijs van effectiviteit van de verschillende eradicatie behandelingen op basis van deze studies laag en zouden de conclusies met de nodige terughoudendheid vertaald moeten worden in aanbevelingen. 

Tabel 1. Overzicht van 9 studies waarin de effectiviteit van antibiotica bij GAS dragerschap wordt onderzocht. Overgenomen en aangevuld van DeMuri et al.(2014).

Study	Carrier definition	Study setting	Population (n)	Control drug (dose, duration)	Eradication rate (%)	Study drug (dose, duration)	Eradication rate (%)
Brook 1981	Treatment failures	Outpatient clinics	Children (20)	None	-	Clindamycin (20 mg/kg/dag, 4dd, 10 dagen)	100
Chaudhary 1985	Serological	Outpatient clinics	Children (79)	Penicillin V (80.000 U/kg/dag [max 3,2 MU/dag], 4dd, 10 dagen)	71	Penicillin V (10 dagen) + rifampin (20 mg/kg/dag [max 600 mg/dag], 1dd gedurende laatste 4 dagen)	100
Tanz 1985	Treatment failures	Outpatient clinics and ED	Children (37)	Benzathine penicillin (600.000 U, <27 kg; 1,2 MU, >27 kg, eenmalig i.m.)*	30	Benzathine penicillin + rifampin (20 mg/kg/dag [max 600 mg/dag], 2dd, 4 dagen)	93
Smith 1987	Treatment failures	Community outbreak	Children (70)	Penicillin V (750 mg/dag, 3dd, 10 dagen)	17	Dicloxacillin (25 mg/kg/dag, 10 dagen)	50
Kaplan 1988	Treatment failures	Community outbreak	Children (45)	Penicillin V (750 mg/dag, 3dd, 10 dagen)	29	Amoxicillin-clavulanate (40 mg/kg/dag, 10 dagen)	91
Tanz 1991	Treatment failures	Outpatient clinics and ED	Children (48)	Benzathine penicillin + rifampin (20 mg/kg/dag [max 600 mg/dag], 2dd, 4 dagen)	68	Clindamycin (20 mg/kg/dag [max 450 mg/dag], 3dd, 10 dagen)	100
Orrling 1994	Treatment failures	Outpatient clinic	Mix (48)	Penicillin V (25 mg/kg/dag, 2dd, 10 dagen)	36	Clindamycin (19,5 mg/kg/dag, 3dd [kinderen] of 300 mg/dag, 3dd [volw], 10 dagen)	100
Davies 1995	Asymptomatic contacts	Household contacts, day-care centers, nursing homes	Mix (131)	Cefixim (8 mg/kg [max 400 mg/dag], 1dd, 4 dagen)	77	Rifampicin (20 mg/kg/dag [max 600 mg/dag], 1dd, 4 dagen)	38
Morita 2000	Asymptomatic contacts	School	Children (147)	None	-	Azitromycin (12 mg/kg/dag, 5 dagen)	95

* A group that received no treatment had a 23% eradication rate in this study. 
ED= emergency department

 

Tabel 2. Risk-of-bias volgens Cochrane EPOC criteria van de 7 vergelijkende studies

	Random sequence generation	Allocation concealment	Baseline outcome measurements	Baseline characteristics	Incomplete outcome data	Knowledge of allocated interventions	Protection against contamination	Selective outcome reporting	Overall Risk of bias
Chaudhary 1985	unclear	unclear	low	low	low	low	low	low	medium
Tanz 1985	low	unclear	low	low	low	low	low	low	medium
Smith 1987	high	high	low	unclear	unclear	low	low	low	high
Kaplan 1988	high	high	low	low	low	low	low	low	medium
Tanz 1991	low	low	low	low	low	low	low	low	low
Orrling 1994	low	unclear	low	unclear	low	low	low	low	medium
Davies 1995	unclear	unclear	low	unclear	low	low	low	low	high

Conclusie

Uitkomst	Conclusie	Quality of evidence	Referentie
Eradicatie	Penicilline oraal gedurende 10 dagen of penicilline i.m. eenmalig leidt tot eradicatie van GAS dragerschap in 17–71% van de gevallen	low	Chaudhary 1985, Tanz 1985, Smith 1987, Kaplan 1988, Orrling 1994
Eradicatie	Penicilline oraal gedurende 10 dagen of penicilline i.m. eenmalig + rifampicine gedurende 4 dagen leidt tot eradicatie van GAS keeldragerschap in 68–93% van de gevallen.	low	Chaudhary 1985, Tanz 1985, Tanz 1991
Eradicatie	Rifampicine monotherapie gedurende 4 dagen leidt tot eradicatie van GAS keeldragerschap in 38% van de gevallen	low	Davies 1995
Eradicatie	Augmentin gedurende 10 dagen leidt tot eradicatie van GAS keeldragerschap in 91% van de gevallen	low	Kaplan 1988
Eradicatie	Clindamycine gedurende 10 dagen leidt tot eradicatie van GAS keeldragerschap in 97–100% van de gevallen	low	Brook 1981, Tanz 1991, Orrling 1994
Eradicatie	Azitromycine gedurende 5 dagen leidt tot eradicatie van GAS keeldragerschap in 95% van de gevallen	low	Morita 2000
Eradicatie	Cefixim gedurende 4 dagen leidt tot eradicatie van GAS keeldragerschap in 77% van de gevallen	low	Davies 1995

Overige overwegingen

Resistentie

Volgens de gegevens in ISIS-web is 5,6% van de 539 S. pyogenes-isolaten uit bloed of liquor van 2021-2022 ongevoelig voor erytromycine en 9,5% van 7007 isolaten uit alle kweken. EUCAST beschouwt isolaten die gevoelig testen voor erytromycine als gevoelig voor alle macroliden. Bij erytromycine resistentie dient de gevoeligheid voor azitromycine apart bepaald te worden. Resistentie tegen clindamycine komt voor met vergelijkbare percentages.

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn meer dan 5000 zwangerschappen gevolgd met blootstellingen aan azitromycine in het eerste trimester. De meeste studies vinden geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen, daarnaast werd er ook geen verhoogd risico gezien op specifieke patronen van aangeboren afwijkingen. Azitromycine komt in zeer lage tot lage hoeveelheden in de moedermelk terug, waarbij het niet waarschijnlijk is dat dit een nadelig effect heeft op de zuigeling. Penicillines kunnen zonder bezwaar aan zwangeren worden gegeven, ruime ervaring toont geen verhoogde kans op aangeboren afwijkingen. Ook is er in de praktijk ruime ervaring tijdens de borstvoedingsperiode, waarbij er geen aanwijzingen zijn voor (ernstige) nadelige gevolgen voor de zuigeling. Terughoudendheid wordt geadviseerd met rifampicine (behoudens andere indicaties zoals tuberculose) gezien er incidenteel een verhoogde bloedingsneiging bij de pasgeborene is gemeld. Met clindamycine is redelijke ervaring in het 1e trimester waarbij er geen aanwijzingen zijn voor een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Clindamycine gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk, dit heeft waarschijnlijk geen nadelig effect op de zuigeling. Voor meer informatie, zie Lareb: geneesmiddelgebruik rondom de zwangerschap (geraadpleegd 15-02-2024). 

Gezien de redelijke ervaring met azitromycine in het 1e trimester en het toedieningsgemak gaat ook tijdens de zwangerschap de voorkeur uit naar azitromycine als 1e keuze. Als 2e keuze wordt penicilline V of feneticilline monotherapie geadviseerd. Hierbij wordt het risico op bijwerkingen voor de moeder (pseudomembraneuze colitis) van clindamycine zwaarder gewogen ten opzichte van een mogelijk lager eradicatiepercentage bij penicilline V of feneticilline monotherapie. Hiernaast hebben penicillines een smaller spectrum en sluit het schema ook aan bij het schema voor niet-zwangeren. 

Neonaten

Er zijn geen studies verricht ten aanzien van de behandeling van GAS-faryngitis of GAS-dragerschap met inclusie van neonaten in de studiepopulatie. De NNT om secundaire invasieve GAS te voorkomen is het laagst voor moeder-neonaatkoppels (NNT 50), berekend op basis van surveillance en case management-data (Mearkle 2017). De NVK adviseert geen afwachtend beleid na blootstelling van de neonaat gezien de klinische symptomen van een neonaat lastig zijn te beoordelen en het ziektebeeld zich snel en fulminant kan ontwikkelen. Ten aanzien van de keuze van antibiotische therapie dient rekening gehouden te worden met bijwerkingen (bijvoorbeeld het risico op ontwikkelen van een pylorushypertrofie bij azitromycine) en de antibiotische belasting van het ontwikkelende microbioom. 

Aanbevelingen chemoprofylaxe voor huishoudcontacten van iGAS

Neonaten (< 1 maand)

Aanbeveling	Sterkte	Certainty of evidence	Onderbouwing
Eerste keus: amoxicilline* (10 dagen)	Zwak	Expert opinion	Amoxicilline heeft bij pasgeborenen (<1 maand) de voorkeur boven azitromycine vanwege het veiligheidsprofiel (vergroot risico op het ontwikkelen van een pylorushypertrofie bij azitromycine). Ook is er terughoudendheid met het adviseren van de toevoeging van rifampicine aan amoxicilline, om de antibiotische belasting van het ontwikkelende microbioom zo klein mogelijk te houden.
Tweede keus: azitromycine (3 dagen)	Zwak	Expert opinion	Zie hierboven.

* De dosering genoemd in de richtlijn geeft een goede spiegel en is daarmee afdoende als profylaxe (ongepubliceerde resultaten RAIN studie, gepresenteerd op NVK-congres 2023, REaSon 2023 en ESPR 2022).

Volwassenen en kinderen ≥1 maand

Aanbeveling	Sterkte	Certainty of evidence	Onderbouwing
Eerste keus: Azitromycine (3 dagen), tenzij er aangetoonde resistentie is tegen macroliden (erytromycine, claritromycine en azitromycine).	Zwak	Very low	Azitromycine heeft de voorkeur vanwege het doseringsgemak (3 dagen i.p.v. 10 dagen). Op basis van beperkte literatuur leidt azitromycine tot eradicatie van GAS keeldragerschap in 95% van de gevallen. Daarnaast heeft het een gunstig bijwerkingsprofiel en lage kosten. Indien er na start sprake is van later gebleken resistentie (9,5% van alle kweken, data van ISIS-AR), zal van regime veranderd moeten worden.
Tweede keus: Een combinatie van penicilline V of feneticilline (10 dagen) met rifampicine (eerste 4 dagen)	Zwak	Very low	Er is geen rapporteerde resistentie van GAS tegen penicilline. Daarnaast kent penicilline weinig bijwerkingen, heeft een zeer smal spectrum en lage kosten. Het toevoegen van rifampicine gedurende de laatste 4 dagen geeft mogelijk meer kans (68–93%) op bacteriële eradicatie (de studies zijn echter uitgevoerd in zeer kleine groepen met penicilline voorbehandeling, zie boven). Wegens praktische gronden (en daarmee compliantie) wordt in de richtlijn rifampicine de eerste 4 dagen geadviseerd.
Derde keus: Clindamycine (10 dagen)	Zwak	Low	Clindamycine is zeer effectief (97–100%) in het eradiceren van GAS dragerschap o.b.v. het beperkte bewijs in de literatuur. Clindamycine kan maag-darmklachten veroorzaken, waaronder milde tot ernstige diarree en heeft een beperktere beschikbaarheid van kinderdoseringen. Resistentiepercentages van GAS isolaten tegen clindamycine komen overeen met die tegen azitromycine.

Zwangerschap: tijdens de zwangerschap gelden dezelfde mogelijkheden voor profylaxe als voor niet-zwangeren, behoudens de 2e keuze waarbij penicilline V of feneticilline monotherapie wordt geadviseerd wegens de potentiële risico’s van rifampicine voor de pasgeborene.

Referenties

• Baldassarri L, Creti R, Recchia S, Imperi M, Facinelli B, Giovanetti E, et al. Therapeutic failures of antibiotics used to treat macrolide-susceptible Streptococcus pyogenes infections may be due to biofilm formation. J Clin Microbiol. 2006;44(8):2721-7.
• Brook I. Antibacterial therapy for acute group a streptococcal pharyngotonsillitis: short-course versus traditional 10-day oral regimens. Paediatr Drugs. 2002;4(11):747-54.
• Brook I, Gober AE. Recovery of interfering and beta-lactamase-producing bacteria from group A beta-haemolytic streptococci carriers and non-carriers. J Med Microbiol. 2006;55(Pt 12):1741-4.
• Brook I, Leyva F. The treatment of the carrier state of group A beta-hemolytic streptococci with clindamycin. Chemotherapy. 1981;27(5):360-7.
• Casey JR, Pichichero ME. Meta-analysis of cephalosporins versus penicillin for treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in adults. Clin Infect Dis. 2004;38(11):1526-34.
• Casey JR, Pichichero ME. Higher dosages of azithromycin are more effective in treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis. Clin Infect Dis. 2005;40(12):1748-55.
• Chaudhary S, Bilinsky SA, Hennessy JL, Soler SM, Wallace SE, Schacht CM, et al. Penicillin V and rifampin for the treatment of group A streptococcal pharyngitis: a randomized trial of 10 days penicillin vs 10 days penicillin with rifampin during the final 4 days of therapy. J Pediatr. 1985;106(3):481-6.
• Cohen R. Defining the optimum treatment regimen for azithromycin in acute tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(2 Suppl):S129-34.
• Davies HD, Low DE, Schwartz B, Scriver S, Fletcher A, O'Rourke K, et al. Evaluation of short-course therapy with cefixime or rifampin for eradication of pharyngeally carried group A streptococci. The Ontario GAS Study Group. Clin Infect Dis. 1995;21(5):1294-9.
• DeMuri GP, Wald ER. The Group A Streptococcal Carrier State Reviewed: Still an Enigma. J Pediatric Infect Dis Soc. 2014;3(4):336-42.
• Falagas ME, Vouloumanou EK, Matthaiou DK, Kapaskelis AM, Karageorgopoulos DE. Effectiveness and safety of short-course vs long-course antibiotic therapy for group a beta hemolytic streptococcal tonsillopharyngitis: a meta-analysis of randomized trials. Mayo Clin Proc. 2008;83(8):880-9.
• Gerber MA, Tanz RR, Kabat W, Bell GL, Siddiqui B, Lerer TJ, et al. Potential mechanisms for failure to eradicate group A streptococci from the pharynx. Pediatrics. 1999;104(4 Pt 1):911-7.
• Kaplan EL. The group A streptococcal upper respiratory tract carrier state: an enigma. J Pediatr. 1980;97(3):337-45.
• Kaplan EL, Johnson DR. Eradication of group A streptococci from the upper respiratory tract by amoxicillin with clavulanate after oral penicillin V treatment failure. J Pediatr. 1988;113(2):400-3.
• Kaplan EL, Chhatwal GS, Rohde M. Reduced ability of penicillin to eradicate ingested group A streptococci from epithelial cells: clinical and pathogenetic implications. Clin Infect Dis. 2006;43(11):1398-406.
• Mahakit P, Vicente JG, Butt DI, Angeli G, Bansal S, Zambrano D. Oral clindamycin 300 mg BID compared with oral amoxicillin/clavulanic acid 1 g BID in the outpatient treatment of acute recurrent pharyngotonsillitis caused by group a beta-hemolytic streptococci: an international, multicenter, randomized, investigator-blinded, prospective trial in patients between the ages of 12 and 60 years. Clin Ther. 2006;28(1):99-109.
• Martin JM, Green M, Barbadora KA, Wald ER. Group A streptococci among school-aged children: clinical characteristics and the carrier state. Pediatrics. 2004;114(5):1212-9.
• McGuire E, Li A, Collin SM, Decraene V, Cook M, Padfield S, et al. Time to negative throat culture following initiation of antibiotics for pharyngeal group A. Euro Surveill. 2023;28(15).
• Mearkle R, Saavedra-Campos M, Lamagni T, Usdin M, Coelho J, Chalker V, et al. Household transmission of invasive group A Streptococcus infections in England: a population-based study, 2009, 2011 to 2013. Euro Surveill. 2017;22(19). 
• Morita JY, Kahn E, Thompson T, Laclaire L, Beall B, Gherardi G, et al. Impact of azithromycin on oropharyngeal carriage of group A Streptococcus and nasopharyngeal carriage of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J. 2000;19(1):41-6.
• Ogawa T, Terao Y, Okuni H, Ninomiya K, Sakata H, Ikebe K, et al. Biofilm formation or internalization into epithelial cells enable Streptococcus pyogenes to evade antibiotic eradication in patients with pharyngitis. Microb Pathog. 2011;51(1-2):58-68.
• Orrling A, Stjernquist-Desatnik A, Schalén C, Kamme C. Clindamycin in persisting streptococcal pharyngotonsillitis after penicillin treatment. Scand J Infect Dis. 1994;26(5):535-41.
• Pichichero ME, Casey JR, Mayes T, Francis AB, Marsocci SM, Murphy AM, et al. Penicillin failure in streptococcal tonsillopharyngitis: causes and remedies. Pediatr Infect Dis J. 2000;19(9):917-23.
• Shulman ST, Gerber MA. So what's wrong with penicillin for strep throat? Pediatrics. 2004;113(6):1816-9.
• Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW, Gerber MA, Kaplan EL, Lee G, et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2012;55(10):1279-82.
• Smith TD, Huskins WC, Kim KS, Kaplan EL. Efficacy of beta-lactamase-resistant penicillin and influence of penicillin tolerance in eradicating streptococci from the pharynx after failure of penicillin therapy for group A streptococcal pharyngitis. J Pediatr. 1987;110(5):777-82.
• Tanz RR, Shulman ST, Barthel MJ, Willert C, Yogev R. Penicillin plus rifampin eradicates pharyngeal carriage of group A streptococci. J Pediatr. 1985;106(6):876-80.
• Tanz RR, Shulman ST, Sroka PA, Marubio S, Brook I, Yogev R. Lack of influence of beta-lactamase-producing flora on recovery of group A streptococci after treatment of acute pharyngitis. J Pediatr. 1990;117(6):859-63.
• Tanz RR, Poncher JR, Corydon KE, Kabat K, Yogev R, Shulman ST. Clindamycin treatment of chronic pharyngeal carriage of group A streptococci. J Pediatr. 1991;119(1 Pt 1):123-8.
• Tanz RR, Shulman ST. Chronic pharyngeal carriage of group A streptococci. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(2):175-6.

Versiebeheer

• 28 maart 2024: De keuze van profylaxe voor zwangeren is aangepast en toegelicht. Het standpunt van de NVK ten aanzien van profylaxe voor de neonaat is toegevoegd.
• 8 december 2023: Eerste versie