Immunogeniciteit en doses

Bijlage bij de Uitvoeringsrichtlijn mpoxvaccinatie | versie 26 januari 2023 | Voor Versiebeheer zie onderaan de pagina

Imvanex is geregistreerd voor preventie van pokken in een dosering van 2 doses met een interval van 4 weken tussen beide doses voor volwassenen. Imvanex bevat een gemodificeerd vacciniavirus, Modified Vaccinia Ankara (MVA), dat door langdurige passage in kippen embryo cellen het vermogen tot repliceren heeft verloren, maar nog wel pokkenspecifieke antigenen tot expressie kan brengen in gastheercellen. Daarmee kan wel een immuunrespons tegen pokkenvirus worden opgewekt. Het is een derde generatie pokkenvaccin en bevat dus een gemodificeerd vacciniavirus en niet het levende vacciniavirus zoals aanwezig in de eerste- en tweede generatiepokkenvaccins.

Diermodellen

Modified Vaccinia Ankara heeft in diermodellen werkzaamheid getoond als de dieren na vaccinatie werden blootgesteld aan lethale doses monkeypoxvirus. Bij 4 apen werd 3 jaar na 2 doses MVA intraveneus MPX toegediend: er ontstond daarna wel een viremie bij de apen, zodat er bij 3 van de 4 meer dan 200 huidlaesies op dag 8 aanwezig waren, zonder ernstige systemische klachten. De apen waren weer gezond geacht op dag 16 (Nigam, Virol, 2007).

Bij 6 apen werd 3 jaar na 2 doses MVA intraveneus monkeypoxvirus toegediend, waarbij er kortdurend huidlaesies te zien waren, die na vaccinatie met Dryvax (een eerste generatie pokkenvaccin) niet te zien waren (Earl, Nature, 2004). Deze laesies ontwikkelden zich niet tot de pustulaire laesies zoals die uiteindelijk bij ongevaccineerde dieren zichtbaar waren. Er was sprake van kortdurende viremie, 4 log lager dan bij ongevaccineerde apen. Daarbij werd geen verschil gezien tussen apen die voorafgaand 2 doses Imvanex hadden gehad, of eenmalig Dryvax of eenmalig Dryvax met daarna eenmalig MVA.

Vijftien weken na vaccinatie met 2 doses MVA werden apen intratracheaal blootgesteld aan monkeypoxvirus. Bij apen beschermden 2 doses MVA niet volledig tegen huidlaesie, maar apen werden niet ernstig ziek en allen overleefden de infectie (Stittelaar, J Virol, 2005). Hierbij was de sterkste reductie van virale loads in bloed te zien na voorafgaande vaccinatie met een eerstegeneratiepokkenvaccin.

Enkele dosis Imvanex in diermodellen

Een enkele dosis MVA werd vergeleken met eenmalig Dryvax (eerstegeneratiepokkenvaccin) in apen die aan monkeypoxvirus werden blootgesteld (Earl, PNAS, 2008). Dieren werden 10 of 30 dagen na vaccinatie blootgesteld aan 2 verschillende virushoeveelheden die intraveneus werden toegediend. In beide gevallen beschermde Dryvax meer tegen viremie en huidlaesies: viremie en ook huidlaesies traden bijna niet op. Na MVA trad er bij minstens de helft van de apen wel viremie en bij minstens 3 van de 4 dieren ook huidlaesies op. Alleen als er 4 dagen na vaccinatie virusblootstelling was, hadden apen na MVA al een zekere mate van protectie opgebouwd, die er na vaccinatie met Dryvax nog niet was.

In een ander onderzoek werd monkeypoxvirus als aerosolen toegediend aan apen 28 dagen na vaccinatie met 1 of 2 doses MVA of na eenmalig ACAM2000, een tweedegeneratiepokkenvaccin (Hatch, J Virol, 2013). Die virusdosis van 2.6x10⁵ PFU resulteerde in het overlijden van 6 van 6 apen die geen vaccin hadden gekregen. Na 1 dosis MVA overleden 2 van de 6 apen ondanks vaccinatie, na 2 doses overleefden alle apen. De laagste aantallen huidlaesies waren aanwezig bij dieren na ACAM2000; bij dieren na 2 doses MVA waren het er meer en de meeste aantallen na 1 dosis MVA. Viraal DNA was afwezig na eerdere vaccinatie met ACAM2000, maar wel na 1 of 2 doses MVA, waarbij na 2 doses die virale load gemiddeld 1000 keer lager was. Geen levend virus werd in de keel van de apen gevonden na eerdere ACAM2000-vaccinatie en niet bij 4 van de 6 na 2 doses MVA, maar wel bij alle apen na 1 dosis MVA.

Onderzoek bij mensen

In een fase 3-onderzoek werd de antistofrespons vergeleken bij ruim 200 personen die Imvanex kregen en ruim 200 een tweedegeneratiepokkenvaccin (ACAM2000) (Pittman, NEJM, 2019). Twee weken na de eerste dosis Imvanex was de antistofrespons (neutraliserende antistoffen) gelijk aan die van de groep die ACAM2000 kreeg. Seroconversie werd bereikt bij 91% van de personen 2 weken na de eerste dosis Imvanex. Na die eerste twee weken steeg de antistoftiter in de ACAM-groep verder door en bleef de Imvanex-groep na de eerste dosis op een plateaufase. Na een tweede dosis Imvanex steeg de antistoftiter wel verder door, zodat de uiteindelijke titer op week 6 hoger was dan die t.g.v. ACAM2000 op week 4-6. Daarmee kon de conclusie worden gemaakt dat de 2 doses Imvanex non-inferieur zijn t.o.v. ACAM2000 in het bereiken van piek neutraliserende antistoftiters. Dat de 2 vaccins verschillen in het tijdstip van het bereiken van piek antistoftiters, heeft te maken met type toediening (subcutaan versus percutaan) en de verschillen in vaccinformulering (hogere dosis in Imvanex versus toenemende virusload t.g.v. replicatie van ACAM2000-vaccinvirus op de plek van de percutane toediening). Daarom ontstaat er na ACAM2000 op de plek van vaccinatie een huidlaesie: bij 92.5% van personen die ACAM2000 was dat een majeure huidreactie van minimaal 5 millimeter (‘take’). Om het effect van Imvanex tegen vaccinia virus te meten, werd een aansluitende test gedaan: als personen 4 weken na de tweede dosis Imvanex ook nog ACAM2000 in de bovenarm geprikt kregen, werd de laesie die normaal vanaf 1 week ontstaat door vaccinvirusinoculatie bij de meeste personen voorkomen: na eerdere Imvanex trad die slechts bij 23% van de personen op. De grootte was substantieel kleiner of zelfs afwezig (54% had een afwezige ‘take’).

Vaccinatie met Imvanex na eerdere pokkenvaccinatie

Er zijn enkele onderzoeken verricht bij personen met of zonder eerdere pokkenvaccinatie, waarin ook personen met hiv. Niet duidelijk is hoe lang geleden die eerdere pokkenvaccinatie was toegediend. In de VS worden o.a. militairen na 9/11 nog met tweede generatiepokkenvaccins gevaccineerd.

Onderzoek 1

In een onderzoek werden 351 personen met hiv die nog niet eerder tegen pokken waren gevaccineerd (vaccinia-naïef) en 131 personen met hiv na eerdere pokkenvaccinatie vergeleken met hiv negatieve controles (resp. n=88 en n=9) (Overton, OFID, 2015). Mediane CD4 getallen waren boven 400/mm³ (range 199-897) en van bovenstaande 2 groepen werd 79% en 92% behandeld met antiretrovirale therapie. Vóór toediening van de eerste dosis MVA waren ELISA-antistoftiters bij 14% van vaccinia-naïeve personen (niet verder verklaard) positief en bij 35% van de vroeger gevaccineerden.

• Vaccinia-naïef: seropositiviteit (ELISA) was bij vaccinia-naïeve controles 86% na 4 weken en 100% op week 6 (2 weken na de 2^e dosis); bij personen met hiv na 4 weken 80% en op week 6 was het 97.5%.
• Bij personen die in het verleden al tegen pokken waren gevaccineerd was de seropositiviteit bij de controles op 4 week al 100%, bij personen met hiv was dat 93% en op week 6 was deze 99%.
   

Bij personen met hiv was het CD4-getal niet van invloed op het bereiken van seropositiviteit.

De hoogte van de titers (GMT) was wel significant hoger bij de controles en hoe lager het CD4-getal hoe lager die GMT was. De lagere antistoftiters en lage CD4-getallen waren echter niet significant gerelateerd. De plaque reduction neutralization test (PRNT) die naast ELISA verricht, toonde overeenkomstige verschillen. Na de 2^e vaccindosis was seropositiviteit bij vaccinia-naïeve personen met hiv 61% (controles 81%) en de seropositiviteit met PRNT was onafhankelijk van CD4 getal. Bij eerder tegen pokken gevaccineerde personen met hiv was dat na 4 weken 80% (gelijk aan controles) en 2 weken na de 2^e dosis 90% (100% bij controles).

Verder bleek uit dit onderzoek dat er geen specifieke bijwerkingen waren in de personen met hiv of controles gedurende de 6 maanden follow-up.

Onderzoek 2

Een tweede onderzoek bij 56 personen met hiv die eerder gevaccineerd waren tegen pokken en 28 personen met hiv zonder eerder pokkenvaccinatie versus controles toonde overeenkomstige uitkomsten (Greenberg, JID, 2013). Deze personen met hiv hadden hogere CD4 getallen (gem. > 700/mm³).

• Bij vaccinia-naïeve personen met hiv bereikte 83% na week 2 al seroconversie (78% bij controles). Op week 6 (2 weken na de 2^e dosis in deze groep) werden de hoogste titers gemeten. Bij vaccinia-naïeve personen waren antistoftiters bij personen met hiv altijd wat lager, maar meestal niet significant ten opzichte van controles. Dat was ook bij de PRNT het geval.
• Personen die eerder tegen pokken gevaccineerd waren: meer dan 75% van de personen met hiv in deze groep hadden al antistoftiters vóór MVA-vaccinatie, al waren deze laag. Deze personen kregen één boosterdosis, waarbij al na 2 weken de hoogste titers werden bereikt. De hoogte van deze titers op week 2 was gelijk aan die op week 6 in vaccinia-naïeve personen. Alleen de neutraliserende antistoftiters waren in deze laatste groep hoger (onafhankelijk van hiv-status) dan in de vaccinia-naïeve personen. Beide gegevens wijzen op een anamnestische respons vanuit een bestaande B-memory-cel populatie. Seroconversie trad op bij 92% en bij de controles was dat 96%. De hoogte van de titers was altijd lager bij personen met hiv, dat was voor neutraliserende antistoftiters echter niet significant.
   

De afname van de antistoftiters over tijd (tot maand 6) was niet verschillend tussen de groepen.

Vaccinatie met Imvanex bij personen met hiv

Bovenstaande onderzoeken bieden inzicht in humorale respons bij personen met hiv..

• Na eerdere pokkenvaccinatie zijn de neutraliserende antistoftiters lager bij personen met hiv dan in hiv-negatieve personen twee tot vier weken na één dosis MVA, maar wel hoger dan bij vaccinia-naïeve hiv-negatieve personen twee weken na vaccinatie met twéé doses MVA.

Tabel. Neutraliserende antistoftiters bij PLWH en hiv-negatieve controles na een of twee doses MVA

GMT: Geometric Mean Titer; PRNT: Plaque Reductie Neutralisatie Test; ^# vier weken na één dosis; ^& twee weken na één dosis; ^* twee weken na twee doses

- Bij vaccinia-naiëve personen met hiv zijn de neutraliserende antistoftiters lager dan bij vaccinia-naïeve hiv-negatieve personen. In de studie van Overton et al. zijn de seroconversie percentages bij vaccinia-naiëve personen met hiv significant lager (61%) na vaccinatie met twee doses dan bij vaccinia-naïeve hiv-negatieve personen (81%). In de studie van Greenberg et al. was dit verschil niet significant (respectievelijk, 89% en 96%).

Beperkingen van deze onderzoeken zijn

• dat er geen correlate of protection voor mpox (of pokken) is vastgesteld. Dus of er verlies van vaccineffectiviteit is bij een lagere GMT, is onbekend. In de onderzoeken met MVA worden de antistofresponsen vergeleken met die na vaccinatie met tweede generatie pokkenvaccine (ACAM2000).
• In de onderzoeken waren personen met hiv met een CD4-getal <200 uitgesloten van vaccinatieonderzoek, dus hierbij kan niet worden verondersteld dat een adequate vaccinrespons optreedt na eerdere pokkenvaccinatie.
• Verder zijn de beide onderzochte populaties van personen met hiv niet overeenkomstig qua CD4 getal. In de studie van Overton et al. werden 131 eerder gevaccineerde personen met hiv onderzocht met een gemiddelde leeftijd van 44 ± 5 jaar; een mediane CD4-getal 449 (range 199 – 741) en hadden 90% een viral load <400 c/mL. In de studie van Greenberg et al. werden 61 eerder gevaccineerde personen met hiv onderzocht met een gemiddelde leeftijd van 43 ± 4.4 jaar; een gemiddeld CD4-getal 743 (SD 287) en een viral load <400c/mL.

Tenslotte zijn 3 vaccinatieschema’s vergeleken bij personen met hiv die allen voor start van ART een CD4 nadir van <200/mm3 hadden (Overton, Vaccine, 2020). Allen waren vaccinia-naïef. Op het moment van MVA-vaccinatie waren CD4 getallen mediaan 312 (range 104-500). De hoogte van de titers en seroconversie percentages op week 6 waren gelijk bij 27 personen die de standaarddosis MVA op week 0 en 4 kregen aan die van 29 personen die een dubbele vaccindosis kregen op week 0 en 4. Op week 6 was er sprake van 100% seroconversie in beide groepen. Als personen na de twee standaarddoses op week 12 een derde vaccindosis kregen (n=31), namen titers verder toe en bleven titers tot maand 12 hoger dan in de andere 2 groepen. De auteurs concluderen echter dat dergelijke concentraties niet nodig lijken voor bescherming tegen pokken.

Conclusies

1. Werkzaamheid: Er ontbreekt onderzoek bij de mens over werkzaamheid van Imvanex tegen mpox, alleen in diermodellen is dit aangetoond. Echter, hierin werden dieren blootgesteld aan monkeypoxvirus op een andere manier (luchtwegen/intraveneus i.p.v. huid-huidcontact) met waarschijnlijk andere virusdoseringen dan dat bij de mens het geval is. Die virusdosering was daarbij zo gekozen dat ongevaccineerde dieren ernstig ziek werden en overleden/geëuthanaseerd moesten worden. Mortaliteit bij de mens na natuurlijke blootstelling aan mpox is daarentegen laag (circa 1%). Dus niet bekend is waar vaccinatie bij de mens toe leidt. Als er slechts gedeeltelijke preventie van huid-  of slijmvlieslaesies optreedt met alleen maar een afname van duur van aanwezigheid van huidlaesies, dan kan transmissie niet worden voorkómen door vaccinatie alleen. Werkzaamheid c.q. vaccineffectiviteit zal moeten worden onderzocht tijdens deze uitbraak. In elk geval blijven andere maatregelen (snelle diagnostiek, isolatie van cases, bron- en contactopsporing) altijd van belang zolang niet duidelijk is in welke mate vaccineren gaat bijdragen aan beperking van transmissie.
2. Enkele dosis Imvanex: Met een enkele dosis van eerste- of tweedegeneratiepokkenvaccins zijn dieren beschermd tegen overlijden en worden meestal viremie en het ontstaan van huidlaesies voorkómen. Na 2 doses MVA/Imvanex is dat ook het geval, waarbij wel vaker milde ziektesymptomen ontstaan. Na 1 dosis MVA zijn dieren slechts partieel beschermd, waarbij vaker viremie optreedt, soms toch dieren overlijden na blootstelling aan virusaerosolen, vaker virusexcretie uit de keel optreedt en waarbij meer huidlaesies ontstaan dan na 2 doses. Eén dosis bij personen die niet eerder tegen pokken zijn gevaccineerd, zal dus slechts een beperkte werkzaamheid hebben. Verder blijkt ook uit immunogeniciteitsonderzoek dat alleen met een tweede dosis Imvanex de antistoftiters toenemen tot gelijk/boven het niveau van antistoffen na eenmalig ACAM2000.
3. Eerdere pokkenvaccinatie: Eén dosis Imvanex bij personen die eerder een pokkenvaccin hadden gekregen induceert een vergelijkbare antistoftiter als die bij vaccinia-naïeve personen na 2 vaccindoses. Met 1 dosis kan in die eerder gevaccineerde groep 96-100% seropositiviteit worden bereikt. Bij eerder tegen pokken gevaccineerde personen kan dus worden volstaan met een enkele MVA-booster als PrEP.
4. Vaccinatie bij personen met hiv (dit advies is afgestemd met de Nederlandse Vereniging van Internist-Infectiologen en Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren):
   a) Personen met hiv die eerder niet werden gevaccineerd tegen pokken (vaccinia-naïef) worden gevaccineerd met twee doses Imvanex.
   b) Personen met hiv die eerder werden gevaccineerd tegen pokken worden gerevaccineerd met één dosis Imvanex, tenzij het CD4-getal <200 en/of een andere immuuncompromitterende aandoening bestaat.
   c) Bij personen met hiv is met de standaarddosering MVA een adequate immuunrespons te verkrijgen. Daar is geen dubbele vaccindosis voor nodig.
5. Andere immuungecompromitteerde personen: Er is geen onderzoek gedaan bij andere immuungecompromitteerde patiënten die eerder tegen pokken waren gevaccineerd, dit is alleen bij personen met hiv gedaan. Dus hierbij wordt de standaardadvisering uit de SmPC Imvanex aangehouden: ook na eerder pokkenvaccinatie altijd 2 vaccindoses.

Versiebeheer

• 26-01-2023: Conform aanbeveling WHO is 'monkeypox' aangepast naar 'mpox'.
• 22-07-2022: Eerste versie