Inhoudelijke onderbouwing t.b.v. symptomatologie COVID-19 en consequenties voor testen en maatregelen

Bijlage bij de LCI-richtlijn COVID-19 | Definitief, vastgesteld in OMT 25 mei 2020

Achtergrond

Er is toenemende behoefte aan een update van de definitie van symptomatologie voor COVID-19, aangezien er steeds meer informatie bekend wordt over het beloop van infectie met SARS-CoV-2. Het uitbreiden van de definities van symptomatologie is in deze fase van de uitbraak belangrijk, omdat dit richting geeft aan de bestrijdingsmaatregelen waaronder testen, bron- en contactopsporing en isolatie van mensen met klachten. Vanaf juni 2020 wordt iedereen met klachten laagdrempelig getest op aanwezigheid virus. Het is daarom belangrijk om vast te stellen welke symptomen dan in dit laagdrempelig testbeleid worden meegenomen. Deze nota gaat in op verschillende symptomen van COVID-19 en daarbij wordt een voorstel gedaan voor het aanpassen van de definities voor deze bestrijdingsmaatregelen, waarbij zo veel mogelijk uniformiteit in acht wordt genomen.

Hierbij zal antwoord gegeven worden op de volgende vragen:

  • Bij welke symptomen van COVID-19 wordt geadviseerd dat de Nederlander thuis moet blijven, zelf geïnitieerd of door middel van externe triage/gezondheidscheck?
  • Bij welke symptomen van COVID-19 wordt geadviseerd dat de Nederlander zich laat testen?
  • Bij welke symptomen van COVID-19 wordt geadviseerd dat de contacten van een COVID-19-patiënt zich laten testen?

Epidemiologie van symptomen in Europa

Het ECDC heeft voor Europa data gepubliceerd uit het Europese surveillance systeem TESSy en ECDC Epidemic Intelligence over symptomen [ECDC COVID-19 surveillance report Week 2020-19, geproduceerd op 14 mei 2020 op 16:51:39].

Dit zijn geaggregeerde gegevens uit de volgende acht landen: Cyprus, Tsjechië, Estland, Duitsland, Malta, Noorwegen, Polen en Portugal. Hierbij is opvallend dat 50% van de gemelde gevallen een geschiedenis van koorts en/of rillingen heeft gehad, 36% had droge of productieve hoestklachten, 17% pijnklachten, 14% algemene zwakte, 10% spierpijn, 10% hoofdpijn, 9% keelpijn, 8% loopneus, 7% kortademigheid en 4% diarree.

Deze gegevens moeten worden beoordeeld in het licht van een verschillend testbeleid en registraties van symptomen per land. Daarnaast kan ook achtergrondprevalentie van niet specifieke symptomen in de populatie een rol spelen.

Epidemiologie van symptomen in Nederland

Door middel van surveillance houdt het RIVM zicht op de verspreiding van COVID-19 in Nederland.

Gemelde COVID-19 patiënten

In het begin van de COVID-19-epidemie in Nederland werden naast mensen met klachten ook mensen met klachten die contact hadden gehad met COVID-19-patiënten getest. Sindsdien is het moleculaire testbeleid geleidelijk veranderd. Momenteel worden alle patiënten met klachten van COVID-19 in ziekenhuizen en andere zorginstellingen getest. Verder worden er patiënten uit medische risicogroepen, zorgmedewerkers, mantelzorgers, personeel in het primaire onderwijs en kinderopvang en mensen met een contactberoep getest. Dit testbeleid wordt verder uitgebreid naarmate de landelijke maatregelen versoepeld worden, in juni 2020 komt iedereen met klachten in aanmerking voor een test. Omdat tot nu toe niet alle COVID-19-verdachte patiënten getest worden, zullen de werkelijke aantallen in Nederland hoger zijn dan de aantallen in deze rapportage.

Tot en met 18 maart zijn er in Nederland in totaal 2414 COVID-19-patiënten gemeld aan het RIVM. In Nederland zijn in het landelijk registratiesysteem Osiris tot en met 18 maart 2020 klachten van patiënten met COVID-19 gemeld door de GGD (tabel 1).

Deze gegevens moeten worden beoordeeld in het licht van het op dat moment geldende testbeleid en de kwaliteit van registraties van symptomen bij de GGD en de behandelaren. Daarnaast kan ook de achtergrondprevalentie van niet specifieke symptomen in de populatie een rol spelen.

In Tabel 1 zijn klachten uitgesplitst naar ziekenhuisopname en overlijden. Frequente kortademigheid en diarree is vaker gerapporteerd bij ziekenhuis- en ICU-opname. Verder is opvallend dat bij de patiënten die zijn overleden minder frequent kortademigheid is gerapporteerd dan bij diegene opgenomen op de ICU. Meer voorkomende klachten gerelateerd aan ARI/ILI zoals hoofdpijn, loopneus, keelpijn en spierpijn worden relatief vaker gemeld door niet opgenomen patiënten.

Tabel 1. Klachten naar ziekenhuisopname en overlijden, alle leeftijden.
  Geen opname Geen opname Ziekenhuisopname* Ziekenhuisopname* ICU** ICU** Overleden Overleden
 

n

%

n

%

n

%

n

%

koorts

1003

76%

298

86%

59

80%

102

82%

hoesten

969

74%

189

54%

45

61%

72

58%

kortademig

345

26%

169

49%

53

72%

60

48%

malaise

339

26%

105

30%

24

32%

26

21%

hoofdpijn

298

23%

29

8%

7

9%

4

3%

loopneus

284

22%

23

7%

4

5%

8

6%

keelpijn

254

19%

20

6%

6

8%

5

4%

spierpijn

236

18%

18

5%

6

8%

0

0%

misselijk/overgeven

40

3%

36

10%

3

4%

10

8%

diarree

40

3%

27

8%

9

12%

9

7%

pijn bij ademhaling

50

4%

13

4%

2

3%

3

2%

andere pijn

37

3%

5

1%

0

0%

0

0%

gewrichtspijn

21

2%

4

1%

2

3%

1

1%

buikpijn

16

1%

7

2%

2

3%

4

3%

prikkelbaar/verward

6

0%

16

5%

3

4%

6

5%

* Exclusief ICU-opname.
** Informatie over ICU-opname is ondergerapporteerd in Osiris; doordat deze informatie niet altijd bekend is bij de GGD, zeker niet na een transfer van een verpleegafdeling naar de ICU.

Als we naar de totale frequentie kijken bij alle patiënten, valt op dat de symptomen koorts, hoesten, kortademigheid en malaise het meest frequent voorkomen. Een verklaring hiervan kan ook liggen bij de indicatie voor het testen. De symptomen prikkelbaarheid/verwarring, buikpijn, gewrichtspijn, andere pijn, pijn bij ademhaling en diarree komen in ≤ 5% van de patiënten voor.

Fig 1 Overview symptomen OSIRIS
Figuur 1. Symptomen zoals gerapporteerd in Osiris, ongeacht ziekenhuisopname of overlijden.

Nivel huisartsen peilstationdata

In het kader van de influenza surveillance, nemen de Peilstation huisartsen bij een gedeelte van de patiënten met een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ) een neus- en een keelmonster af. Daarnaast is de instructie voor deze huisartsen dat als er zich in de eerste drie werkdagen van de week geen patiënten met IAZ zich melden, ze ook patiënten met een andere acute respiratoire infectie mogen bemonsteren. Van week 6 t/m week 19 2020 zijn er 892 monsters getest op SARS-CoV-2.

Op de meegestuurde monsterformulieren worden enkele symptomen nagevraagd. Deze hebben we in tabel 2 vergeleken voor SARS-CoV-2-negatieve en -positieve patiënten. Wat hier opvalt is dat een acuut begin, keelpijn en een loopneus iets vaker voorkomt bij patiënten die SARS-CoV-2-negatief zijn in vergelijking met patiënten met een SARS-CoV-2-infectie. Terwijl koorts iets vaker voorkomt bij patiënten met een SARS-CoV-2-infectie.

Tabel 2. Symptomen bij patiënten met influenza-achtig ziektebeeld of een andere acute respiratoire aandoening die positief of negatief zijn getest op SARS-CoV-2, welke zijn afgenomen in het kader van de Nivel-huisartsenpeilstationsurveillance.

Symptoom

SARS-CoV-2-negatief (N)

% met gerapporteerde symptomen

SARS-CoV-2-positief (N)

% met gerapporteerde symptomen

Acuut begin

436

54

26

42

Koorts

448

56

40

65

Malaise

482

60

32

52

Hoofdpijn

320

40

22

35

Spierpijn

260

32

21

34

Keelpijn

370

46

23

37

Hoesten

667

83

50

81

Kortademig

376

47

26

42

Loopneus

300

37

12

19

Diarree

45

6

4

6

Anders

86

11

12

19

Infectieradar

Infectieradar is onderdeel van Influenzanet, een Europees samenwerkingsverband tussen verschillende universiteiten en overheden. Het RIVM is ook onderdeel van dit samenwerkingsverband. Het doel van Influenzanet is om de symptomen van infecties, zoals met het nieuwe coronavirus (COVID-19-ziekte) en griep, bij mensen in Europa in kaart te brengen en te volgen.

Deelnemers aan Infectieradar geven één keer per week door of zij in de afgelopen week koorts of andere klachten hadden. Ook als mensen geen klachten hebben, geven ze dit door. Zo kunnen we signalen van toename of afname van infecties, waaronder besmettingen met SARS-CoV-2 eerder oppikken. Infectieradar is sinds 17 maart actief met 22.000 deelnemers. Het RIVM streeft naar in ieder geval 100.000 deelnemers. Op dit moment kunnen er maximaal 150.000 mensen mee doen. Als er meer mensen mee willen doen, dan wordt dit uitgebreid.

De huidige gepresenteerde data is gebaseerd op een eerste analyse. De gemelde symptomen zijn daarbij onderzocht. Binnen infectieradar worden melders niet als onderdeel van de studie getest op SARS-CoV-2, en kan er niet expliciet een analyse worden gedaan voor laboratorium-bevestigde gevallen. Wel wordt de deelnemers gevraagd:

Denkt u dat uw klachten komen door het coronavirus?
a. Nee, ik denk dat mijn klachten ergens anders door komen.
b. Ik weet het niet.
c. Ja, ik denk het wel, mijn klachten lijken erop, maar niemand in mijn omgeving heeft een bevestigde coronavirus besmetting.
d. Ja, ik weet het vrij zeker want veel mensen om me heen worden ziek, en/of ik ga met mensen om die direct contact hebben met een bevestigde coronavirus besmetting.
e. Ja, ik weet het zeker, ik heb direct contact met een bevestigde coronavirus besmetting.
f. Ja, ik weet het zeker, ik heb een bevestigde coronavirus besmetting.

Voor deze analyse hebben we gebruik gemaakt van antwoord d), e) en f) als een indicatie van mogelijke COVID-19-ziekte. Groep a en b hebben we gebuikt als een vergelijking en groep c hebben we weggelaten uit onze eerste analyse.

Er zijn 71,849 meldingen gedaan met ten minste 1 symptoom door 23,364 personen. Dit betekent dat sommige mensen meerdere keren hun symptomen hebben gemeld, omdat ze deze meerdere weken achter elkaar kunnen melden. Ook mogen participanten meerdere symptomen melden. Het kan zijn dat er een relatie bestaat tussen het vermelden van een symptoom, en de tijd tussen de eerste symptomen en de dag dat we vragen.

Resultaten

In figuur 2A worden alle symptomen van alle personen weergeven. Op de x-as staat het aantal symptomen wat die persoon die week heeft gemeld, op de y-as staat het symptoom, en de intensiteit van de kleur geeft aan hoeveel van de mensen die dit aantal symptomen heeft gemeld, dit symptoom heeft aangegeven.

Figuur 2A. Overzicht van het percentage van melders dat een symptoom noemt per het totaal aantal symptomen gemeld, gehele data.
Figuur 2A. Overzicht van het percentage van melders dat een symptoom noemt per het totaal aantal symptomen gemeld, gehele data.
Figuur 2B. Als A, maar dan alleen voor de groep die aangeeft mogelijk met COVID besmet te zijn.
Figuur 2B. Als A, maar dan alleen voor de groep die aangeeft mogelijk met COVID besmet te zijn.

Het is interessant om te zien dat 'geen reuk en smaak' belangrijker is voor de groep mogelijk besmet met COVID-19.

In de surveillance kan de tijd tussen het bevragen van symptomen en de start van symptomen invloed hebben, omdat sommige symptomen pas later opzetten. Voor respondenten die rapporteren mogelijk COVID-19 te hebben lijkt een verschil tussen symptomen, waar 'geen reuk of smaak' vaker worden vermeld naarmate er meer tijd is tussen rapportage en start van symptomen. Hoe langer de tijd tussen de start en rapportage hoe meer symptomen worden gemeld (figuur hier niet weergegeven).

Literatuur algemene populatie

Een snelle review van studies is gedaan met behulp van studies gevonden via EPPI mapper. Uiteindelijk zijn hieruit 4 studies geselecteerd. De onderzoeken zijn geselecteerd op de volgende criteria: 1) peer-reviewed tijdschriften 2) in Engelse of Nederlandse taal; 4) met ³ 200 SARS-CoV-2 moleculair geteste cases 5) community based en niet klinisch 6) met informatie over gerapporteerde symptomen.

In een studie onder de IJslandse populatie zijn in twee cohorten IJslanders getest (Gudbjartsson et al.). In het eerste cohort stond het testen open voor alle personen, waarin 10.797 mensen moleculair getest zijn, waarvan 87 SARS-CoV-2-positief. Het tweede cohort is een random sampling geweest van personen, waarin 2283 mensen moleculair getest zijn, waarvan 13 SARS-CoV-2-positief. Van deze twee cohorten samen had 57% van de SARS-CoV-2-positieven COVID-19-symptomen en 29% van de SARS-CoV-2-negatieven. Gerapporteerde symptomen waren: koorts, hoesten, pijnlijk lichaam, hoofdpijn, keelpijn, rinorroe, vermoeidheid en verlies van reuk of smaak. Alle symptomen kwamen vaker voor bij de positieve personen, significantie is door de auteurs niet berekend.

In een Nederlandse studie onder gezondheidsmedewerkers zijn 803 medewerkers moleculair getest en met vragenlijst ondervraagt naar symptomen. 90 SARS-CoV-2-positief geteste cases zijn daarbij vergeleken met 713 negatief geteste cases. De meest gerapporteerde klachten bij positief geteste cases waren hoofdpijn, algehele malaise en spierpijn. Bij negatief geteste cases waren dit hoesten, keelpijn en verkoudheid. Uit univariate analyses blijkt dat algemene niet-respiratoire symptomen (anosmie, spierpijn, oculaire pijn, algehele malaise, hoofdpijn, extreme moeheid en koorts) significant het meest frequent voorkwamen bij positieve personen. Anosmie was het meest geassocieerd met SARS-CoV-2-positieve personen (OR=23.0; 95% CI 8,2-64,8). Tevens is de data gebruikt om een predictie model te maken, waarbij alle 7 meest voorkomende niet-respiratoire symptomen zijn meegenomen, met het toebedelen van extra gewicht aan anosmie en spierpijn. Dit model gaf een hoge sensitiviteit (91,2%) en matige specificiteit (55,6%) (ROC 0.783).

In andere studie uit het VK en de VS heeft SARS-CoV-2-positieve en negatieve personen vergeleken die gebruik hebben gemaakt van een COVID-19-gezondheidstrackerapp (Menni et al.). 6.452 SARS-CoV-2-positieve personen en 9.186 negatieve personen uit het VK zijn daarbij vergeleken met 726 SARS-CoV-2-positieve personen en 2.037 negatieve personen uit de VS. De volgende tien symptomen zijn hierbij uitgevraagd: anosmie/ageusie, koorts, aanhoudende hoest, moeheid, kortademigheid, diarree, delier, verlies van eetlust, buikpijn, pijn op de borst en een schorre stem. Uit deze vergelijking is gebleken dat anosmie frequenter is gerapporteerd bij positieve personen (OR = 6,74, 95% CI = 6,31 – 7,21; P<0,0001). Ook hier zijn de data gebruikt om een predictie model te maken, waarbij is gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en BMI. Een combinatie van anosmie/ageusie, vermoeidheid, aanhoudende hoest en verminderde eetlust resulteerde in het beste model, met een sensitiviteit van 65% en specificiteit van 78% (ROC 0.76).

Een kleinere Amerikaanse studie (Roland et al.) liet zien dat verandering in reuk of smaak, koorts en spierpijn geassocieerd waren met SARS-CoV-2 positieve test (n=154), en benauwdheid en een zere keel met een negatieve test (n=157). Een model met deze 5 symptomen had de hoogste betrouwbaarheid met een voorspellende waarde van 82%. Verandering in reuk of smaak en koorts had de hoogste sensitiviteit gecombineerd met een acceptabele betrouwbaarheid (70% en 75%).

Literatuur ernstig beloop

Wij verrichtten een literatuuronderzoek onder cohorten met ziekenhuispatiënten om te komen tot correcte identificatie van kwetsbare groepen. Door methodologische verschillen varieerden de prevalenties van onderliggende aandoeningen sterk in 15 multicenter onderzoeken met cohorten ≥ 100 ziekenhuispatiënten. Daarnaast hebben wij een overzicht gemaakt van de gemelde symptomen op basis van de 14 onderzoeken die hierover rapporteerden, zie hiervoor Tabel 3.

Via LitCovid en EPPImapper werden alle tot 5 mei 2020 gepubliceerde onderzoeken geselecteerd over patiënten die werden opgenomen in ziekenhuizen met COVID-19 met de volgende criteria: 1) uit peer-reviewed tijdschriften; 2) in Engelse of Nederlandse taal; 3) multicenter onderzoeken (≥ 2 ziekenhuizen) als het registratie bij ziekenhuisopname betrof, terwijl exclusieve IC-cohorten uit één enkel centrum konden worden gerapporteerd; 4) met ³ 100 COVID-19-patiënten; 5) met informatie over onderliggende aandoeningen en ziektebeloop (ontslag, IC opname, overlijden). Single-centeronderzoeken werden niet beoordeeld, omdat onduidelijk was op welke grond er tot opname was besloten: als isolatiemaatregel of op basis van de ernst van ernst van infectie. Het voorkomen van symptomen in de verschillende klinische cohorten werden samengevat.

Van de 14 onderzoeken die rapporteerden over symptomen kwamen er 10 uit China. Eén Nederlands onderzoek met data uit slechts één ziekenhuis werd toch meegenomen voor vergelijking met andere landen. (Murk, van de Biggelaar et al. 2020). Alle onderzoeken waren retrospectieve cohortonderzoeken, waarvan één een multivariabele analyse verrichtten naar het verband tussen symptomen en ernstig beloop (Chen, Liang et al. 2020).

Tabel 3. Overzicht symptomen uit 14 onderzoeken met ≥ 100 COVID-19-ziekenhuispatiënten (Chen et al. 2020).

Symptomen

Spreiding

Koorts (> 38 graden)

31-61%

Hoesten

32-79%

Keelpijn

11-14%

Myalgie

12-31%

Sputum

13-43%

Misselijkheid/overgeven

1-19%

Diarree

3-24%

Dyspneu

5-70%

Neusklachten*

5-6%

Buikpijn

2-33%

* = loopneus of verstopte neus

Opvallend in dit overzicht van ziekenhuispatiënten is vooral de grote spreiding tussen de cohorten. De grootste spreiding is gevonden voor dyspneu van 5% tot 70%, waarbij het hoogste percentage werd gerapporteerd in het onderzoek uit het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis in Tilburg.(Murk, van de Biggelaar et al. 2020) Koorts (> 38 graden) en hoesten worden verreweg het meeste gemeld. Deze gegevens moeten worden beoordeeld in het licht van een verschil in opnamebeleid en registraties van symptomen per cohort. Het onderzoek dat een multivariabele analyse uitvoerde vond dat dyspneu een onafhankelijke risicofactor is voor overlijden (HR:3.96, 95% CI 1.42-11).

Literatuur casuïstisch

Personen met COVID-19 kunnen zich naast de typische presentatie van luchtwegklachten ook atypisch presenteren.

Gastro-intestinale symptomen

Gastro-intestinale symptomen, anorexie, diarree, overgeven, misselijkheid, buikpijn, worden in wisselende frequentie gerapporteerd bij COVID-19 patiënten, van 3% tot 79% (Tian et al.). Het verschil in rapportage ligt onder andere aan de verschillen tussen cohorten, waarbij cohorten met ernstig zieke patiënten frequenter gastro-intestinale symptomen rapporteerden.

De gepoolde prevalentie van gastro-intestinale symptomen in een recente meta-analyse van 29 studies was 15% (10–21; range: 2–57; I²=96%) met misselijk, overgeven, diarree en verminderde eetlust als de meest voorkomende symptomen. Patiënten met ernstige COVID-19 hadden frequenter gastro-intestinale symptomen (OR 1·60 [95% CI 1·09–2·36]; p=0·0020; I²=44%) in vergelijking met niet ernstige patiënten.

Uit een Amerikaanse prospectieve case-controle studie onder 101 SARS-CoV-2 positieve en 239 negatieve patiënten blijkt dat gastro-intestinale symptomen significant vaker (74% vs. 53%, p<0,001) voorkomen bij COVID-19 patiënten (Chen et al. 2020). Zij rapporteerden significant vaker anorexie (53% vs. 26%, p<0,001) en diarree (50% vs. 30%, p<0,001). Ook vonden de onderzoekers dat verlies van reuk- en smaakvermogen en koorts significant vaker gerapporteerd waren door COVID-19 patiënten, respectievelijk (67% vs. 14%, p<0,0001) en (65% vs. 44%, p<0,001). Uit multivariabele analyse bleek echter dat alleen verlies van reukvermogen (OR 8,29, 95% CI 3,56-19,28; p<0,001) of smaak (OR 3,41, 95% CI 1,53-7,61; p<0,003) en koorts (OR 2,14, 95% CI 1,17-3,92; p=0,014) geassocieerd was met COVID-19-patiënten.

Conjunctivitis

Een review van Aiello et al. meldt in één studie uit China met 38 COVID-19 patiënten waarvan er 12 klachten hadden die suggestief waren voor conjunctivitis. Daarnaast zijn er drie patiënten gemeld met conjunctivitis en een positieve PCR op SARS-CoV-2 en 14 met conjunctivitis met negatieve PCR.

Anosmie/ageusie

Ook neurologische verschijnselen bij COVID-19 zijn beschreven, waaronder verlies van reukzin (hyposmie/anosmie) en smaakzin (dysgeusie), welke soms ook als enige symptoom werden gezien bij patiënten met een positieve test (Vaira 2020). Deze bevinding werd ook gezien bij SARS en andere coronavirussen. Verlies van reukzin is niet kenmerkend voor COVID-19 en andere coronavirussen, maar treedt ook op post-viraal bij andere virussen (ENT UK 2020).

Uit een Spaanse multicenter case-controle studie onder 79 COVID-19-patiënten en 40 Influenza patiënten blijkt dat nieuw begonnen reuk en/of smaak klachten significant vaker voorkomt bij COVID-19 dan bij influenza. Limitatie van deze studie is dat de controle groep retrospectief is samengesteld en bevraagd (Beltran 2020).

In een retrospectieve studie onder 214 COVID-19 patiënten in Wuhan, China werd bij 36.8% van deze patiënten neurologische verschijnselen vermeld; 24,8% heeft symptomen van het centrale zenuwstelsel zoals hoofdpijn, duizeligheid, maar ook ataxie, epilepsie en acuut cerebrovasculaire ziekte; 8,9% heeft perifeer neurale aandoeningen, waaronder 5% hyposmie. Maar ook hypogeusie en neuralgie zijn vermeld (Ling 2020).

Huidafwijkingen

Verschillende huidafwijkingen bij bewezen COVID-19 patiënten zijn beschreven, namelijk generaliseerd maculair of maculopapulair exantheem (morbiliform), papulovesiculaire uitslag (blaasjes), urticaria, pijnlijke acra met rood/paarse papels (gelijkend op pernioses ofwel wintertenen), livedo reticularis laesies en petechiae (Sachdeva et al.). De meeste patiënten kregen huidafwijkingen na diagnose of begin van respiratoire symptomen. De prognose van de huidafwijkingen lijkt goed.

Symptomatologie en relatie met besmettelijke periode en besmettelijkheid

SARS-CoV-2 is van mens op mens overdraagbaar via directe druppelinfectie (hoesten en niezen), mogelijk indirecte transmissie via oppervlakten en aerosolen tijdens medische procedures.

Er is bewijs dat de hoeveelheid virus die wordt aangetoond in patiënten het hoogst is rond het moment waarop de symptomen beginnen (He 2020, Kim 2020, Zou 2020). Daarnaast kunnen zowel patiënten met milde als met ernstige klachten virus uitscheiden (Zhang 2020).

Een patiënt is in het algemeen besmettelijk tijdens de symptomatische fase. Ook pre- en/of vroegsymptomatische transmissie is mogelijk. Op basis van de huidige studies is de rol van zuiver asymptomatische personen nog onduidelijk. Zie voor de achtergrondinformatie en literatuurreferenties de LCI-richtlijn-bijlage Inhoudelijke onderbouwing met betrekking tot a-, pre- en vroegsymptomatische transmissie SARS-CoV-2. Resultaten uit casestudies, clusterstudies, cross-sectionele studies en modelleringsstudies laten zien dat er 1-3 dagen voor start van symptomen transmissie kan plaatsvinden en dat asymptomatische overdracht een rol kan spelen. Echter, het is lastig goed te definiëren of iemand helemaal geen klachten had of milde of vroege symptomen. Daarnaast is er in de meeste studies geen directe virologische onderbouwing beschikbaar in de vorm van sequentiedata, virusneutralisatiestesten en/of viruskweken. De range waarin pre- en/of vroegsymptomatische mensen mogelijk bijdragen aan de transmissie is nog niet met zekerheid vastgesteld. Ook niet in welke situatie en/of setting deze mogelijke transmissie zou kunnen plaatsvinden.

Conclusie COVID-19-symptomatologie

Een breed palet aan klachten wordt gemeld bij COVID-19 patiënten, waaronder koorts, koude rillingen, hoesten, algehele malaise, vermoeidheid, algehele pijnklachten, oculaire pijn, spierpijn, hoofdpijn, keelpijn, buikpijn, pijn bij de ademhaling, duizeligheid, neusverkoudheid, kortademigheid, schorre stem, prikkelbaarheid/verwardheid/delier, anorexie/verlies van eetlust, diarree, overgeven, misselijkheid, hyposmie/anosmie, dysgeusie/ageusie, conjuctivitis en verschillende huidafwijkingen. De frequentie waarin deze symptomen worden gemeld wisselt sterk per type cohort.

Concluderend zijn niet alleen de klassieke luchtwegklachten die bij ernstig zieke COVID-19-patiënten gemeld wordt typerend voor het ziektebeeld COVID-19. COVID-19 kenmerkt en onderscheidt zich ook op basis van niet-respiratoire symptomen: anosmie/ageusie, spierpijn, oculaire pijn, algehele malaise, hoofdpijn, vermoeidheid, verminderde eetlust/anorexie, diarree en koorts. De symptomen anosmie/ageusie en koorts zijn daarbij in alle studies onderscheidend, daarnaast wordt ook spierpijn, vermoeidheid en anorexie/verminderde eetlust genoemd.

Consequenties voor de bestrijding

Doelen van bestrijding

In Nederland kiezen wij op dit moment voor om verspreiding van SARS-CoV-2 maximaal te controleren. Deze aanpak zorgt ervoor dat de gezondheidszorg niet overbelast raakt, zodat er voldoende capaciteit is om patiënten te behandelen. Daarnaast zorgen wij ervoor dat de kwetsbare in de samenleving minder risico lopen om besmet te raken.

Om deze strategie vol te houden zijn er drie pijlers waar de infectieziektebestrijding in Nederland op leunt:

  • Bij symptomen van COVID-19 blijft de Nederlander thuis, zelf geïnitieerd of door middel van externe triage/gezondheidscheck.
  • Vanaf juni 2020 kan iedere Nederlander met symptomen van COVID-19 zich laagdrempelig laten testen.
  • Intensief bron- en contactonderzoek, waarbij contacten met symptomen van COVID-19 laagdrempelig getest worden.

Internationaal gebruikte definities van symptomen van COVID-19

De WHO heeft de case definitie voor het laatst geüpdatet op 20 maart 2020. De symptomen van een verdachte patiënt werd toen als volgt gedefinieerd: een patiënt met acute luchtwegklachten (koorts EN in ieder geval 1 van de volgende symptomen: hoesten of benauwdheid).

Voor surveillance in instellingen voor langdurige zorg houdt de ECDC de volgende klinische criteria aan voor een mogelijke COVID-19-patiënt: 'Een persoon met één of meer van de volgende symptomen: hoesten, koorts, kortademigheid/benauwdheid, plotseling begin van of anosmia, ageusia of dysgeusia'.

Voorstel voor testbeleid en algemene maatregelen

Bij welke symptomen van COVID-19 wordt geadviseerd dat de Nederlander thuis moet blijven, zelf geïnitieerd of door middel van externe triage/gezondheidscheck?
Bij de volgende symptomen wordt geadviseerd dat iedereen in Nederland thuis moet blijven, op basis van de huidige wetenschappelijke literatuur en expert opinion:

Verkoudheidsklachten, zoals neusverkoudheid, loopneus, niezen, keelpijn
EN/OF
(licht) hoesten
EN/OF
Plotseling verlies van reuk- en/of smaakvermogen (zonder neusverstopping)
EN/OF
Kortademigheid/benauwdheid
EN/OF

Verhoging óf koorts boven de 38 graden

Aangezien het alleen hebben van spierpijn, vermoeidheid, anorexie/verminderde eetlust en/of hoofdpijn voor de algehele populatie waarschijnlijk te weinig specifiek is, zijn deze symptomen alleen van belang in combinatie met een van de vijf bovenstaande symptomen.

De symptomen voor thuisisolatie van het hele gezin, indien de index nog niet getest is, zullen niet veranderd worden en blijven koorts en/of benauwdheid.

Bij welke symptomen van COVID-19 wordt geadviseerd dat de Nederlander zich laat testen?
De bovengenoemde symptomen worden gelijkgesteld voor thuisisolatie en testen. Echter, als iemand zich meldt met van een van de overige klachten uit het gehele brede palet aan klachten van COVID-19, dan zal dit waarschijnlijk minder discriminerend zijn voor COVID-19, maar dan kan deze persoon zich ook laten testen.

Bij welke symptomen van COVID-19 wordt geadviseerd dat de contacten van een COVID-19-patiënt zich laten testen?
Aangezien het huidige beleid gefocust is op intensief bron- en contactonderzoek zal een contact van een COVID-19 patiënt laagdrempelig getest worden bij aanwijzingen van een van de klachten uit het gehele brede palet aan klachten van COVID-19. Daaronder wordt dus onder andere verstaan: koorts, koude rillingen, hoesten, algehele malaise, vermoeidheid, algehele pijnklachten, oculaire pijn, spierpijn, hoofdpijn, keelpijn, buikpijn, pijn bij de ademhaling, duizeligheid, neusverkoudheid, kortademigheid, schorre stem, prikkelbaarheid/verwardheid/delier, anorexie/verlies van eetlust, diarree, overgeven, misselijkheid, hyposmie/anosmie, dysgeusie/ageusie, conjuctivitis en verschillende huidafwijkingen.

Referenties

Referentie Populatie Cohorten

  • Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al (2020). Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population [published online ahead of print, 2020 Apr 14]. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2006100. doi:10.1056/NEJMoa2006100.
  • Menni C, Valdes AM, Freidin MB, et al (2020). Real-time tracking of self-reported symptoms to predict potential COVID-19 [published online ahead of print, 2020 May 11]. Nat Med. 2020; 10.1038/s41591-020-0916-2. doi:10.1038/s41591-020-0916-2.
  • Roland LT, Gurrola JG II, Loftus PA, Cheung SW, Chang JL (2020). Smell and taste symptom‐based predictive model for COVID‐19 diagnosis. Int Forum Allergy Rhinol. Accepted Author Manuscript. doi:10.1002/alr.22602.
  • Tostmann A, Bradley J, Bousema T, et al (2020). Strong associations and moderate predictive value of early symptoms for SARS-CoV-2 test positivity among healthcare workers, the Netherlands, March 2020. Euro Surveill. 2020; 25(16): 2000508. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.16.2000508.

Referenties Klinische Cohorten

  • Chen R, et al. (2020). Risk factors of fatal outcome in hospitalized subjects with coronavirus disease 2019 from a nationwide analysis in China. Chest. 2020.
  • Feng Y, et al. (2020). COVID-19 with Different Severity: A Multi-center Study of Clinical Features. Am J Respir Crit Care Med. 2020.
  • Goyal P, et al. (2020). Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020.
  • Guan WJ, et al. (2020). Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.
  • Lian J, et al. (2020). Analysis of Epidemiological and Clinical features in older patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) out of Wuhan. Clin Infect Dis. 2020.
  • Murk J, et al. (2020). De eerste honderd opgenomen COVID-19 patiënten in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis. NTvG 2020; 164: 1-7.
  • Myers LC, et al. (2020). Characteristics of Hospitalized Adults With COVID-19 in an Integrated Health Care System in California. JAMA 2020.
  • Richardson S, et al. (2020). Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020.
  • Ruan Q, et al. (2020). Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020.
  • Wang D, et al. (2020). Clinical course and outcome of 107 patients infected with the novel coronavirus, SARS-CoV-2, discharged from two hospitals in Wuhan, China. Crit Care 2020; 24(1): 188.
  • Wa, Y, et al. (2020). Enteric involvement in hospitalised patients with COVID-19 outside Wuhan. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5(6): 534-535.
  • Wu J, et al. (2020). Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020.
  • Xu K, et al. (2020). Factors associated with prolonged viral RNA shedding in patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020.
  • Zhou F, et al. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395(10229): 1054-1062.

Referenties casuistisch

  • Aiello F, Gallo Afflitto G, Mancino R, et al. Coronavirus disease 2019 (SARS-CoV-2) and colonization of ocular tissues and secretions: a systematic review. Eye 2020. doi:10.1038/s41433-020-0926-9.
  • Beltrán-Corbellini Á, Chico-García JL, Martínez-Poles J, et al. Acute-onset smell and taste disorders in the context of COVID-19: a pilot multicentre polymerase chain reaction based case-control study [published online ahead of print, 2020 Apr 22]. Eur J Neurol. 2020. doi:10.1111/ene.14273.
  • Chen A, Agarwal A, Ravindran N, To C, Zhang T, Thuluvath PJ. Are Gastrointestinal Symptoms Specific for COVID-19 Infection? A Prospective Case-Control Study from the United States [published online ahead of print, 2020 May 15]. Gastroenterology 2020; S0016-5085(20)30664-8. doi:10.1053/j.gastro.2020.05.036.
  • ENT UK (2020). Loss of sense of smell as marker of COVID-19 infection. ENT UK 2020.
  • Mao L, Wang M, Chen S, et al. Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study. MedRxiv 2020 Apr 10 doi:10.1001/jamaneurol.2020.1127.
  • Mao R, Qiu Y, He JS, et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 May 12]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020. doi:10.1016/S2468-1253(20)30126-6.
  • Sachdeva M, Gianotti R, Shah M, et al. Cutaneous manifestations of COVID-19: Report of three cases and a review of literature [published online ahead of print, 2020 Apr 29]. J Dermatol Sci. 2020; S0923-1811(20)30149-3. doi:10.1016/j.jdermsci.2020.04.011.
  • Seah I, Agrawal R. Can the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Affect the Eyes? A Review of Coronaviruses and Ocular Implications in Humans and Animals. Ocul Immunol Inflamm. 2020 Apr 2; 28(3):391-395. doi:10.1080/09273948.2020.1738501.
  • Tian Y, Rong L, Nian W, He Y. Review article: Gastrointestinal features in COVID-19 and the possibility of faecal transmission. Aliment Pharmacol Ther. 2020 Mar 29; 51(9): 843-851. doi:10.1111/apt.15731.
  • Vaira LA, Salzano G, Deiana G, De Riu G. Anosmia and ageusia: common findings in COVID-19 patients. Laryngoscope 2020 Apr 1. doi: 10.1002/lary.28692.